Диазакарбазолы и способы применения

Диазакарбазолы и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[0001] По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке США № 61/060746, поданной 11 июня 2008 года, и предварительной заявке США № 61/148001, поданной 28 января 2009 года, раскрытие которых включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте.

[0002] Изобретение относится к 1,7-диазакарбазольным соединениям, которые являются полезными в качестве ингибиторов киназы, более конкретно, являются полезными в качестве ингибиторов киназы контрольной точки 1 (chk1), таким образом, являются полезными в качестве противораковых терапевтических средств. Изобретение также относится к композициям, более конкретно, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам их применения для лечения различных форм рака и гиперпролиферативных расстройств, а также к способам применения соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих или связанных с этим патологических состояний.

[0003] Репликация отдельных клеток включает создание точной копии их хромосом и затем сегрегацию их на отдельные клетки. Этот цикл репликации ДНК, отделения хромосом и деления регулируется механизмами внутри клетки, которые поддерживают порядок этих стадий и обеспечивают, чтобы каждая стадия точно выполнялась. В эти процессы вовлечены контрольные точки клеточного цикла (Hartwell et al., Science, Nov. 3, 1989, 246(4930): 629-34), где клетки могут быть остановлены, обеспечивая время для работы механизмов репарации ДНК, до продолжения прохождения через клеточный цикл до митоза. Существует две такие контрольные точки в клеточном цикле, Gl/S контрольная точка, которая регулируется посредством p53, и G2/M контрольная точка, которая контролируется серин/треонинкиназой, киназы контрольной точки 1 (chk1).

[0004] Chk1 и chk2 не являются структурно родственными, но при этом представляют собой функционально перекрывающиеся серин/треонинкиназы, активируемые в ответ на генотоксические стимулы (см. обзор у Bartek et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001, vol. 2, pp. 877-886). Chk1 и chk2 транслируют сигналы контрольной точки от ATM и ATR, которые фосфорилируют и активируют их. Chk2 представляет собой стабильный белок, экспрессируемый на всем протяжении клеточного цикла, активируемый преимущественно посредством ATM в ответ на разрывы двухцепочечной ДНК (DSB). В отличие от этого, экспрессия Chk1 белка сильно ограничивается S и G2 фазами. В ответ на повреждение ДНК, ChK1 фосфорилируется и активируется посредством ATM/ATR, приводя к остановке клеточного цикла в S и G2/M фазах, давая возможность восстановить повреждение ДНК (см. Cancer Cell, Bartek and Lukas, Volume 3, Issue 5, May 2003, Pages 421-429). Было показано, что ингибирование Chk1 отменяет остановку клеточного цикла, что приводит к повышенной гибели опухолевых клеток после повреждения ДНК рядом химиотерапевтических средств. Клетки с отсутствием интактной контрольной точки G1 являются особенно зависимыми от S и G2/M контрольных точек, и поэтому ожидается, что они должны быть более чувствительными к химиотерапевтическому лечению в присутствии ингибитора chk1, тогда как нормальные клетки с функциональной контрольной точкой Gl должны претерпевать меньшую клеточную гибель.

[0005] Изобретение относится к 1,7-диазакарбазолам формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольватам, гидратам и/или солям) с ингибирующей киназу активностью, более конкретно, с ингибирующей активностью chk1. Соединения по настоящему изобретению также являются полезными в качестве ингибиторов киназы-3 гликогенсинтазы (GSK-3), KDR киназы и FMS-подобной тирозинкиназ 3 (FLT3). Следовательно, соединения по настоящему изобретению и их композиции являются полезными для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как рак.

X представляет собой CR² или N;

Y представляет собой CR⁴ или N;

Z представляет собой CR⁸ или N; при условии, что не более чем один из X, Y и Z представляет собой N одновременно;

R² представляет собой H, галоген, CN, CF₃, -OCF₃, OH, -NO₂, C₁-C₅алкил, -О(C₁-C₅алкил), -S(C₁-C₅алкил) или N(R²²)₂;

R³ представляет собой H, галоген, CN, -O-R⁹, -N(R²²)-R⁹, -S(O)_p-R⁹ или R⁹;

p равен 0, 1 или 2;

R⁴ представляет собой H, галоген, CN, CF₃, -OCF₃, OH, -NO₂,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹¹R¹²,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)_pR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')R¹¹,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')NR¹¹R¹²,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²SO₂R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')R¹¹,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹¹R¹², алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R¹³;

каждый n независимо равен 0-5;

R⁵ представляет собой H, галоген, CN, CF₃, -OCF₃, OH, -NO₂,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')NR¹¹R¹²,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹¹,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)_pR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')OR¹¹,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²SO₂R¹¹,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')NR¹¹R¹²,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹¹R¹², алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R¹³;

R⁶ представляет собой H, CN, -CF₃, -OCF₃, галоген,

-C(=Y')OR¹¹, -C(=Y')NR¹¹R¹², -OR¹¹, -OC(=Y')R¹¹, -NR¹¹R¹²,

-NR¹²C(=Y')R¹¹, -NR¹²C(=Y')NR¹¹R¹², -NR¹²S(O)_qR¹¹, -SR¹¹,

-S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹, -OC(=Y')NR¹¹R¹², -S(O)₂NR¹¹R¹², алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R¹³;

R⁷ представляет собой H, OH, CN, О(C₁-C₃алкил) или C₁-C₄алкил, где каждый указанный алкил необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из галогена, N(R²²)₂ или OR²²;

R⁸ представляет собой H, галоген, CN, NO₂, N(R²²)₂, OH, О(C₁-C₃алкил) или C₁-C₃алкил, где каждый указанный алкил необязательно замещен одной-тремя группами фтора;

каждый R⁹ независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, где каждый член R⁹ независимо замещен одной-тремя группами R¹⁰;

каждый R¹⁰ независимо представляет собой H, CN, -CF₃, -OCF₃,

-NO₂, галоген, R¹¹, -OR¹¹, -NR¹²C(=Y')R¹¹, -NR¹²C(=NR¹²)R¹¹,

-NR¹²S(О)_qR¹¹, -SR¹¹, -NR¹¹R¹², оксо, -C(=Y')OR¹¹,

-C(=Y')NR¹¹R¹², -S(O)_qR¹¹, -NR¹²C(=Y')OR¹¹, -NR¹²C(=Y')NR¹¹R¹²,

-OC(=Y')R¹¹, -OC(=Y')NR¹¹R¹² или -S(O)₂NR¹¹R¹²;

каждый q независимо равен 1 или 2;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R¹³, где две смежные группы R¹³ необязательно взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 3-6-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R¹⁸;

R¹¹ и R¹² необязательно взяты вместе с атомом N, с которым они связаны, с образованием 4-7-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R¹³;

каждый R¹³ независимо представляют собой галоген, CN, CF₃,

-OCF₃, -NO₂, оксо, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')OR¹⁶,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹⁶,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nSR¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶C(=Y')R¹⁷,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶C(=Y')OR¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁷C(=Y')NR¹⁶R¹⁷,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁷SO₂R¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')R¹⁶,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)R¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂R¹⁶,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷ или R¹⁶;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из H, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R¹⁸;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R¹⁸;

R¹⁶ и R¹⁷ необязательно взяты вместе с атомом N, с которым они связаны, с образованием 5-6-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R¹⁸;

каждый R¹⁸ независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, галоген, CN, CF₃,

-OCF₃, -NO₂, оксо, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')R²³, -(CR¹⁹R²⁰)_n C(=Y')OR²³,

-(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')NR²³R²⁴, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR²³R²⁴, -(CR¹⁹R²⁰)_nOR²³,

-(CR¹⁹R²⁰)_πSR²³, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR²⁴C(=Y')R²³,

-(CR¹⁹R²⁰)_nNR²⁴C(=Y')OR²³, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR²²C(=Y')NR²³R²⁴,

-(CR¹⁹R²⁰)_nNR²⁴SO₂R²³, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')R²³,

-(CR¹⁹R²⁰)_πOC(=Y')NR²³R²⁴, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)R²³, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂R²³

или -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂NR²³R²⁴, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R²¹;

R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R²⁵;

R²³ и R²⁴ независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R²¹;

R²³ и R²⁴ необязательно взяты вместе с атомом N, с которым они связаны, с образованием 5-6-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R²¹;

каждый R²¹ независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, галоген, CN, CF₃,

-OCF₃, -NO₂, оксо, -C(=Y')R²⁵, -C(=Y')OR²⁵, -C(=Y')NR²⁵R²⁶,

-NR²⁵R²⁶, -OR²⁵, -SR²⁵, -NR²⁶C(=Y')R²⁵, -NR²⁶C(=Y')OR²⁵,

-NR²²C(=Y')NR²⁵R²⁶, -NR²⁶SO₂R²⁵, -OC(=Y')R²⁵, -OC(=Y')NR²⁵R²⁶,

-S(O)R²⁵, -S(O)₂R²⁵ или -S(O)₂NR²⁵R²⁶, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R²⁵;

каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одной-четырьмя группами, выбранными из галогена, -CN, -OCF₃, -CF₃, -NO₂, -C₁-C₆алкила, -OH, оксо, -SH,

-О(C₁-C₆алкила), -S(C₁-C₆алкила), -NH₂, -NH(C₁-C₆алкила),

-N(C₁-C₆алкила)₂, -SO₂(C₁-C₆алкила), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₆алкила),

-C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₆алкила), -C(O)N(C₁-C₆алкила)₂,

-N(C₁-C₆алкил)C(O)(C₁-C₆алкила), -NHC(O)(C-C₆алкила),

-NHSO₂(C-C₆алкила), -N(C-C₆алкил)SO₂(C-C₆алкила), -SO₂NH₂,

-SO₂NH(C-C₆алкила), -SO₂N(C-C₆алкила)₂, -OC(O)NH₂,

-OC(O)NH(C-C₆алкила), -OC(O)N(C-C₆алкила)₂,

-NHC(O)NH(C₁-C₆алкила), -NHC(O)N(C-C₆алкила)₂,

-N(C-C₆алкил)C(O)NH(C-C₆алкила),

-N(C₁-C₆алкил)C(O)N(C-C₆алкила)₂, -NHC(O)NH(C-C₆алкила),

-NHC(O)N(C₁-C₆алкила)₂, -NHC(O)O(C₁-C₆алкила) и

-N(C-C₆алкил)C(O)O(C-C₆алкила);

R²⁵ и R²⁶ необязательно взяты вместе с атомом N, с которым они связаны, с образованием 5-6-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами, выбранными из галогена, -CN, -OCF₃, CF₃, -NO₂, -C₁-C₆алкила, -OH,

оксо, -SH, -О(C-C₆алкила), -S(C-C₆алкила), -NH₂,

-NH(C-C₆алкила), -N(C-C₆алкила)₂, -SO₂(C-C₆алкила), -CO₂H,

-CO₂(C-C₆алкила), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C-C₆алкила),

-C(O)N(C-C₆алкила)₂, -N(C-C₆алкил)C(O)(C-C₆алкила),

-NHC(O)(C₁-C₆алкила), -NHSO₂(C₁-C₆алкила),

-N(C-C₆алкил)SO₂(с,-C₆алкила), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C-C₆алкила),

-SO₂N(C₁-C₆алкила)₂, -OC(O)NH₂, -OC(O)NH(C-C₆алкила),

-OC(O)N(C₁-C₆алкила)₂, -NHC(O)NH(C₁-C₆алкила),

-NHC(O)N(C₁-C₆алкила)₂, -N(C₁-C₆алкил)C(O)NH(C₁-C₆алкила),

-N(C₁-C₆алкил)C(O)N(C₁-C₆алкила)₂, -NHC(O)NH(C₁-C₆алкила),

-NHC(O)N(C₁-C₆алкила)₂, -NHC(O)O(C₁-C₆алкила) и

-N(C₁-C₆алкил)C(O)O(C₁-C₆алкила);

Y' независимо представляют собой O, NR²² или S; и

каждый R²² независимо представляют собой H или C₁-C₅алкил.

[0006] Настоящее изобретение включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), дополнительно содержащую второе химиотерапевтическое средство. Композиции по настоящему изобретению, поэтому являются полезными для ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека), такого как рак.

[0007] Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека), такого как рак, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольватов, гидратов и/или солей) или содержащей такое соединений композиции, отдельно или в сочетании со вторым химиотерапевтическим средством.

[0008] Настоящее изобретение включает способ применения соединений по настоящему изобретению для in vitro, in situ и in vivo диагностики или для лечения клеток млекопитающих, организмов или связанных с этим патологических состояний. Также включены способы получения соединений по настоящему изобретению.

[0009] Далее дается подробная ссылка на некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы в сопроводительных структурах и формулах. Хотя настоящее изобретение будет описано в связи с различными вариантами осуществления, следует понимать, что они не предназначены для ограничения изобретения этими вариантами осуществления. Наоборот, предполагается, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения. Специалистам в данной области будут очевидны многие способы и вещества, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в данном описании, которые можно использовать при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и веществами. В случае если один или более из включенных литературных источников, патентов и аналогичных материалов отличается от настоящего описания или противоречит ему, включая, но, не ограничиваясь ими, определенные термины, использование терминов, описанные технологии или подобное, преимущество отдается данному описанию.

[0010] Термин "алкил", как он используется в данном описании, относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, состоящему из одного-двенадцати атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (трет-Pr, трет-пропил, -CH(CH₃)₂), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил (трет-Bu, трет-бутил, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил (трет-Bu, трет-бутил, -C(CH₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гексил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-гексил (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH₃)C(CH₃)₃), 1-гептил, 1-октил и подобные.

[0011] Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, состоящему из двух-двенадцати атомов углерода, содержащему по меньшей мере один участок ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную, sp² двойную связь, где алкенильный радикал включает радикалы, имеющие "цис" и "транс" ориентацию или, альтернативно, "E" и "Z" ориентацию. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этиленил или винил (-CH=CH₂), аллил (-CH₂CH=CH₂) и подобные.

[0012] Термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, состоящему из двух-двенадцати атомов углерода, содержащему по меньшей мере один участок ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную, sp тройную связь. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH₂C≡CH) и подобные.

[0013] Термин "циклоалкил" относится к одновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода в виде моноциклического кольца, или от 6 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 6 до 12 атомов, могут быть организованы, например, в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, и бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 кольцевых атомов, могут быть организованы в виде бицикло [5,6] или [6,6] системы или в виде связанных мостиковой связью систем, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, l-циклопент-2-енил, l-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, l-циклогекс-2-енил, l-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и подобные.

[0014] "Арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, состоящий из 6-14 атомов углерода, образованный путем удаления одного атома водорода от единственного углеродного атома исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в иллюстративных структурах как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, включающие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Конкретные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, радикалы, образованные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и подобных.

[0015] Термины "гетероцикл", "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" используются в данном описании взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. содержащему одну или несколько двойных связей в кольце) карбоциклическому радикалу, состоящему из 3-14 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой C, где один или несколько кольцевых атомов необязательно замещены независимо одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов (от 2 до 6 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S) или бицикл, содержащий от 6 до 10 кольцевых членов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, O и S), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система или связанная мостиковой связью [2.1.1], [2.2.1], [2.2.2] или [3.2.2] система. Гетероциклы описаны у Paquette, Leo A.; в "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности, тома 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Гетероциклил" также включает радикалы, где гетероциклические радикалы являются конденсированными с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Спиро фрагменты также включены в объем данного определения. Примерами гетероциклической группы, где кольцевые атомы замещены оксогруппами (=О), являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил.

[0016] Термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу, состоящему из 5- или 6-членных колец и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одна из которых является ароматической), состоящие из 5-16 атомов, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.

[0017] Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть связаны с углеродом (углерод-связанные) или азотом (азот-связанные), где это возможно. В качестве примера, но не ограничения, связанные с углеродом гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофена, тетрагидротиофена, пиррола или пирролидина, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

[0018] В качестве примера, но не ограничения, азот-связанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, 2-оксо-1,2-дигидропиридина или 4-оксо-1,4-дигидропиридина; положении 2 изоиндола или изоиндолина; положении 4 морфолина; и положении 9 карбазола или β-карболина.

[0019] Термин "галоген" относится к F, Cl, Br или I. Гетероатомы, присутствующие в гетероариле или гетероциклиле, включают окисленные формы, такие как N⁺→O^-, S(O) и S(O)₂.

[0020] Термины "лечить" и "лечение" относятся как к терапевтическому лечению, так и профилактическим или предупреждающим мерам, где у объекта предотвращают развитие или замедляют (ослабляют) нежелательное физиологическое изменение или расстройство, такое как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения, благоприятные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, облегчение симптомов, уменьшение распространения заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, уменьшение интенсивности симптомов заболевания или временное облегчение состояния заболевания и ремиссию (частичную или полную), являются ли они определяемыми или не поддающимися определению. "Лечение" также может означать пролонгирование периода выживания по сравнению с ожидаемым периодом выживания, если не принимать лечение. Нуждающиеся в лечении, включают субъектов, у которых уже имеется такое состояние или расстройство, а также, которые имеют предрасположенность к такому состоянию или расстройству, или у которых необходимо предупредить такое состояние или расстройство.

[0021] Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) уменьшает, облегчает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или замедляет возникновение одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в данном описании. В случае рака, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. в некоторой степени замедлять и, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферийные органы; ингибировать (т.е. в некоторой степени замедлять и, предпочтительно, останавливать) метастазы опухоли; ингибировать в некоторой степени рост опухоли; и/или облегчать в некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком. В той степени, в которой лекарственное средство может предотвращать рост и/или убивать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Для терапии рака, эффективность можно измерить, например, путем оценки времени прогрессирования заболевания (TTP) и/или определения скорости ответа (RR).

[0022] Термины "аномальный клеточный рост" и "гиперпролиферативное расстройство" используются взаимозаменяемо в данном описании. "Аномальный клеточный рост", как он используется в данном описании, если не указано иное, относится к клеточному росту, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов. Он включает, например, аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют путем экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецептора тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют посредством рецепторов тирозинкиназ; (4) любых опухолей, которые пролиферируют посредством аберрантной активации серин/треонинкиназы; и (5) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация серин/треонинкиназы.

[0023] Термины "рак" и "раковый" относятся к физиологическому состоянию или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. "Опухоль" включает одну или несколько раковых клеток. Опухоли включают солидные и жидкие опухоли. Примеры рака включают, но не ограничиваются ими, карциному, лимфому, бластому, саркому, миелому и лейкоз или лимфоидные опухоли. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают сквамозно-клеточный рак (например, эпителиальный сквамозно-клеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого ("NSCLC"), аденокарциному легкого и сквамозную карциному легкого, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, цервикальный рак, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, злокачественные опухоли головного мозга, меланому, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки или ренальный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, гепатическую карциному, анальную карциному, карциному полового члена, рак головы и шеи, а также острый миелогенный лейкоз (AML).

[0024] "Химиотерапевтическое средство" представляет собой химическое соединение, полезное для лечения рака. Примеры химиотерапевтических средств включают Эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сутент (SU11248, Pfizer), кетрозол (FEMARA®, Novartis), иматиниба мезилат (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), оксалиплатин (Eloxatin®, Sanofi), лейковорин, рапамицин (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SCH 66336), сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs) и гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлиридин, эноцитабин, флоксиридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадреналовые средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средство, восполняющее недостаток фолиевой кислоты, такое как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиниума ацетат; эпотилон; этоглюцид; галлия нитрат; лентинан; лонидаинин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; подофилиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK® полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, Т-2 токсин, верракурин A, роридин A и ангвидин); уретан; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); хлорамбуцил; 6-тиогуанин; меркаптопурин; ифосфамид; митоксантрон; новантрон; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; CPT-11; дифторметилорнитин (DMFO); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленного выше.

[0025] Также включены в определение "химиотерапевтическое средство" следующие: (i) антигормональные средства, действие которых направлено на регулирование или ингибирование гормонального действия на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; тамоксифена цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (торемифина цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые энгибируют фермент ароматазу, которая регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE® (мегестрола ацетат), AROMASIN® (эксеместан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и ARIMIDX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и госерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксоланнуклеозидный цитозиновый аналог); (iv) ингибиторы протеинкиназы; (v) липидные ингибиторы киназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, вовлеченных в аберрантную клеточную пролиферацию, такие как, например, PKC-альфа, Ralf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы HER2; (viii) вакцины, такие как генно-терапевтические вакцины, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и (x) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленного выше.

[0026] Другие примеры "химиотерапевтических средств", которые можно использовать в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают ингибиторы MEK (киназы MAP киназы), такие как XL518 (Exelixis, Inc.) и AZD6244 (Astrazeneca); ингибиторы Raf, такие как XL281 (Exelixis, Inc.), PLX4032 (Plexxikon) и ISIS5132 (Isis Pharmaceticals); ингибиторы mTor (мишень для рапамицина у млекопитающих), такие как рапамицин, AP23573 (Ariad Pharmaceticals), темсиролимус (Wyeth Pharmaceticals) и RAD001 (Novartis); ингибиторы PI3K (фосфоинозитид-3 киназы), такие как SF-1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis, Inc.) и GDC-0941 (Genentech); ингибиторы cMet, такие как PHA665752 (Pfizer), XL-880 (Exelixis, Inc.), ARQ-197 (ArQuIe) и CE-355621; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленного выше.

[0027] Примеры "химиотерапевтического средства" также включают ДНК повреждающее средство, такое как тиотепа и CYTOXAN® циклосфосфамид; алкилирующие средства (например, цис-платин; карбоплатин; циклофосфамид; средства на основе азотистого иприта, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрам