Азотсодержащие конденсированные гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов продукции бета-амилоида

Азотсодержащие конденсированные гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов продукции бета-амилоида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому веществу, более конкретно к азотсодержащему конденсированному гетероциклическому соединению, эффективному в лечении нейродегенеративного заболевания, вызываемого амилоидом-β (далее называемым как Aβ), такого как болезнь Альцгеймера или синдром Дауна, и к лекарственному средству, в частности лекарственному средству для лечения заболевания, вызываемого Aβ, содержащему данное соединение в качестве активного компонента.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Болезнь Альцгеймера является заболеванием, характеризующимся дегенерацией и потерей нейронов, а также образованием старческих бляшек и нейрофибриллярной дегенерацией. В настоящее время болезнь Альцгеймера лечат только методами терапии симптомов с использованием средства для улучшения симптомов, типичным представителем которого является ингибитор ацетилхолинэстеразы, а фундаментальное лекарственное средство, ингибирующее прогрессирование болезни все еще не создано. Необходимо разработать способ контроля причины возникновения патологии, чтобы создать фундаментальное лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера.

Считается, что Aβ-белки как метаболиты амилоидных белков-предшественников (далее называемых как APP) сильно вовлечены в процессы дегенерации и потери нейронов и возникновения симптомов деменции (см., например, НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ 1 и 2). Основными составляющими молекулы Aβ-белка являются Aβ40, состоящий из 40 аминокислот, и Aβ42 с двумя дополнительными аминокислотами, присоединенными на С-конце. Известно, что Aβ40 и Aβ42 обладают высокой агрегационной способностью (см., например, НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 3) и являются основными составляющими старческих бляшек (см., например, НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ 3, 4 и 5). Известно также, что Aβ40 и Aβ42 отличаются увеличенной мутацией в генах APP и пресенилина, которая наблюдается при болезни Альцгеймера семейного типа (см., например, НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ 6, 7 и 8). Поэтому ожидается, что соединение, понижающее продукцию Aβ40 и Aβ42, будет ингибитором прогрессирования или профилактическим средством при болезни Альцгеймера.

Aβ получают расщеплением APP β-секретазой и затем γ-секретазой. Поэтому были предприняты попытки создания ингибиторов β-секретазы и γ-секретазы, чтобы уменьшить продукцию Aβ. Многие из указанных ингибиторов секретаз уже известны, например пептиды и миметики пептидов, такие как L-685458 (см., например, НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 9), LY-411575 (см., например, НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ 10, 11 и 12) и LY-450139 (см. НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ 13, 14 и 15). Непептидными соединениями являются, например, MRK-560 (см. НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ 16 и 17) и соединения, содержащие многочисленные ароматические циклы, как раскрыто в ПАТЕНТНЫХ ДОКУМЕНТАХ 1 и 2. Однако соединение, представленное формулой (VI) на странице 17 описания ПАТЕНТНОГО ДОКУМЕНТА 1, отличается от соединения по настоящему изобретению тем, что оно ограничивается соединением, содержащим 2-аминотиазолильную группу в качестве основной структуры. А соединение, представленное формулой (I), как раскрыто на странице 6 описания ПАТЕНТНОГО ДОКУМЕНТА 2, отличается от соединения по настоящему изобретению тем, что оно ограничивается соединением, содержащим этиниленовый, этениленовый или метиновый линкер, описанный как X₁.

ДОКУМЕНТЫ ИЗВЕСТНОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 1: WO 2004/110350

ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 2: WO 2007/102580

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 1: Klein W.L., and seven others, Alzheimer′s disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests molecular basis for reversible memory loss, Proceeding of the National Academy of Science USA, 2003, Sep., 2; 100 (18), p. 10417-10422.

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 2: Nitsch R.M., and sixteen others, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer′s disease, Neuron, 2003, May 22; 38, p. 547-554.

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 3: Jarrett J.T., and two others, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers′ disease, Biochemistry, 1993, 32 (18), p. 4693-4697.

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 4: Glenner G.G., and one other, Alzheimer′s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1984, May 16, 120 (3), p.885-890.

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 5: Masters C.L., and five others, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down Syndrome, Proceeding of the National Academy of Science USA, 1985, Jun., 82 (12), p.4245-4249.

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 6: Gouras G.K., and eleven others, Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan., 156 (1), p.15-20.

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 7: Scheuner D., and twenty others, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer′s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer′s disease, Nature Medicine, 1996, Aug., 2 (8), p.864-870.

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 8: Forman M.S., and four others, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec., 19, 272 (51), p.32247-32253.

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 9: Shearman M.S., and nine others, L-685, 458, Aspartyl Protease Transition State Mimic, Is Potent Inhibitor of Amyloid β-Protein Precursor γ-Secretase Activity, Biochemistry, 2000, Aug., 1, 39 (30), p.8698-8704.

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 10: Shearman M.S., and six others, Catalytic Site-Directed γ-Secretase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically between Notch S3 and β-APP Clevages, Biochemistry, 2003, Jun., 24, 42 (24), p.7580-7586.

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 11: Lanz T.A., and three others, Studies of Aβ pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque-free) Tg2576 mice using the γ-secretase inhibitor N2-[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]-L-alaninamide (LY-411575), The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, Apr., 309 (1), p.49-55.

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 12: Wong G.T., and twelve others, Chronic trea™ent with the γ-secretase inhibitor LY-411, 575 inhibits β-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The Journal of Biological Chemistry, 2004, Mar., 26, 279 (13), p.12876-12882.

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 13: Gitter B.D., and ten others, Stereoselective inhibition of amyloid beta peptide secretion by LY450139, a novel functional gamma secretase inhibitor, Neurology of Aging 2004, 25, sup2, p.571.

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 14: Lanz T.A., and eighteen others, Concentration-dependent modulation of amyloid-β in vivo and in vitro using the γ-secretase inhibitor, LY-450139, The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics, 2006, Nov., 319 (2) p.924-933.

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 15: Siemers E.R., and thirteen others, Effects of γ-secretase inhibitor in randamized study of patients with Alzheimer disease, Neurology, 2006, 66, p.602-604.

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 16: Best J.D., and nine others, In vivo characterization of Aβ (40) changes in brain and cerebrospinal fluid using the novel γ-secretase inhibitor N-[cis-4-[(4- chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexyl]-1,1,1-trifluoromethanesulphonylamide (MK-560) in the rat, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2006, May 317 (2) p.786-790.

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 17: Best J.D., and thirteen others, The novel γ-secretase inhibitor N-[cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexyl]-1,1,1-trifluoromethanesulphonylamide (MK-560) reduces amylid plaque deposition without evidence notch-related pathology in the Tg2576 mouse, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, Feb., (2) p.552-558.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧА, РЕШАЕМАЯ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Как описано выше, уже ожидалось соединение, ингибирующее продукцию Aβ из APP, в качестве терапевтического или профилактического средства от болезни, вызываемой Aβ, типичным представителем которой является болезнь Альцгеймера. Однако непептидное соединение, с высокой эффективностью ингибирующее продукцию Aβ, все еще не известно. Следовательно, существует потребность в новом низкомолекулярном соединении, которое бы ингибировало продукцию Aβ.

СПОСОБ РЕШЕНИЯ УКАЗАННОЙ ЗАДАЧИ

В результате обширных исследований авторы настоящего изобретения нашли непептидное полициклическое соединение, которое ингибирует продукцию Aβ из APP, и, следовательно, нашли терапевтическое средство от болезни, вызываемой Aβ, типичным представителем которой является болезнь Альцгеймера. Данная находка привела к созданию настоящего изобретения.

В частности, настоящее изобретение относится к следующим предложениям 1)-15):

1) соединение, представленное формулой (I):

или его фармакологически приемлемые соль или сложный эфир,

где R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой заместитель, выбранный из следующей группы а1 заместителей;

m представляет собой целое число от 0 до 3;

n представляет собой целое число от 0 до 2;

W представляет собой атом азота или атом углерода;

кольцо A представляет собой пятичленную ароматическую гетероциклическую группу, конденсированную с 5-14-членной неароматической кольцевой группой, которая содержит два или более атомов азота и может содержать 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы b1 заместителей (где 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа может иметь структуру с поперечными связями);

X₁ представляет собой i) одинарную связь, ii) C_1-6 алкиленовую группу, iii) виниленовую группу, которая может содержать 1-2 C_1-6 алкильные группы, или iv) -X₂- (где X₂ представляет собой -NR₃-, -NR₃C(O)-, -C(O)NR₃-, -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂- и R₃ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, C_3-6 циклоалкильную группу, C_2-6 алканоильную группу или C_1-6 алкилсульфонильную группу); и

кольцо B представляет собой моноциклическую или конденсированную циклическую ароматическую кольцевую группу, выбранную из формул [2]-[19]:

каждая из которых может содержать 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы c1 заместителей;

[группа a1 заместителей: C_1-6 алкильная группа, C_3-8 циклоалкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_2-6 алкенилоксигруппа, C_3-8 циклоалкилоксигруппа, аминогруппа (где аминогруппа может содержать одну C_2-6 алканоильную группу или C_1-6 алкилсульфонильную группу или 1-2 C_1-6 алкильные группы или C_3-8 циклоалкильные группы), цианогруппа, формильная группа, атом галогена, гидроксильная группа и нитрогруппа;

группа b1 заместителей: C_1-6 алкильная группа (где алкильная группа может быть замещенной 1-3 атомами галогена), C_2-6 алкенильная группа, C_3-8 циклоалкильная группа, C_6-14 арильная группа, C_6-14 арил-C_1-6 алкильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_2-6 алкенилоксигруппа, C_3-8 циклоалкилоксигруппа, C_2-6 алканоильная группа, C_4-9 циклоалкилкарбонильная группа, C_7-15 ароильная группа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, C_2-6 алкенилсульфонильная группа, C_3-8 циклоалкилсульфонильная группа, C_6-14 арилсульфонильная группа, C_1-6 алкилтиогруппа, C_2-6 алкенилтиогруппа, C_3-8 циклоалкилтиогруппа, аминосульфонильная группа (где аминосульфонильная группа может содержать 1-2 C_1-6 алкильные группы, C_2-6 алкенильные группы или C_3-8 циклоалкильные группы), аминогруппа (где аминогруппа может содержать одну C_2-6 алканоильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу или C_3-8 циклоалкилсульфонильную группу или 1-2 C_1-6 алкильные группы или C_3-8 циклоалкильные группы), цианогруппа, формильная группа, атом галогена, гидроксильная группа, нитрогруппа, оксогруппа, 1-пирролидинильная группа, 1-пиперидинильная группа, 1-гомопиперидинильная группа, индолин-1-ильная группа, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ильная группа и 4-морфолинильная группа;

группа c1 заместителей: i) аминогруппа (где аминогруппа может содержать одну C_2-6 алканоильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу или C_3-8 циклоалкилсульфонильную группу или 1-2 C_1-6 алкильные группы или C_3-8 циклоалкильные группы), ii) цианогруппа, iii) атом галогена, iv) гидроксильная группа и v) v-i) C_1-6 алкильная группа, v-ii) C_2-6 алкенильная группа, v-iii) C_2-6 алкинильная группа, v-iv) C_1-6 алкоксигруппа, v-v) C_1-6 алкиламинокарбонильная группа, v-vi) C_1-6 алкиламиносульфонильная группа, v-vii) C_1-6 алкилсульфонильная группа, v-viii) C_1-6 алкилтиогруппа, v-ix) C_2-6 алканоильная группа, v-x) фенильная группа, v-xi) пиридильная группа, v-xii) пиридазинильная группа, v-xiii) пиримидинильная группа, v-xiv) 1-пирролидинильная группа, v-xv) 1-пиперидинильная группа, v-xvi) 1-гомопиперидинильная группа и v-xvii) 4-морфолинильная группа, каждая из которых может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы и атома галогена];

2) соединение или его фармакологически приемлемые соль или сложный эфир по п.1), где кольцо A представляет собой любое одно кольцо, выбранное из группы, состоящей из формул [20]-[32]:

каждое из которых может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы b1 заместителей,

где • представляет собой место связывания с формулой [33]:

A• представляет собой место связывания с X₁, и

представляет собой одинарную связь или двойную связь;

3) соединение или его фармакологически приемлемые соль или сложный эфир по п.2), где кольцо A представляет собой любое одно кольцо, выбранное из группы, состоящей из формул [20], [21], [23], [24] и [26]-[29]:

4) соединение или его фармакологически приемлемые соль или сложный эфир по п.2), где кольцо A представляет собой любое одно кольцо, выбранное из группы, состоящей из формул [20-1], [21-1], [23-1], [24-1] и [26-1]-[29-1]:

5) соединение или его фармакологически приемлемые соль или сложный эфир по п.1), где кольцо B представляет собой фенильную группу, пиридильную группу, оксазолильную группу, имидазолильную группу, тиазолильную группу, дигидробензофуранильную группу или тиенильную группу;

6) соединение или его фармакологически приемлемые соль или сложный эфир по п.1), где X₁ представляет собой i) одинарную связь или ii) C_1-6 алкиленовую группу;

7) соединение или его фармакологически приемлемые соль или сложный эфир по п.1), где W представляет собой атом углерода;

8) соединение или его фармакологически приемлемые соль или сложный эфир по п.1), где W представляет собой атом азота;

9) соединение или его фармакологически приемлемые соль или сложный эфир по п.1), где R₁ представляет собой C_1-6 алкильную группу или атом галогена и m представляет собой 1-2;

10) соединение или его фармакологически приемлемые соль или сложный эфир по п.1), где R₂ представляет собой C_1-6 алкоксигруппу и n представляет собой 1;

11) соединение или его фармакологически приемлемые соль или сложный эфир по п.1), где заместитель для кольца A выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы (где алкильная группа может быть замещенной 1-3 атомами галогена), C_3-8 циклоалкильной группы, C_6-14 арильной группы, C_6-14 арил-C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_3-8 циклоалкилоксигруппы, C_2-6 алканоильной группы, C_7-15 ароильной группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, C_3-8 циклоалкилсульфонильной группы, C_6-14 арилсульфонильной группы, цианогруппы, формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы и оксогруппы;

12) соединение или его фармакологически приемлемые соль или сложный эфир по п.1), где заместитель для кольца B выбран из группы, состоящей из i) аминогруппы (где аминогруппа может содержать одну C_2-6 алканоильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу или C_3-8 циклоалкилсульфонильную группу или 1-2 C_1-6 алкильные группы или C_3-8 циклоалкильные группы), ii) цианогруппы, iii) атома галогена, iv) гидроксильной группы и v) v)-i) C_1-6 алкильной группы, v)-ii) C_1-6 алкоксигруппы, v)-iii) C_1-6 алкилтиогруппы и v)-iv) фенильной группы, каждая из которых может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы и атома галогена;

13) одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений следующих формул [A-1]-[A-7]:

или его фармакологически приемлемые соль или сложный эфир;

14) лекарственное средство, содержащее соединение или его фармакологически приемлемые соль или сложный эфир по любому из пунктов 1)-13) в качестве активного компонента; и

15) лекарственное средство по п.14) для лечения заболевания, выбранного из болезни Альцгеймера, деменции, синдрома Дауна и амилоидоза.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение общей формулы (I) или его фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению и терапевтическое средство для лечения заболевания, вызываемого Aβ, по настоящему изобретению являются новыми изобретениями, которые еще не описаны ни в каких документах.

Соединение по настоящему изобретению может быть превращено в химический зонд для захвата белка-мишени в биоактивном низкомолекулярном соединении. В частности, соединение по настоящему изобретению может быть превращено в зонд для аффинной хроматографии, фотоаффинный зонд или тому подобное введением метящей группы, линкера или тому подобного в фрагмент, отличающийся от структурного фрагмента, важного для экспрессии активности соединения, по методике, описанной, например, в J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No. 5, 2003, p. 492-498 или WO 2007/139149.

Примеры метящей группы, линкера или тому подобного, используемых для химического зонда, включают группы, показанные в следующей группе, состоящей из (1)-(5):

(1) белок-метящие группы, такие как фотоаффинные метящие группы (такие как бензоильная группа, бензофеноновая группа, азидогруппа, карбонилазидогруппа, диазиридиновая группа, еноновая группа, диазогруппа и нитрогруппа) и группы химического сродства (такие как кетоновая группа, замещенная у α-атома углерода атомом галогена, карбамоильная группа, сложноэфирная группа, алкилтиогруппа, акцепторы Михаэля, такие как α,β-ненасыщенные кетоны и сложные эфиры, и оксирановая группа),

(2) расщепляемые линкеры, такие как -S-S-, -O-Si-O-, моносахариды (такие как глюкозная группа и галактозная группа) и дисахариды (такие как лактоза), и ферментативно расщепляемые олигопептидные линкеры,

(3) группы, которые создают улавливающую как рыболовный крючок метку (fishing tag), такие как биотин и 3-(4,4-дифтор-5,7-диметил-4H-3a,4a-диаза-4-бора-s-индацен-3-ил)пропионил,

(4) обнаруживаемые маркеры, такие как радиоактивные метящие группы, такие как ¹²⁵I, ³²P, ³H и ¹⁴C; флуоресцентные метящие группы, такие как флуоресцеин, родамин, данзил, умбеллиферон, 7-нитрофуразанил и 3-(4,4-дифтор-5,7-диметил-4H-3a,4a-диаза-4-бора-s-индацен-3-ил)пропионил; хемилюминесцентные группы, такие как люциферин и люминол; и ионы тяжелых металлов, такие как ионы лантаноидных металлов и ионы радия, и

(5) группы, связанные с твердофазными носителями, такими как стеклянные шарики, стеклянные слои, пластины микротитратора, агарозные шарики, агарозные слои, полистироловые шарики, полистироловые слои, найлоновые шарики и найлоновые слои.

Когда зонд получают введением в соединение по настоящему изобретению метящей группы или тому подобного, выбранных из группы, состоящей из описанных выше (1)-(5), в соответствии с методом, описанным в указанных выше документах или тому подобном, зонд может быть использован как химический зонд для идентификации меченых белков, полезных, например, для поиска новых мишеней лекарственных средств.

Ниже объясняются значения символов, терминов и тому подобного, использованных в данном описании, и дается более подробное описание настоящего изобретения.

В данном описании структурная формула соединения может для удобства представлять какой-либо изомер. Но настоящее изобретение включает все изомеры и изомерные смеси, такие как геометрические изомеры, которые могут образовываться в связи со структурой соединения, оптические изомеры, образование которых основано на наличии асимметрического атома углерода, стереоизомеры и таутомеры. Настоящее изобретение не ограничивается описанием выбранной из соображений удобства химической формулы и может охватывать любой из изомеров или их смесей. Так, соединение по настоящему изобретению может иметь в молекуле асимметрический углеродный атом и существовать в виде оптически активного соединения или рацемата, и настоящее изобретение включает без ограничений как оптически активное соединение, так и рацемат. Могут существовать кристаллические полиморфы соединения, но соединение не ограничивается ими тоже и может существовать в виде монокристалла или смеси монокристаллов. Соединение может быть ангидридом или гидратом.

Настоящее изобретение также включает изотопно меченные соединения, которые идентичны соединениям формулы (I), кроме того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно находящихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по настоящему изобретению включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфороа, фтора, йода и хлора, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁸F, ³⁵S, ¹²³I и ¹²⁵I.

Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые производные (например, соли) соединений, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Изотопно меченные соединения по настоящему изобретению, например те, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как ³H и/или ¹⁴C, полезны в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. ³H и ¹⁴C считают полезными из-за легкости их получения и обнаруживаемости. Изотопы ¹¹C и ¹⁸F считают полезными в PET (эмиссионная позитронная томография) и изотопы ¹²⁵I считают полезными в SPECT (однофотонная эмиссионная компьютерная томография), все они применимы в визуализации головного мозга. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как 2H, может дать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической устойчивостью, например, увеличенный полупериод существования in vivo или пониженные требования к дозированию, и поэтому в некоторых случаях считается полезным. Изотопно меченные соединения формулы (I) по настоящему изобретению обычно могут быть получены осуществлением методик, раскрытых в схемах и/или примерах, описанных ниже, с заменой неизотопно меченного реагента легко доступным изотопно меченным реагентом.

Термин “заболевания, вызываемые Aβ” относится к широкому кругу состояний, таких как болезнь Альцгеймера (см., например, Klein W.L., and 7 others, Alzheimer′s disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceeding National Academy of Science USA, 2003, Sep. 2, 100(18), p.10417-10422; Nitsch R.M., and 16 others, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer′s disease, Neuron, 2003, May 22, 38(4), p.547-554; Jarrett J.T., and 2 others, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimer′s disease, Biochemistry, 1993, May 11, 32(18), p.4693-4697; Glenner G.G., and another, Alzheimer′s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16, 120(3), p.885-890; Masters C.L., and 6 others, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceeding National Academy of Science USA, 1985, June, 82(12), p.4245-4249; Gouras G.K., and 11 others, Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain, American journal of pathology, 2000, Jan., 156(1), p.15-20; Scheuner D., and 20 others, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer′s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer′s disease, Nature Medicine, 1996, Aug., 2(8), p.864-870; Forman M.S., and 4 others, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The journal of biological chemistry, 1997, Dec. 19, 272(51), p.32247-32253), старческая деменция (см., например, Blass J.P., Brain metabolism and brain disease: Is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia? Journal of Neuroscience Research, 2001, Dec. 1, 66(5), p.851-856), лобно-височная деменция (см., например, Evin G., and 11 others, Alternative transcripts of presenilin-1 associated with frontotemporal dementia, Neuroreport, 2002, Apr. 16, 13(5), p.719-723), болезнь Пика (см., например, Yasuhara O., and 3 others, Accumulation of amyloid precursor protein in brain lesions of patients with Pick disease, Neuroscience Letters, 1994, Apr. 25, 171(1-2), p.63-66), синдром Дауна (см., например, Teller J.K., and 10 others, Presence of soluble amyloid β-peptide precedes amyloid plaque formation in Down′s syndrome, Nature Medicine, 1996, Jan., 2(1), p.93-95; Tokuda T., and 6 others, Plasma levels of amyloid β proteins Aβ1-40 and Aβ1-42(43) are elevated in Down′s syndrome, Annals of Neurology, 1997, Feb., 41(2), p.271-273), церебральная ангиопатия (см., например, Hayashi Y., and 9 others, Evidence for presenilin-1 involvement in amyloid angiopathy in the Alzheimer′s disease-affected brain, Brain Research, 1998, Apr. 13, 789(2), p.307-314; Barelli H., and 15 others, Characterization of new polyclonal antibodies specific for 40 and 42 amino acid-long amyloid β peptides: their use to examine the cell biology of presenilins and the immunohistochemistry of sporadic Alzheimer′s disease and cerebral amyloid angiopathy cases, Molecular Medicine, 1997, Oct., 3(10), p.695-707; Calhoun M.E., and 10 others, Neuronal overexpression of mutant amyloid precursor protein results in prominent deposition of cerebrovascular amyloid, Proceeding National Academy of Science USA, 1999, Nov. 23, 96(24), p.14088-14093; and Dermaut B., and 10 others, Cerebral amyloid angiopathy is a pathogenic lesion in Alzheimer′s Disease due to a novel presenilin-1 mutation, Brain, 2001, Dec., 124(12), p.2383-2392), наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом (голландского типа) (см., например, Cras P., and 9 others, Presenile Alzheimer dementia characterized by amyloid angiopathy and large amyloid core type senile plaques in the APP 692Ala → Gly mutation, Acta Neuropathologica (Berl), 1998, Sep., 96(3), p.253-260; Herzig M.C., and 14 others, Aβ is targeted to the vasculature in a mouse model of hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Nature Neuroscience, 2004, Sep., 7(9), p.954-960; van Duinen S.G., and 5 others, Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis in patients of Dutch origin is related to Alzheimer disease, Proceeding National Academy of Science USA, 1987, Aug., 84(16), p.5991-5994; and Levy E., and 8 others, Mutation of the Alzheimer′s disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage, Dutch type, Science, 1990, Jun. 1, 248(4959), p.1124-1126), когнитивное нарушение (см., например, Laws S.M., and 7 others, Association between the presenilin-1 mutation Glu318Gly and complaints of memory impairment, Neurobiology of Aging, 2002, Jan.-Feb., 23(1), p.55-58), нарушение памяти и неспособность к обучению (см., например, Vaucher E., and 5 others, Object recognition memory and cholinergic parameters in mice expressing human presenilin 1 transgenes, Experimental Neurology, 2002, Jun., 175(2), p.398-406; Morgan D., and 14 others, Aβ peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer′s disease, Nature, 2000, Dec. 21-28, 408(6815), p.982-985; Moran P.M., and 3 others, Age-related learning deficits in transgenic mice expressing the 751-amino acid isoform of human β-amyloid precursor protein, Proceeding National Academy of Science USA, 1995, June 6, 92(12), p.5341-5345), амилоидоз, церебральная ишемия (см., например, Laws S.M., and 7 others, Association between the presenilin-1 mutation Glu318Gly and complaints of memory impairment, Neurobiology of Aging, 2002, Jan.-Feb., 23(1), p.55-58; Koistinaho M., and 10 others, β-amyloid precursor protein transgenic mice that harbor diffuse Aβ deposits but do not form plaques show increased ischemic vulnerability: Role of inflammation, Proceeding National Academy of Science USA, 2002, Feb. 5, 99(3), p.1610-1615; Zhang F., and 4 others, Increased susceptibility to ischemic brain damage in transgenic mice overexpressing the amyloid precursor protein, The journal of neuroscience, 1997, Oct. 15, 17(20), p.7655-7661), сосудистая деменция (см., например, Sadowski M., and 6 others, Links between the pathology of Alzheimer′s disease and vascular dementia, Neurochemical Research, 2004, Jun., 29(6), p.1257-1266), офтальмоплегия (см., например, O′Riordan S., and 7 others, Presenilin-1 mutation (E280G), spastic paraparesis, and cranial MRI white-matter abnormalities, Neurology, 2002, Oct. 8, 59(7), p.1108-1110), рассеянный склероз (см., например, Gehrmann J., and 4 others, Amyloid precursor protein (APP) expression in multiple sclerosis lesions, Glia, 1995, Oct., 15(2), p.141-51; Reynolds W.F., and 6 others, Myeloperoxidase polymorphism is associated with gender specific risk for Alzheimer′s disease, Experimental Neurology, 1999, Jan., 155(1), p.31-41), травма головы, краниальная травма (см., например, Smith D.H., and 4 others, Protein accumulation in traumatic brain injury, NeuroMolecular Medicine, 2003, 4(1-2), p.59-72), апраксия (см., например, Matsubara-Tsutsui M., and 7 others, Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia, American journal of Medical Genetics, 2002, Apr. 8, 114(3), p.292-298), первичное заболевание, семейная амилоидная нейропатия, болезнь повтора триплетов (см., например, Kirkitadze M.D., and 2 others, Paradigm shifts in Alzheimer′s disease and other neurodegenerative disorders: the emerging role of oligomeric assemblies, Journal of Neuroscience Research, 2002, Sep. 1, 69(5), p.567-577; Evert B.O., and 8 others, Inflammatory genes are upreglulated in expanded ataxin-3-expressing cell lines and spinocerebellar ataxia type 3 brains, The Journal of Neuroscience, 2001, Aug. 1, 21(15), p.5389-5396; and Mann D.M., and another, Deposition of amyloid(A4) protein within the brains of persons with dementing disorders other than Alzheimer′s disease and Down′s syndrome, Neuroscience Letters, 1990, Feb. 5, 109(1-2), p.68-75), болезнь Паркинсона (см., например, Primavera J., and 4 others, Brain accumulation of amyloid-β in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Journal of Alzheimer′s Disease, 1999, Oct., 1(3), p.183-193), деменция с тельцами Леви (см., например, Giasson B.I., and 2 others, Interactions of amyloidogenic proteins. NeuroMolecular Medicine, 2003, 4(1-2), p.49-58; Masliah E., and 6 others, β-amyloid peptides enhance α-synuclein accumulation and neuronal deficits in a trancgenic mouse model linking Alzheimer′s disease and Parkinson′s disease, Proceeding National Academy of Science USA, 2001, Oct. 9, 98(21), p.12245-12250; Barrachina M., and 6 others, Amyloid-β deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in AβPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor, Neurochemistry International, 2005, Feb., 46(3), p.253-260; Primavera J., and 4 others, Brain accumulation of amyloid-β in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Journal of Alzheimer′s Disease, 1999, Oct., 1(3), p.183-193), комплекс паркинсонизм-деменция (см., например, Schmidt M.L., and 6 others, Amyloid plaques in Guam amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex contain species of Aβ similar to those found in the amyloid plaques of Alzheimer′s disease and pathological aging, Acta Neuropathologica (Berl), 1998, Feb., 95(2), p.117-122; Ito H., and 3 others, Demonstration of β amyloid protein-containing neurofibrillary tangles in parkinsonism-dementia complex on Guam, Neuropathology and applied neurobiology, 1991, Oct., 17(5), p.365-373), лобно-височная деменция и паркинсонизм, связанный с хромосомой 17 (см., например, Rosso S.M., and 3 others, Coexistent tau and amyloid pathology in hereditary frontotemporal dementia with tau mutations, Annals of the New York academy of sciences, 2000, 920, p.115-119), деменция с аргирофильными зернами (см., например, Tolnay M., and 4 others, Low amyloid (Aβ) plaque load and relative predominance of diffuse plaques distinguish argyrophilic grain disease from Alzheimer′s disease, Neuropathology and applied neurobiology, 1999, Aug., 25(4), p.295-305), болезнь Ниманна-Пика (см., например, Jin L.W., and 3 others, Intracellular accumulation of amyloidogenic fragments of amyloid-β precursor protein in neurons with Niemann-Pick type C defects is associated with endosomal abnormalities, American Journal of Pathology, 2004, Mar., 164(3), p.975-985), боковой амиотрофический склероз (см., например, Sasaki S., and another, Immunoreactivity of β-amyloid precursor protein in amyotrophic lateral sclerosis, Acta Neuropathologica(Berl), 1999, May, 97(5), p.463-468; Tamaoka A., and 4 others, Increased amyloid β protein in the skin of patients with amyotrophic lateral sclerosis, Journal of neurology, 2000, Aug., 247(8), p.633-635; Hamilton R.L., and another, Alzheimer disease pathology in amyotrophic lateral sclerosis, Acta Neuropathologica, 2004, Jun., 107(6), p.515-522; Turner B.J., and 6 others, Brain β-amyloidaccumulation in transgenic mice expressing mutant superoxide dismutase 1, Neurochemical Research, 2004, Dec., 29(12), p.2281-2286), гидроцефалия (см., например, Weller R.O., Pathology of cerebrospinal fluid and interstitial fluid of the CNS: Significance for Alzheimer disease, prior disorders and multiple sclerosis, Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, 1998, Oct., 57(10), p.885-894; Silverberg G.D., and 4 others, Alzheimer′s disease, normal-pressure hydrocephalus, and senescent changes in CSF circulatory physiology: a hypothesis, Lancet neurology, 2003, Aug., 2(8), p.506-511; Weller R.O., and 3 others, Cerebral amyloid angiopathy: Accumulation of Aβ in interstitial fluid drainage pathways in Alzheimer′s disease, Annals of the New York academy of sciences, 2000, Apr., 903, p.110-117; Yow H.Y., and another, A role for cerebrovascular disease in determining the pattern of β-amyloid deposition in Alzheimer′s disease, Neurology and applied neurobiology, 2002, 28, p.149; Weller R.O., and 4 others, Cerebrovascular disease is a major factor in the failure of elimination of Aβ from the aging human brain, Annals of the New York academy of sciences, 2002, Nov., 977, p.162-168), парапарез (см., например, O′Riordan S., and 7 others, Presenilin-1 mutation (E280G), spastic paraparesis, and cranial MRI white-matter abnormalities, Neurology, 2002, Oct. 8, 59(7), p.1108-1110; Matsubara-Tsutsui M., and 7 others, Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia, American journal of Medical Genetics, 2002, Apr. 8, 114(3), p.292-298; Smith M.J., and 11 others, Variable phenotype of Alzheimer′s disease with spastic paraparesis, Annals of Neurology, 2001, 49(1), p.125-129; Crook R., and 17 others, A variant of Alzheimer′s disease with spastic pararesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1, Nature Medicine, 1998, Apr.; 4(4), p.452-455), прогрессивный супрануклеарный паралич (см., например, Barrachina M., and 6 others, Amyloid-β deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in AβPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor, Neurochemistry International, 2005, Feb., 46(3), p.253-260; Primavera J., and 4 others, Brain accumulation of amyloid-β in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Jornal of Alzheimer′s Disease, 1999, Oct., 1(3), p.183-193), внутримозговое кровоизлияние (см., например, Atwood C.S., and 3 others, Cerebrovascular requirement for sealant, anti-coagulant and remodeling molecules that allow for the maintenance of vascular integrity and blood supply, Brain Research Reviews, 2003, Sep., 43(1), p.164-78; Lowenson J.D., and 2 others, Protein aging: Extracellular amyloid formation and intracellular repair, Trends in cardiovascular medicine, 1994, 4(1), p.3-8), конвульсия (см., например, Singleton A.B., and 13 others, Pathology of early-onset Alzheimer′s disease cases bearing the Thr113-114ins presenilin-1 mutation, Brain, 2000, Dec., 123(Pt12), p.2467-2474), легкое когнитивное нарушение (см., например, Gattaz W.F., and 4 others, Platelet phospholipase A2 activity in Alzheimer′s disease and mild cognitive impairment, Journal of Neural Transmission, 2004, May, 111(5), p.591-601; Assini A., and 14 others, Plasma levels of amyloid β-protein 42 are increased in women with mild cognitive impariment, Neurology, 2004, Sep. 14, 63(5), p.828-831), артериосклероз (см., например, De Meyer G.R., and 8 others, Platelet phagocytosis and processing of β-amyloid precursor protein as a mechanism of macrophage activation in atherosclerosis, Circulation Reserach, 2002, Jun. 14, 90(11), p.1197-1204).

В соответствии с настоящим изобретением "группа a1 заместителей", "группа b1 заместителей" и "группа c1 заместителей" имеют следующие значения в соединении, представленном формулой (I), эффективном в лечении или профилактике заболевания, вызываемого Aβ.

"Группа a1 заместителей" относится к группе, состоящей из C_1-6 алкильной группы, C_3-8 циклоалкильной группы, C_2-6 алкенильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_2-6 алкенилоксигруппы, C_3-8 циклоалкилоксигруппы, аминогруппы (где аминогруппа может содержать одну C_2-6 алканоильную группу или C_1-6 алкилсульфонильную группу или 1-2 C_1-6 алкильные группы или C_3-8 циклоалкильные группы), цианогруппы, формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы и нитрогруппы.

"Группа b1 заместителей" относится к группе, состоящей из C_1-6 алкильной группы (где алкильная группа может быть замещенной 1-3 атомами галогена), C_2-6 алкенильной группы, C_3-8 циклоалкильной группы, C_6-14 арильной группы, C_6-14 арил-C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_2-6 алкенилоксигруппы, C_3-8 циклоалкилоксигруппы, C_2-6 алканоильной группы, C_4-9 циклоалкилкарбонильной группы, C_7-15 ароильной группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, C_2-6 алкенилсульфонильной группы, C_3-8 циклоалкилсульфонильной группы, C_6-14 арилсульфонильной группы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_2-6 алкенилтиогруппы, C_3-8 циклоалкилтиогруппы, аминосульфонильной группы (где аминосульфонильная группа может содержать 1-2 C_1-6 алкильные группы, C_2-6 алкенильные группы или C_3-8 циклоалкильные группы), аминогруппы (где аминогруппа может содержать одну C_2-6 алканоильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу или C_3-8 циклоалкилсульфонильную группу или 1-2 C_1-6 алкильные группы или C_3-8 циклоалкильные группы), цианогруппы, формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, нитрогруппы, оксогруппы, 1-пирролидинильной группы, 1-пиперидинильной группы, 1-гомопиперидинильной группы, индолин-1-ильной группы, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ильной группы и 4-морфолинильной группы.

"Группа c1 заместителей" относится к i) аминогруппе (где аминогруппа может содержать одну C_2-6 алканоильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу или C_3-8 циклоалкилсульфонильную группу или 1-2 C_1-6 алкильные группы или C_3-8 циклоалкильные группы), ii) цианогруппе, iii) атому галогена, iv) гидроксильной группе и v) v-i) C_1-6 алкильной группе, v-ii) C_2-6 алкенильной группе, v-iii) C_2-6 алкинильной группе, v-iv) C_1-6 алкоксигруппе, v-v) C_1-6 алкилтиогруппе, v-vi) C_1-6 алкиламинокарбонильной группе, v-vii) C_1-6 алкилсульфонильной группе, v-viii) C_1-6 алкиламиносульфонильной группе, v-ix) C_2-6 алканоильной группе, v-x) фенильной группе, v-xi) пиридильной группе, v-xii) пиридазинильной группе, v-xiii) пиримидинильной группе, v-xiv) 1-пирролидинильной группе, v-xv) 1-пиперидинильной группе, v-xvi) 1-гомопиперидинильной группе и v-xvii) 4-морфолинильной группе, каждая из которых может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы и атома галогена.

"Атом галогена" относится к атому фтора, атому хлора, атому брома, атому йода или тому подобному и предпочтительно является атомом фтора, атомом хлора или атомом брома.

“C_1-6 алкильная группа" относится к алкильной группе, содержащей 1-6 углеродных атомов. Предпочтительные примеры группы включают неразветвленные или разветвленные алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, н-гексильная группа, 1-метилпропильная группа, 1,2-диметилпропильная группа, 1-этилпропильная группа, 1-метил-2-этилпропильная группа, 1-этил-2-метилпропильная группа, 1,1,2-триметилпропильная группа, 1-метилбутильная группа, 2-метилбутильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа, 2-этилбутильная группа, 1,3-диметилбутильная группа, 2-метилпентильная группа и 3-метилпентильная группа.

"C_1-6 алкиленовая группа" относится к алкиленовой группе, содержащей 1-6 углеродных атомов. Предпочтительные примеры группы включают неразветвленные или разветвленные алкиленовые группы, такие как метиленовая группа, этиленовая группа, метилметиленовая группа, пропиленовая группа, метилэтиленовая группа, этилметиленовая группа, диметилметиленовая группа, бутиленовая группа, метилпропиленовая группа, этилэтиленовая группа, диметилэтиленовая группа, пропилметиленовая группа, пентиленовая группа и гексиленовая группа. Из них предпочтительными являются, например, метиленовая группа, этиленовая группа, метилметиленовая группа, пропиленовая группа, метилэтиленовая группа, этилметиленовая группа и диметилметиленовая группа.

“C_3-8 циклоалкильная группа” относится к циклической алкильной группе, содержащей 3-8 атомов углерода. Предпочтительные примеры группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу.

"C_2-6 алкенильная группа" относится к алкенильной группе, содержащей 2-6 атомов