Соли (1r*,2r*,4r*)-2-(2-{[3(4,7-диметокси-1н-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-иловой изомасляной кислоты

Соли (1r*,2r*,4r*)-2-(2-{[3(4,7-диметокси-1н-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-иловой изомасляной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим солевым формам (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-диметокси-1H-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-илового эфира изомасляной кислоты (здесь далее как «СОЕДИНЕНИЕ») или его энантиомеров, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим данные кристаллические формы, и к применению данных форм в качестве блокаторов кальциевых каналов при лечении или предотвращении хронической стабильной стенокардии, гипертензии, ишемии (почечной или сердечной), сердечной аритмии, включая мерцательную аритмию, гипертрофии сердца или застойной сердечной недостаточности. Формы настоящего изобретения также могут быть использованы сами по себе или в фармацевтических композициях, для лечения заболеваний почек, диабета и его последствий, гиперальдостеронизма, эпилепсии, невропатической боли или рака у людей и других млекопитающих.

Предпосылки создания изобретения

Многие сердечно-сосудистые заболевания связаны с «кальциевой перегрузкой», возникающей из-за аномального инфлюкса кальция через клеточную мембрану клеток гладкой мускулатуры сердца и сосудов. Существует 3 основных пути, по которым внеклеточный кальций может попадать в такие клетки: 1) каналы активированных кальцием рецепторов, 2) управляемые лигандами кальциевые каналы и 3) управляемые напряжением кальциевые каналы (VOCs).

VOCs подразделяют на 6 основных категорий: L (стойкие), Т (переходные), N (нейрональные), Р (клетки Пуркинье), Q (после Р), и R (остаточные или резистентные).

Кальциевые каналы L-типа отвечают за внутреннее движение кальция, которое вызывает сокращение в клетках сердца и гладкой мускулатуры, приводя к мнимому использованию блокаторов, указанных каналов, в сердечно-сосудистой области. С этой точки зрения блокаторы кальциевых каналов L-типа используются в клинической практике с начала шестидесятых годов, и в настоящее время рекомендуются в качестве первоочередного лечения для систолическо-диастолической гипертензии и стенокардии.

Кальциевые каналы Т-типа обнаружены в различных тканях, таких как сердечная и периферическая сосудистая система, синусно-предсердный узел и волокна Пуркинье, мозг, надпочечники, а также в почках. Такое широкое распространение вызывает мнимую сердечно-сосудистую защиту блокаторов каналов Т-типа, что приводит к появлению нарушений сна, отклонений в поведении, депрессии, мигрени, гиперальдостеронемии, преждевременным родам, непроизвольному мочеиспусканию, старению мозга или нейродегенеративным заболеваниям, например болезни Альцгеймера.

Мибефрадил (Posicor®), первый блокатор кальциевых каналов L-типа и Т-типа, продемонстрировал превосходный эффект по сравнению с блокаторами кальциевых каналов, ориентированными преимущественно на L-каналы.

Мибефрадил использовался для лечения гипертензии и стенокардии без проявления отрицательных побочных эффектов, часто наблюдаемых при использовании блокаторов L-каналов, таких как инотропия, рефлексивная тахикардия, сосудосуживающий выброс гормонов или периферический отек. Кроме того, Мибефрадил проявлял потенциальный кардиозащитный эффект (Villame, Cardiovascular Drugs and Therapy, 15, 41-28, 2001; Ramires, J. Mol. Cell. Cardiol., 1998, 30, 475-83), ренальный защитный эффект (Honda, Hypertension 19, 2031-37, 2001), и демонстрировал положительный эффект при лечении сердечной недостаточности (Clozel, Proceedings Association American Physicians, 1999, 111, 429-37).

Несмотря на огромный спрос на соединения такого профиля, Мибефрадил был изъят из обращения в 1998 году (спустя год после его появления) по причине нежелательных лекарственных взаимодействий CYP 3A4. Кроме того, также были отмечены ECG-отклонения (т.е. продолжительное время QT) и взаимодействия, опосредованные MDR-1 оттоком дигоксина (du Souich, Clin Pharmacol Ther 67, 249-57. 2000; Wandel, Drug Metab Despos 2000, 28, 895-8).

В настоящее время было установлено, что при определенных условиях могут быть обнаружены кристаллические формы СОЕДИНЕНИЯ ((1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-диметокси-1H-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-илового эфира изомасляной кислоты). Данные кристаллические формы СОЕДИНЕНИЯ являются новыми и обладают преимущественными свойствами, особенно по сравнению со свободным основанием (WO 2008/132679) или дигидрохлоридной солью СОЕДИНЕНИЯ. Данные преимущества заключаются в лучшей текучести, лучшей растворимости, меньшей гигроскопичности, улучшенной воспроизводимости при получении (например, лучшими параметрами фильтрования, лучшей воспроизводимостью образования, лучшей седиментацией), определенной морфологии и/или лучшей стабильности во времени.

Описание чертежей

На фиг.1 показана порошковая рентгенограмма дисоли соляной кислоты СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме, полученной согласно ссылочному примеру С1. На данной рентгенограмме, полученной с использованием способа 1, показаны пики, имеющие относительную интенсивность по сравнению с наиболее интенсивным пиком диаграммы, в процентах (относительная интенсивность пика приведена в круглых скобках) при измеренных углах рефракции 2 Тета (29) (указаны избранные пики из интервала 2-40° 2 Тета, с относительной интенсивностью более 10%): 3,02° (100%), 9,19° (88%), 9,77° (81%), 10,81° (16%), 12,50° (19%), 12,94° (21%), 13,15° (30%), 14,30° (26%), 14,62° (24%), 15,36° (66%), 16,14° (37%), 17,08° (73%), 18,12° (76%), 19,46° (45%), 19,71° (40%), 20,54° (35%), 20,92° (31%), 21,17° (29%), 21,56° (41%), 22,47° (29%), 22,90° (22%), 23,99° (24%), 25,41° (52%), 26,05° (31%), 26,90° (32%), 27,28° (24%) и 28,45° (37%).

На фиг.2 показана порошковая рентгенограмма дисоли метансульфоновой кислоты СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме, полученной согласно примеру С2. На данной рентгенограмме, полученной с использованием способа 1, показаны пики, имеющие относительную интенсивность по сравнению с наиболее интенсивным пиком диаграммы, в процентах (относительная интенсивность пика приведена в круглых скобках) при измеренных углах рефракции 2 Тета (2θ) (указаны избранные пики из интервала 2-40° 2 Тета, с относительной интенсивностью более чем 10%): 3,97° (100%), 7,21° (42%), 10,00° (39%), 14,09° (40%), 14,45° (29%), 15,99° (55%), 16,38° (22%), 17,16° (51%), 18,12° (44%), 18,34° (53%), 18,60° (19%), 19,38° (25%), 20,62° (35%), 21,02° (74%), 21,79° (18%), 22,24° (25%), 26,66° (30%) и 27,63° (29%).

На фиг.3 показана порошковая рентгенограмма дисоли толуолсульфоновой кислоты СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме, полученной согласно примеру С3. На данной рентгенограмме, полученной с использованием способа 1, показаны пики, имеющие относительную интенсивность по сравнению с наиболее интенсивным пиком диаграммы, в процентах (относительная интенсивность пика приведена в круглых скобках) при измеренных углах рефракции 2 Тета (29) (указаны избранные пики из интервала 2-40° 2 Тета, с относительной интенсивностью более чем 10%): 4,35° (31%), 5,79° (100%), 7,43° (16%), 8,62° (17%), 10,93° (19%), 11,51° (31%), 13,98° (34%), 15,81° (26%), 18,06° (30%), 19,00° (20%), 19,39° (21%), 19,84° (31%), 20,30° (25%) и 25,51° (20%).

На фиг.4 показана порошковая рентгенограмма сульфата СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме, полученного согласно примеру С4. На данной рентгенограмме, полученной с использованием способа 1, показаны пики, имеющие относительную интенсивность по сравнению с наиболее интенсивным пиком диаграммы, в процентах (относительная интенсивность пика приведена в круглых скобках) при измеренных углах рефракции 2 Тета (2θ) (указаны избранные пики из интервала 2-30° 2 Тета, с относительной интенсивностью более чем 10%): 2,85° (100%), 8,50° (21%), 9,50° (28%), 11,78° (85%), 13,26° (41%), 13,69° (51%), 14,19° (82%), 15,78° (40%), 16,47° (39%), 17,12° (38%), 18,91° (40%), 19,48° (43%), 26,77° (65%) и 27,24° (63%).

На фиг.5 показана порошковая рентгенограмма дисоли малеиновой кислоты СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме, полученной согласно примеру С5. На данной рентгенограмме, полученной с использованием способа 1, показаны пики, имеющие относительную интенсивность по сравнению с наиболее интенсивным пиком диаграммы, в процентах (относительная интенсивность пика приведена в круглых скобках) при измеренных углах рефракции 2 Тета (2θ) (указаны избранные пики из интервала 2-40° 2 Тета, с относительной интенсивностью более чем 10%): 5,07° (26%), 8,19° (12%), 10,15° (93%), 15,26° (39%), 17,20° (12%), 17,61° (18%), 20,39° (100%), 20,88° (12%), 22,63° (47%), 23,93° (43%), 24,27° (26%), 24,51° (13%), 24,73° (17%), 25,61° (21%), 29,42° (25%) и 32,93° (16%).

На фиг.6 показана порошковая рентгенограмма полуторной соли фумаровой кислоты СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме, полученной согласно примеру С6. На данной рентгенограмме, полученной с использованием способа, показаны пики, имеющие относительную интенсивность по сравнению с наиболее интенсивным пиком диаграммы, в процентах (относительная интенсивность пика приведена в круглых скобках) при измеренных углах рефракции 2 Тета (2θ) (указаны избранные пики из интервала 2-40° 2 Тета, с относительной интенсивностью более чем 10%): 5,27° (57%), 8,05° (100%), 12,93° (18%), 15,20° (10%), 15,50° (20%), 19,45° (14%), 20,31° (31%), 20,61° (62%), 21,11° (27%), 22,77° (15%), 25,42° (11%), 26,22° (11%) и 31,27° (21%).

На фиг.7 показана порошковая рентгенограмма дисоли бромистоводородной кислоты СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме, полученной согласно примеру С7. На данной рентгенограмме, полученной с использованием способа 1, показаны пики, имеющие относительную интенсивность по сравнению с наиболее интенсивным пиком диаграммы, в процентах (относительная интенсивность пика приведена в круглых скобках) при измеренных углах рефракции 2 Тета (2θ) (указаны избранные пики из интервала 2-40° 2 Тета, с относительной интенсивностью более чем 10%): 3,1° (59%), 6,2° (28%), 9,3° (18%), 14,4° (11%), 15,6° (100%), 17,3° (33%), 18,1° (15%), 19,4° (20%), 20,0° (37%), 21,4° (14%), 22,8° (16%) и 34,8° (43%).

На фиг.8 показана порошковая рентгенограмма полуторной соли Нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме, полученной согласно общей методике получения солей. На данной рентгенограмме, полученной с использованием способа 2, показаны пики, имеющие относительную интенсивность по сравнению с наиболее интенсивным пиком диаграммы, в процентах (относительная интенсивность пика приведена в круглых скобках) при измеренных углах рефракции 2 Тета (2θ) (указаны избранные пики из интервала 8-26,5° 2 Тета, с относительной интенсивностью более чем 10%): 9,9° (40%), 10,4° (18%), 12,8° (42%), 14,2° (100%), 15,0° (73%), 18,3° (68%), 19° (54%), 20,1° (39%), 20,6° (48%), 21,3° (83%), 23,8° (13%), 24,9° (14%) и 26,2° (22%).

На фиг.9 показана порошковая рентгенограмма дисоли бензолсульфоновой кислоты СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме, полученной согласно общей методике получения солей. На данной рентгенограмме, полученной с использованием способа 2, показаны пики, имеющие относительную интенсивность по сравнению с наиболее интенсивным пиком диаграммы, в процентах (относительная интенсивность пика приведена в круглых скобках) при измеренных углах рефракции 2 Тета (2θ) (указаны избранные пики из интервала 8-26,5° 2 Тета, с относительной интенсивностью более чем 10%); 8,1° (16%), 8,5° (18%), 10,9° (20%), 11,4° (16%), 12,3° (20%), 12,6° (37%), 12,9° (22%), 13,4° (55%), 14,6° (32%), 15,3° (37%), 16,1° (27%), 17,5° (71%), 17,9° (37%), 19,1° (22%), 19,4° (25%), 20,1° (46%), 21,3° (91%), 21,8° (46%), 22,7° (100%), 23,6° (18%), 24,5° (20%) и 25,5° (21%).

На фиг.10 показана порошковая рентгенограмма дисоли этансульфоновой кислоты СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме, полученной согласно общей методике получения солей. На данной рентгенограмме, полученной с использованием способа 2, показаны пики, имеющие относительную интенсивность по сравнению с наиболее интенсивным пиком диаграммы, в процентах (относительная интенсивность пика приведена в круглых скобках) при измеренных углах рефракции 2 Тета (2θ) (указаны избранные пики из интервала 8-26,5° 2 Тета, с относительной интенсивностью более чем 10%): 9,6° (25%), 9,9° (21%), 10,5° (23.3%), 11,2° (27%), 11,9° (17%), 12,9° (48%), 14,5° (53%), 15,0° (40%), 15,7° (100%), 16.5° (65%), 17,0° (40%), 17,7° (49%), 19,0° (67%), 19,7° (69%), 20,4° (68%), 21,5° (55%), 22.6° (67%) и 23.3° (47%).

На фиг.11 показана порошковая рентгенограмма дисоли нафталин-2-сульфоновой кислоты СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме, полученной согласно общей методике получения солей. На данной рентгенограмме, полученной с использованием способа 2, показаны пики, имеющие относительную интенсивность по сравнению с наиболее интенсивным пиком диаграммы, в процентах (относительная интенсивность пика приведена в круглых скобках) при измеренных углах рефракции 2 Тета (2θ) (указаны избранные пики из интервала 8-26,5° 2 Тета, с относительной интенсивностью более чем 10%): 9,8° (98%), 11,2° (45%), 11,8° (24%), 13,7° (20%), 14,6° (33%), 15,6° (100%), 16,9° (90%), 19,4° (96%), 22,4° (45%) и 23,9° (23%).

На порошковых рентгенограммах на фиг.1-11 угол рефракции 2 Тета (2θ) отображен на горизонтальной оси, а количество импульсов на вертикальной оси.

Подробное описание изобретения

1) Настоящее изобретение относится к кристаллической соли, в частности к по существу чистой кристаллической соли, СОЕДИНЕНИЯ ((1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-диметокси-1H-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино} этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-илового эфира изомасляной кислоты), где указанная кристаллическая соль состоит из:

- 1 эквивалента СОЕДИНЕНИЯ,

- кислотной компоненты, состоящей из 1-2 эквивалентов кислоты, выбранной из группы, состоящей из бромистоводородной кислоты, серной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, метансульфоновой кислоты, пара-толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфоновой кислоты и этансульфоновой кислоты; и

- 0-5 эквивалентов воды.

2) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 1), в которой СОЕДИНЕНИЕ является энантиомерно обогащенным (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-диметокси-1H-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-иловым эфиром изомасляной кислоты.

3) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 1), в которой СОЕДИНЕНИЕ является энантиомерно обогащенным (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-диметокси-1H-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-иловым эфиром изомасляной кислоты.

4) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 1), в которой СОЕДИНЕНИЕ представляет собой (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-диметокси-1H-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-иловый эфир изомасляной кислоты в энантиомерно обогащенной форме, имеющей отрицательное оптическое вращение.

5) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов 1)-4), в которой указанная кристаллическая соль содержит 0-3 (в частности 0,5-3, особенно 1-2) эквивалентов воды.

6) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов 1)-4), в которой указанная кристаллическая соль содержит 0 эквивалентов воды.

7) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов 1)-6), в которой кислотная компонента указанной кристаллической соли состоит из 1 или 2 (особенно 2) эквивалентов бромистоводородной кислоты, 1 или 2 эквивалентов серной кислоты, 1 или 2 (особенно 2) эквивалентов малеиновой кислоты, 1-2 (особенно 1,5) эквивалентов фумаровой кислоты, 1 или 2 (особенно 2) эквивалентов метансульфоновой кислоты, 1 или 2 (особенно 2) эквивалентов пара-толуолсульфоновой кислоты, 1 или 2 (особенно 2) эквивалентов бензолсульфоновой кислоты, 1-2 (особенно 1,5) эквивалентов нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, 1 или 2 (особенно 2) эквивалентов нафталин-2-сульфоновой кислоты или 1 или 2 (особенно 2) эквивалентов этансульфоновой кислоты.

В подварианте осуществления изобретения кислотная компонента указанной кристаллической соли предпочтительно состоит из 2 эквивалентов бромистоводородной кислоты, 1 или 2 эквивалентов серной кислоты, 2 эквивалентов малеиновой кислоты, 1-2 (особенно 1,5) эквивалентов фумаровой кислоты, 2 эквивалентов метансульфоновой кислоты, 2 эквивалентов пара-толуолсульфоновой кислоты или 2 эквивалентов бензолсульфоновой кислоты. В другом подварианте изобретения кислотная компонента кристаллической соли предпочтительно состоит из 1 или 2 (особенно 2) эквивалентов малеиновой кислоты или 1 или 2 (особенно 1,5) эквивалентов фумаровой кислоты.

8) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов 1)-7), в которой кислотная компонента указанной кристаллической соли состоит из 2 эквивалентов бромистоводородной кислоты. Подвариант осуществления изобретения относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов 1)-5) или 7), в которой кислотная компонента кристаллической соли состоит из 2 эквивалентов бромистоводородной кислоты, при этом в которой кристаллическая соль содержит 3 эквивалента воды.

9) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов 1)-7), в которой кислотная компонента указанной кристаллической соли состоит из 1 или 2 эквивалентов серной кислоты.

10) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов 1)-7), в которой кислотная компонента указанной кристаллической соли состоит из 2 эквивалентов малеиновой кислоты.

11) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов 1)-7), в которой кислотная компонента указанной кристаллической соли состоит из 1-2 (особенно 1, 5) эквивалентов фумаровой кислоты.

12) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов 1)-7), в которой кислотная компонента указанной кристаллической соли состоит из 2 эквивалентов метансульфоновой кислоты.

13) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов 1)-7), в которой кислотная компонента указанной кристаллической соли состоит из 2 эквивалентов пора-толуолсульфоновой кислоты.

14) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов 1)-7), в которой кислотная компонента указанной кристаллической соли состоит из 2 эквивалентов бензолсульфоновой кислоты.

15) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов 1)-7), в которой кислотная компонента указанной кристаллической соли состоит из 1-2 (особенно 1,5) эквивалентов нафталин-1, 5-дисульфоновой кислоты.

16) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов 1)-7), в которой кислотная компонента указанной кристаллической соли состоит из 2 эквивалентов нафталин-2-сульфоновой кислоты.

17) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов 1)-7), в которой кислотная компонента указанной кристаллической соли состоит из 2 эквивалентов этансульфоновой кислоты.

18) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли, в частности по существу чистой кристаллической соли, СОЕДИНЕНИЯ по варианту 1) или 10), при этом указанная кристаллическая соль состоит из:

- 1 эквивалента СОЕДИНЕНИЯ или энатиомерно обогащенного СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов 2)-4);

- 2 эквивалентов малеиновой кислоты; и

- 0 эквивалентов воды.

19) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 10) или 18), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 10,15°, 20,39° и 22,63°.

20) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 10) или 18), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 5,07°, 8,19°, 10,15°, 15,26°, 17,61°, 20,39°, 22,63°, 23,93°, 24,27° и 25,61°.

21) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 10) или 18), для которой по существу характерна порошковая рентгенограмма, как показана на фиг.5.

22) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 10) или 18)-21), имеющая температуру плавления около 147°С, определенную дифференциальной сканирующей калориметрией, с использованием методики, раскрытой в настоящей заявке.

23) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической соли по одному из вариантов 10) или 18)-22), полученной путем:

1. кипячения раствора СОЕДИНЕНИЯ (682 г, 84% масс./масс., 1,05 ммоля) в EtOAc (6,3 л, 11 объемов);

2. добавления малеиновой кислоты (256 г, 2,2 моля, 2,1 экв.), растворенной в МеОН (630 мл, 1,1 объема);

3. перемешивания полученной смеси при кипячении в течение 15 мин и охлаждении до 65-68°С в течение 30 мин;

4. необязательно добавления 0,04% масс./масс. затравочных кристаллов;

5. охлаждения смеси до 40°С в течение 3 ч;

6. охлаждения смеси до 20°С в течение 1 ч;

7. фильтрования твердого вещества под давлением азота 0,2 бар и его промывания EtOAc (1500 мл, 2,6 объема); и

8. сушки твердого вещества под 1 атмосферой азота в течение 24 ч.

24) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 8), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 9,3°, 15,6° и 17,3°.

25) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 8) или 24), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 6,2°, 9,3°, 15,6°, 17,3°, 18,1°, 19,4°, 20,0° и 22,8°.

26) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 8), 24) или 25), для которой по существу характерна порошковая рентгенограмма, как показана на фиг.7.

27) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 11), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 5,27°, 8,05° и 20,61°.

28) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 11) или 27), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 5,27°, 8,05°, 12,93°, 19,45°, 20,61°, 21,11° и 31,27°.

29) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 11), 27) или 28), для которой по существу характерна порошковая рентгенограмма, как показана на фиг.6.

30) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 11) или 27)-29), имеющей температуру плавления около 180°С, определенную дифференциальной сканирующей калориметрией, с использованием методики, раскрытой в настоящей заявке.

31) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 12), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 29: 7,21° и 10,00°.

32) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 12) или 31), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 3,97°, 7,21°, 10,00°, 15,99°, 17,16° и 21,02°.

33) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 12), 31) или 32), для которой по существу характерна порошковая рентгенограмма, как показана на фиг.2.

34) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 13), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 5,79° и 19,84°.

35) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 13) или 34), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 4,35°, 5,79°, 10,93°, 13,98°, 15,81° и 19,84°.

36) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 13), 34) или 35), для которой по существу характерна порошковая рентгенограмма, как показана на фиг.3.

37) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 14), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 13,4°, 17,5° и 21,3°.

38) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 14) или 37), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 12,6°, 13,4°, 14,7°, 17,5°, 21,3° и 22,7°.

39) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 14), 37) или 38), для которой по существу характерна порошковая рентгенограмма, как показана на фиг.9.

40) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 15), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 9,9°, 14,2° и 21,3°.

41) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 15) или 40), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 9,9°, 12,9°, 14,2°, 20,1°, 20,6° и 21,3°.

42) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 15), 40) или 41), для которой по существу характерна порошковая рентгенограмма, как показана на фиг.8.

43) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 16), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 9,8°, 11,2° и 15,6°.

44) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 16) или 43), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 9,8°, 11,2°, 15,6°, 22,4° и 23,9°.

45) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 16), 43) или 44), для которой по существу характерна порошковая рентгенограмма, как показана на фиг.11.

46) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 17), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 11,2°, 15,7° и 20,4°.

47) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 17) или 46), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 11,2°, 14,5°, 15,7°, 17,7°, 29,4° и 22,6°.

48) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 17), 46) или 47), для которой по существу характерна порошковая рентгенограмма, как показана на фиг.19.

49) Кроме того, изобретение относится к кристаллической соли, в частности по существу чистой кристаллической соли, СОЕДИНЕНИЯ ((1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-диметокси-1H-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-илового эфира изомасляной кислоты), при этом указанная кристаллическая соль состоит из:

- 1 эквивалента СОЕДИНЕНИЯ,

- кислотной компоненты, состоящей из около 1 эквивалента серной кислоты; и

- около 6 эквивалентов воды.

50) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 49), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 11,78°, 13,69° и 14,19°.

51) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 49) или 50), характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ: 2,85°, 8,50°, 9,50°, 11,78°, 13,26°, 13,69° и 14,19°.

52) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической соли СОЕДИНЕНИЯ по варианту 49), 50) или 51), для которой по существу характерна порошковая рентгенограмма, как показана на фиг.4.

Во избежание любых сомнений, в случае одного из вышеупомянутых вариантов осуществления, особенно одного из вариантов осуществления 19), 20), 24), 25), 27), 28), 31), 32), 34), 35), 37). 38). 40), 41), 43), 44), 46), 47), 50) и 51), относящегося к «пикам на порошковой рентгенограмме при следующих углах рефракции 2θ», указанную порошковую рентгенограмму получают с использованием CuKα₁-излучения (λ=1,5406 Å). При этом следует понимать, что точность полученных в настоящей заявке значений 2θ находится в интервале +/- 0,1-0,2°. В особенности, при указании угла рефракции 2 Тета (2θ) пика при описании варианта осуществления изобретения, и в формуле изобретения, данные значения 2θ следует понимать как интервал +/-0,2° (26+/-0,2°) от заданного значения, и предпочтительно +/-0,1° (2θ+/-0,1°).

Во избежание любых сомнений относительная конфигурация стереоизомеров обозначается следующим образом: (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-диметокси-1H-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-иловый эфир изомасляной кислоты означает (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-диметокси-1H-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-иловый эфир изомасляной кислоты или (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-диметокси-1H-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-иловый эфир изомасляной кислоты, или смеси этих двух энантиомеров, например рацемат.

Рассматривая настоящее изобретение в целом, в данной заявке описаны кристаллические формы солей СОЕДИНЕНИЯ, т.е. (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-диметокси-1Н-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-илового эфира изомасляной кислоты, при этом СОЕДИНЕНИЕ может находиться в форме рацемата, в энантиомерно обогащенной форме энантиомера абсолютной конфигурации (1R,2R,4R), в энантиомерно обогащенной форме энантиомера абсолютной конфигурации (1S,2S,4S), или в форме любой смеси данных двух энантиомеров. Предпочтительной является энантиомерно обогащенная форма, имеющая отрицательное оптическое вращение, определенное согласно способу, описанному в настоящей заявке.

В случае, когда для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и т.п. используется множественная форма, следует понимать, что это подразумевает также и единственную форму соединения, соли и т.п.

Термин «энатиомерно обогащенный» в контексте настоящего изобретения означает, что, по крайней мере, 90, предпочтительно, по крайней мере, 95 и более предпочтительно, по крайней мере, 99% по массе СОЕДИНЕНИЯ находится в форме одного энантиомера СОЕДИНЕНИЯ.

Термин «по существу чистый» в контексте настоящего изобретения означает, что, по крайней мере, 90, предпочтительно, по крайней мере, 95 и более предпочтительно, по крайней мере, 99% по массе кристаллов СОЕДИНЕНИЯ присутствуют в кристаллической форме настоящего изобретения, в частности в отдельной кристаллической форме настоящего изобретения.

При обозначении пиков, например, на порошковой рентгенограмме, общим приближением является представление на основе соотношения S/N (S=сигнал, N=шум). Согласно этому определению, когда говорят о наличии пика на порошковой рентгенограмме, то под этим понимают, что данный пик на рентгенограмме определен соотношением S/N (где S=сигнал, N=шум), большим, чем x (x представляет собой числовое значение более 1), обычно более 2, особенно более 3.

В данном контексте, если говорят, что кристаллическая форма по существу характеризуется рентгенограммой, такой как показана на фиг.1-11, соответственно, то под термином «по существу» подразумевают, что присутствуют, по меньшей мере, основные пики диаграммы, указанные на данных чертежах, то есть такие, которые имеют относительную интенсивность более 10%, в особенности более 20%, по сравнению с наиболее интенсивными пиками на диаграмме. Однако специалисту в области рентгеновского анализа должно быть понятно, что относительные интенсивности на рентгеновских рентгенограммах могут сильно изменяться из-за эффектов предпочтительной ориентации.

За исключением использования применительно к температурам в рамках настоящей заявки термин «около», указанный перед числовым значением «X», соответствует интервалу от Х-10% от Х до Х+10% от X, и предпочтительно интервалу от Х - 5% от Х до Х+5% от X. В случае температур в рамках настоящей заявки термин «около», указанный перед температурой Y, соответствует интервалу от Y-10°С до Y+10°С, и предпочтительно интервалу от Y-5°С до Y+5°С. Комнатная температура означает температуру около 25°С. Когда в данной заявке применяется формулировка «n эквивалентов», где n - число, это означает что n приблизительно представляет собой число n, предпочтительно n в точности представляет собой число n.

Кристаллические соли, в частности по существу чистые кристаллические соли, СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов осуществления 1)-51) могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических композиций для энтерального или парэнтерального введения.

Получение фармацевтических композиций может быть осуществлено методами, известными любому специалисту в данной области (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21^е издание (2005), часть 5, «Фармацевтическое производство» [опубликовано Lippincott Williams and Wilkins]), путем приведения кристаллических форм настоящего изобретения, необязательно в сочетании с другими терапевтически значимыми соединениями, в галеновую форму введения вместе с подходящими нетоксичными, инертными, фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и, при необходимости, традиционными фармацевтическими вспомогательными средствами.

Кристаллические соли, особенно по существу чистые кристаллические соли, СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов осуществления 1)-51) могут быть использованы как отдельные компоненты или как смеси с другими кристаллическими формами или аморфной формой СОЕДИНЕНИЯ.

Кристаллические соли, в частности по существу чистые кристаллические соли, СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов осуществления 1)-51) применяют для получения лекарственного средства и/или подходят для лечения или предотвращения стабильной стенокардии, гипертензии, ишемии (почечной или сердечной), сердечной аритмии, включая мерцательную аритмию, гипертрофии сердца или застойной сердечной недостаточности.

Кристаллические соли, особенно по существу чистые кристаллические соли, СОЕДИНЕНИЯ по одному из вариантов осуществления 1)-51) также применяются для получения лекарственного средства и/или подходят для следующих групп заболеваний, индивидуально или в любой комбинации:

- для лечения заболеваний почек, диабета и вызванных им осложнений, гиперальдостеронизма, эпилепсии, невропатической боли или рака у людей и других млекопитающих;

- для применения в качестве агентов, понижающих свертываемость крови, противоастматических агентов, антиатеросклеротических агентов, добавок к кардиоплегическим растворам для легочного шунтирования, добавок при тромболитической терапии, в качестве антиагрегационных агентов или агентов для лечения нестабильной стенокардии;

- для лечения или профилактики гипертензии, в частности портальной гипертензии, гипертезии на фоне лечения эритропоэтином и гипертензии с низким уровнем ренина;

- для применения при гипоксических или ишемических заболеваниях, или в качестве противоишемических агентов для лечения, например, сердечной, почечной и церебральной ишемии и реперфузии (например, после операции в условиях искусственного кровообращения), коронарного и церебрального вазоспазма и т.п., в терапии заболеваний периферических сосудов (например, болезни Рейно, перемежающейся хромоты, болезни Такаясу), серповидно-клеточных заболеваний, включая инициирование и/или развитие болевого криза;

- для лечения или профилактики расстройств, связанных с почечными, гломерулярными и мезангиальными клеточными функциями, включая острую и хроническую почечную недостаточность, диабетическую нефропатию, вызванную гипертензией нефропатию, гломерулярное поражение, травмы почек, вызванные возрастными изменениями или диализом, нефросклероз, нефротоксичность, вызванную визуализирующими и контрастными агентами и циклоспорином, почечную ишемию, первичный везикоуретеральный рефлюкс и гломерулосклероз;

- для применения в терапии инфаркта миокарда, для лечения гипертрофии сердца, первичной и вторичной легочной гипертензии, в терапии сердечной недостаточности, включая ингибирование фиброза, ингибирование дилятации левого желудочка, ремоделирование, дисфункцию или рестеноз, с последующей ангиопластикой или стентированием;

- для лечения эндотоксикоза, эндотоксинового шока или геморрагического шока;

- для лечения сексуальной дисфункци