Новое бициклическое гетероциклическое соединение

Новое бициклическое гетероциклическое соединение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения или профилактики патологии в общем смысле, в которую вовлечен SNS (сенсорный нейрон-специфический натриевый канал), которое включает новое соединение с бензимидазольным или имидазопиридиновым скелетом в качестве бициклического гетероцикла или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. В частности, настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения или профилактики заболеваний, таких как невропатическая боль, ноцицептивная боль, дизурия, рассеянный склероз и подобные.

Предпосылки изобретения

В 1952 году Ходжкин и Гексли показали, что основным ядром нервной активности является Na канал, после чего были разработаны блокаторы Na каналов в качестве антиаритмических средств или местных анестетиков. В 1961 году было обнаружено, что лидокаин, который является одним из блокаторов Na каналов, обеспечивает анальгетический эффект, и началось его клиническое применение в качестве анальгетического средства. Однако, поскольку Na канал также присутствует в тканях, не относящихся к нервной системе, таких как мышцы, сердце и подобные, оставалась проблема побочных эффектов при системном введении.

С развитием молекулярной биологии один за другим были выявлены подтипы Na каналов, и в настоящее время известно, что α субъединица Na канала, которая образует пору, включают 10 типов. Сенсорный нейрон-специфический натриевый канал (сенсорный нерв-специфический Na канал), т.е. SNS, представляет собой одну из таких α субъединиц Na каналов, является тетродотоксин (TTX)-резистентным Na каналом, расположенным в имеющей небольшой диаметр полости (C волокно) дорсального корешкового ганглия, вовлеченного в нервную перцепцию и который также называют SCN10A, PN3 или NaV1.8 (непатентные документы 1, 2). Сообщалось о том, что мыши с SNS-“нокаутом” нечувствительны к механическим стимуляциям, и введение антисмыслового к SNS моделям невропатической боли или воспалительной боли снижает гиперчувствительность и аномальную перцепцию.

Поэтому считают, что ингибитор SNS обеспечит терапевтическое или профилактическое лекарственное средство, демонстрирующее анальгетический эффект при заболеваниях, таких как невропатическая боль, ноцицептивная боль и подобные, которые сопровождают боль, онемение, ощущение жжения, ноющая боль и подобные, в каждом случае с вовлечением C волокна. Кроме того, поскольку SNS не экспрессируется в тканях, не относящихся к нервной системе и центральной нервной системе, лекарственное средство, которое селективно ингибирует SNS, рассматривают как лекарственное средство, не имеющее побочных эффектов, происходящих из тканей, не относящихся к нервной системе, и центральной нервной системы.

Кроме того, при расстройстве мочеиспускания, как было выяснено, частое мочеиспускание, что является основным симптомом этого расстройства, вызвано чрезмерной активностью C волокна; иными словами, дисфункция афферентного сенсорного нервного пути из нижних мочевых путей вовлечена в гиперактивный мочевой пузырь и цисталгию, и здесь супрессия C-волоконного сенсорного нерва из мочевого пузыря является эффективной (непатентный документ 3). Поэтому лекарственное средство, которое ингибирует SNS, преимущественно вызывающее нейтральную активность C волокна, как ожидают, будет представлять собой терапевтическое или профилактическое средство от расстройства мочеиспускания, которое имеет новую точку действия.

С другой стороны, в появившемся недавно сообщении документально подтверждается, что SNS, обнаруженный только в C волокне, эктопически экспрессируется в мозжечковых клетках Пуркинье у пациентов с рассеянным склерозом и вовлечен в возникновение аномальной картины воспаления в мозжечке (непатентный документ 4). Таким образом, ожидают, что ингибитор SNS будет первым терапевтическим или профилактическим средством, направленным против индукции симптомов, вызываемых аномальным воспалением, связанным с SNS экспрессией в мозжечковых нейронах, таких как атаксия и подобные, при рассеянном склерозе.

Далее показано действительное состояние лечения указанных выше заболеваний в клинической практике.

(1) невропатическая боль

Невропатическая боль относится к боли, включающей спонтанную боль и хроническую боль, развивающиеся в результате нервного поражения или нервной стимуляции, даже когда отсутствует травма и отсутствует воспаление ткани после полного выздоровления. Примеры включают невралгию после операции в области поясницы, диабетическую невропатию, невралгию после опоясывающего лишая, рефлекссимпатетическую дистрофию, фантомные боли в конечностях, повреждение позвоночника, карциноматозную боль на поздней стадии и продолжительную послеоперационную боль. НСПВЛС (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), такие как аспирин и подобные, совершенно неэффективны против невропатической боли, и опиоиды, такие как морфин и подобные, являются проблематичными в том, что касается резистентности к лекарственному средству и индукции физиологического симптома.

В настоящее время единственным присутствующим на рынке лекарственным средством, которое, как утверждают, является эффективным от невропатической боли, является мексилетин, применяемый при диабетической невропатии. Поскольку мексилетин не обладает селективностью в отношении Na канала, хотя он обеспечивает анальгетический эффект, есть опасения, что он имеет побочные эффекты и введение в более высоких дозах, как сообщалось, невозможно. Некоторые другие лекарственные средства клинически применяются в качестве вспомогательных средств. Их примеры включают антидепрессант (сульфирид, тразодон, флувоксатин, милнаципран), агонист адреналина (клонидин, дексмедетомидин), антагонисты NMDA рецептора (кетамин гидрохлорид, декстрометорфан), средство против беспокойства (диазепам, лоразепам, этизолам, гидроксизин гидрохлорид), противосудорожное средство (карбамазепин, фенитоин, натрий валпроат, зонисамид), антагонист кальция (нифедипин, верапамил гидрохлорид, ломеризин гидрохлорид) и подобные, которые все используются в качестве вспомогательных средств. Принимая во внимание вышесказанное, желательно получить терапевтическое средство, не имеющее побочных эффектов, происходящих из ткани, не относящейся к нервной системе, или центральной нервной системы, и особенно эффективное против боли.

(2) ноцицептивная боль

Ноцицептивная боль относится к боли, вызванной активацией ноцицептора (Aδ, C волокно) путем механической, гипертермической или химической вредной стимуляции в результате поражения ткани и т.п. Ноцицептор сенсибилизируется посредством эндогенной химической стимуляции (вызывающее боль вещество), такой как серотонин, вещество P, брадикинин, простагландин и гистамин. Примеры ноцицептивной боли включают люмбаго, абдоминальную боль и боль при ревматоидном артрите или остеоартрите. В клинической практике используют НСПВЛС (ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен, диклофенак натрий, индометацин, мофезолак, флурбипрофен, локсопрофен натрий, ампироксикам), стероидные лекарственные средства (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон), PGE₁ (простагландин E1) (алпростадил, липо алпростадил, лимапрост алпростадил) и PGI₂ (берапрост натрий).

(3) дизурия (расстройство мочеиспускания)

Дизурия представляет собой заболевание, в основном проявляющееся в виде таких основных симптомов, как частое мочеиспускание, недержание мочи, ощущение остаточной мочи и болезненное мочеиспускание. В настоящее время основной метод лекарственного лечения гиперактивного мочевого пузыря включает использование ингибитора мускаринового рецептора, который подавляет парасимпатетические нервные пути мочевого пузыря. Однако было также выявлено его ограничение. Было описано, что капсаицин и смолистый токсин, которые являются стимуляторами ваниллоидного рецептора, специфически действуют на C волокно, подавляя его функцию. Однако до сих пор не найдено лекарственное средство, которое действует на SNS, присутствующий в C волокне.

(4) рассеянный склероз

Рассеянный склероз представляет собой один тип демиелинизирующих заболеваний, который демонстрирует рассеянные фокусы демиелинизации в белом веществе центральной нервной системы с различными старыми и новыми поражениями. Поражения возникают более часто в белом веществе латеральной церебральной вентрикулярной периферии, глазном нерве, стволе головного мозга, спинном мозге и т.п. Гистологически миелиновая оболочка разрушается, а аксон и нервная клетка не повреждаются. В качестве клинических симптомов возникают такие симптомы, как глазной неврит, диплодия, нарушения движения глазного яблока, такие как нистагм, конвульсивный паралич, болевой тонизирующий конвульсивный приступ, синдром Лермитте, атаксия, логопатия, моче-ректальное расстройство и подобные, в различных комбинациях. Их этиология неизвестна, хотя были предположения, что это связано с аутоиммунным заболеванием, инфекцией и т.п. В настоящее время крайне желательно эффективное профилактическое или терапевтическое лекарственное средство от рассеянного склероза.

Патентный документ 1, указанный ниже, относится к селективному модулятору CRF1 рецептора и, в частности, описывает соединение, представленное следующей формулой (A) (Пример 5, k). Соединения, охватываемые в патентном документе, отличаются тем, что содержат амидную связь в метилене на имидазольном кольце, и отличаются от соединения по настоящему изобретению, содержащего аминогруппу в метилене на имидазольном кольце. Кроме того, патентный документ 1 не содержит никакого описания, предлагающего настоящее изобретение.

Патентный документ 2, указанный ниже, относится к ингибитору Rho киназы и, в частности, описывает соединение, представленное следующей формулой (B) (Пример 321). Соединения, охватываемые в патентном документе, не содержат заместитель по атому азота имидазольного кольца и отличаются от соединения по настоящему изобретению, по существу, содержащего заместитель. Кроме того, патентный документ 2 не содержит никакого описания, предлагающего настоящее изобретение.

Перечень документов

Патентные документы

Патентный документ 1: WO 02/28839

Патентный документ 2: WO 2009/79011

Непатентные документы

непатентный документ 1: Nature 379: 257, 1996

непатентный документ 2: Pain 78: 107, 1998

непатентный документ 3: Urology 57: 116, 2001

непатентный документ 4: Brain Research 959: 235, 2003

Краткое описание изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Задачей настоящего изобретения является обеспечение лекарственного средства для профилактики или лечения патологии в общем смысле, в которую вовлечен SNS, в частности заболеваний, таких как невропатическая боль, ноцицептивная боль, расстройство мочеиспускания, рассеянный склероз и подобные.

Средства решения задач

Авторы настоящего изобретения провели глубокие исследования, пытаясь решить указанную выше задачу, и было обнаружено, что бициклическое соединение, содержащее имидазольное кольцо, или его фармацевтически приемлемая соль ингибирует TTX резистентный Na канал в клетках, экспрессирующих человеческий SNS ген, а именно обладает активностью ингибирования SNS и является полезным в качестве терапевтического или профилактического средства от заболеваний, таких как невропатическая боль, ноцицептивная боль, расстройство мочеиспускания, рассеянный склероз и подобные, что привело к созданию настоящего изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает следующее.

[1] соединение, представленное следующей формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль (далее в некоторых случаях указано как “соединение по настоящему изобретению”):

соединение, представленное формулой

где

R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или галогеналкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода (R¹ может присутствовать в качестве заместителя бензольного кольца или пиридинового кольца в любом замещаемом положении на этом кольце),

L представляет собой простую связь, -O- или -CH₂O- (L может присутствовать в качестве заместителя бензольного кольца или пиридинового кольца в любом замещаемом положении на этом кольце),

R² представляет собой замещенную или незамещенную 6-10-членную арильную группу или замещенную или незамещенную 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу,

X представляет собой атом углерода или атом азота,

R³ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную циклоалкенильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную 5-10-членную ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу,

R⁴ представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу,

R^5a и R^5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R⁴ и R^5a необязательно связаны с образованием, вместе с атомом азота, с которым связан R⁴, 4-8-членного насыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла (в этом случае R^5b представляет собой атом водорода),

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную циклоалкенильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную 5-10-членную ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную 6-10-членную арильную группу или замещенную или незамещенную 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, или R⁶ и R⁷ необязательно связаны с образованием, вместе с атомом азота, с которым они связаны, замещенного или незамещенного 4-8-членного насыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла или замещенного или незамещенного 5-10-членного ненасыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла (насыщенный или ненасыщенный азотсодержащий алифатический гетероцикл содержит от 0 до 2 атомов кислорода, от 0 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота) (далее в некоторых случаях указано как “соединение (1)”) или его фармацевтически приемлемая соль;

[2] соединение в соответствии с пунктом [1], которое представлено следующей формулой (2):

где R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, R⁷, L и X имеют значения, определенные в пункте [1] (далее в некоторых случаях указано как “соединение (2)”), или его фармацевтически приемлемая соль;

[3] соединение в соответствии с пунктом [1], которое представлено следующей формулой (3):

где R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, R⁷, L и X имеют значения, определенные в [1] (далее в некоторых случаях указано как “соединение (3)”), или его фармацевтически приемлемая соль;

[4] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[3], где R² представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль;

[5] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[4], где R³ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную 5-10-членную ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, или его фармацевтически приемлемая соль;

[6] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[5], где R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную 5-10-членную ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, или R⁶ и R⁷ необязательно связаны с образованием, вместе с атомом азота, с которым они связаны, замещенного или незамещенного 4-8-членного насыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла или замещенного или незамещенного 5-10-членного ненасыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла (насыщенный или ненасыщенный азотсодержащий алифатический гетероцикл содержит от 0 до 2 атомов кислорода, от 0 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота), или его фармацевтически приемлемая соль;

[7] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6], где R⁴ представляет собой атом водорода или замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемая соль;

[8] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[7], где R^5a и R^5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемая соль;

[9] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[8], где X представляет собой атом углерода, или его фармацевтически приемлемая соль;

[10] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[9], где R¹ представляет собой атом водорода или атом галогена, или его фармацевтически приемлемая соль;

[11] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[10], где L представляет собой простую связь, или его фармацевтически приемлемая соль;

[12] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[10], где L представляет собой -O-, или его фармацевтически приемлемая соль;

[13] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[10], где L представляет собой -CH₂O-, или его фармацевтически приемлемая соль;

[14] N²-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}глицинамид,

N²-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-2-метилаланинамид,

N²-{[1-циклопропил-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N²-{[1-циклобутил-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N²-{[6-(4-хлорфенокси)-1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N²-{[6-(4-фторфенокси)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N²-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N²-{[6-(4-фторфенокси)-1-(3-метоксипропил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N²-{[6-(2-хлор-4-фторфенокси)-1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N²-{[1-этил-6-(4-метилфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N²-{[6-(2,4-дифторфенокси)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N²-{[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-6-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N²-{[1-этил-5-фтор-6-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N²-{[1-(3-метоксипропил)-6-(4-метилфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N²-{[6-(4-метилфенокси)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N²-{[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид или

N²-{[5-хлор-6-(3,4-дифторфенил)-1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения;

[15] лекарственное средство, включающее соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[14] или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента;

[16] лекарственное средство в соответствии с пунктом [15], которое представляет собой средство для профилактики или лечения невропатической боли, ноцицептивной боли, расстройства мочеиспускания или рассеянного склероза;

[17] ингибитор SNS, включающий соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[14] или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента;

[18] фармацевтическая композиция, включающая соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[14] или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Эффект настоящего изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает ингибитор SNS, включающий новое бициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль. Ингибитор SNS по настоящему изобретению является полезным в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики патологии в общем смысле, в которую вовлечен SNS, и, в частности, применим для пациентов с невропатической болью, ноцицептивной болью, расстройством мочеиспускания, рассеянным склерозом и т.п.

Описание вариантов воплощения

В настоящем описании примеры “атома галогена” включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода.

“Алкильная группа” означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и конкретные примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу (1-пропильную группу), изопропильную группу (2-пропильную группу), бутильную группу (1-бутильную группу), втор-бутильную группу (2-бутильную группу), изобутильную группу (2-метил-1-пропильную группу), трет-бутильную группу (2-метил-2-пропильную группу), пентильную группу (1-пентильную группу), гексильную группу (1-гексильную группу) и подобные. Алкильная группа предпочтительно представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.

“Галогеналкильная группа” означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая замещена одинаковыми или отличными друг от друга 1-5 атомами галогена, и конкретные примеры включают трифторметильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 3,3,3-трифторпропильную группу и подобные. Галогеналкильная группа предпочтительно представляет собой галогеналкильную группу с алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода.

“Алкенильная группа” означает линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и конкретные примеры включают винильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-метилвинильную группу, 1-бутенильную группу, 1-этилвинильную группу, 1-метил-2-пропенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 2-метил-1-пропенильную группу, 2-метил-2-пропенильную группу, 1-пентенильную группу, 1-гексенильную группу и подобные. Алкенильная группа предпочтительно представляет собой алкенильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода.

“Алкинильная группа” означает линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и конкретные примеры включают этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 1-метил-2-пропинильную группу, 3-бутинильную группу, 1-пентинильную группу, 1-гексинильную группу и подобные. Алкинильная группа предпочтительно представляет собой алкинильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода.

“Алкоксигруппа” означает линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и конкретные примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, 1-метилэтоксигруппу, бутоксигруппу, 1-метилпропоксигруппу, 2-метилпропоксигруппу, 1,1-диметилэтоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу и подобные. Алкоксигруппа предпочтительно представляет собой алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.

“Галогеналкоксигруппа” означает линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая замещена одинаковыми или отличными друг от друга 1-5 атомами галогена, и конкретные примеры включают трифторметоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 2-хлорэтоксигруппу, пентафторэтоксигруппу, 3,3,3-трифторпропоксигруппу и подобные. Галогеналкоксигруппа предпочтительно представляет собой галогеналкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.

“Циклоалкильная группа” означает 3-8-членную моноциклическую или бициклическую циклоалкильную группу, и конкретные примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу и подобные. Циклоалкильная группа предпочтительно представляет собой 4-6-членную циклоалкильную группу.

“Циклоалкенильная группа” означает 4-8-членную моноциклическую или бициклическую циклоалкенильную группу, и конкретные примеры включают циклобутенильную группу, циклопентенильную группу, циклогексенильную группу, циклогептенильную группу и циклооктенильную группу. Положение двойной связи на кольце конкретно не ограничено.

Циклоалкенильная группа предпочтительно представляет собой 5- или 6-членную циклоалкенильную группу.

“Насыщенная алифатическая гетероциклическая группа” означает 4-8-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (при условии, что количество атомов кислорода и атомов серы, содержащихся в насыщенном алифатическом гетероцикле, составляет для каждого вида атомов до 2). Положение гетероатома конкретно не ограничено, при условии, что насыщенная алифатическая гетероциклическая группа является химически стабильной. Конкретные примеры включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидильную группу, пиперидиногруппу, пиперазинильную группу, азепанильную группу, азоканильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидротиенильную группу, тетрагидропиранильную группу, морфолинильную группу, морфолиногруппу, тиоморфолинильную группу, 1,4-диоксанильную группу, 1,2,5-тиадиазинильную группу, 1,4-оксазепанильную группу, 1,4-диазепанильную группу и подобные.

“Ненасыщенная алифатическая гетероциклическая группа” означает 5-10-членную моноциклическую или бициклическую ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 двойных связей и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (при условии, что количество атомов кислорода и атомов серы, содержащихся в ненасыщенном алифатическом гетероцикле, составляет для каждого вида атомов до 2). Положения гетероатома и двойной связи конкретно не ограничены, при условии, что ненасыщенная алифатическая гетероциклическая группа является химически стабильной. Конкретные примеры включают пирролинильную группу, имидазолинильную группу, тетрагидроизохинолильную группу и подобные, и предпочтительными являются 2-пирролинильная группа и 2-имидазолинильная группа.

“Насыщенный азотсодержащий алифатический гетероцикл” означает 4-8-членный моноциклический или бициклический насыщенный алифатический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (при условии, что количество атомов кислорода и атомов серы, содержащихся в насыщенном алифатическом гетероцикле, составляет для каждого вида атомов до 2). Положение гетероатома конкретно не ограничено, при условии, что насыщенный азотсодержащий алифатический гетероцикл является химически стабильным. Конкретные примеры включают азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, имидазолидиновое кольцо, пиразолидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, азепановое кольцо, азокановое кольцо, морфолиновое кольцо, тиоморфолиновое кольцо, оксазолидиновое кольцо, тиазолидиновое кольцо и подобные.

“Ненасыщенный азотсодержащий алифатический гетероцикл” означает 4-8-членный моноциклический или бициклический ненасыщенный алифатический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (при условии, что количество атомов кислорода и атомов серы, содержащихся в ненасыщенном алифатическом гетероцикле, составляет для каждого вида атомов до 2). Положение гетероатома конкретно не ограничено, при условии, что ненасыщенный азотсодержащий алифатический гетероцикл является химически стабильным. Конкретные примеры включают пирролиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, имидазолиновое кольцо, пиразолиновое кольцо, осазолиновое кольцо, тиазолиновое кольцо, тетрагидрохинолиновое кольцо, тетрагидроизохинолиновое кольцо и подобные.

“Арильная группа” означает 6-10-членную моноциклическую или бициклическую арильную группу, и конкретные примеры включают фенильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу и подобные.

“Ароматическая гетероциклическая группа” означает 5-10-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (при условии, что количество атомов кислорода и атомов серы, содержащихся в ароматической гетероциклической группе, составляет для каждого вида атомов до 2). Положение гетероатома конкретно не ограничено, при условии, что ароматическая гетероциклическая группа является химически стабильной. Конкретные примеры включают фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, осазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, фуразанильную группу, оксадиазолильную группу, триазолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, индолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолинильную группу, имидазо[2,1-b][1,3]тиазолильную группу и подобные.

“Алкилтиогруппа” означает линейную или разветвленную алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и конкретные примеры включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, пропилтиогруппу, 1-метилэтилтиогруппу, бутилтиогруппу, 1-метилпропилтиогруппу, 2-метилпропилтиогруппу, 1,1-диметилэтилтиогруппу, пентилтиогруппу, гексилтиогруппу и подобные. Алкилтиогруппа предпочтительно представляет собой алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.

Примеры алкила в “алкилкарбонильной группе” включают группы, аналогичные определенной выше алкильной группе. Предпочтительные примеры алкилкарбонильной группы включают ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу и подобные.

“Алкилкарбонилоксигруппа” означает группу, где атом кислорода связан с углеродом карбонила указанной выше “алкилкарбонильной группы”.

Примеры алкила в “алкилсульфонильной группе” включают группы, аналогичные определенной выше “алкильной группе”. Предпочтительные примеры алкилсульфонильной группы включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу и подобные.

Примеры алкокси в “алкоксикарбонильной группе” включают группы, аналогичные определенной выше “алкоксигруппе”. Предпочтительные примеры алкоксикарбонильной группы включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу и подобные.

Примеры алкильной группы в “аминогруппе, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами”, “карбамоильной группе, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами” и “сульфамоильной группе, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами” включают группы, аналогичные определенной выше “алкильной группе”.

Предпочтительные примеры “аминогруппы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами” включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, метилэтиламиногруппу и подобные.

Предпочтительные примеры “карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами” включают метилкарбамоильную группу, этилкарбамоильную группу, пропилкарбамоильную группу, изопропилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, диэтилкарбамоильную группу, метилэтилкарбамоильную группу и подобные.

Предпочтительные примеры “сульфамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами” включают метилсульфамоильную группу, этилсульфамоильную группу, пропилсульфамоильную группу, диметилсульфамоильную группу, диэтилсульфамоильную группу, метилэтилсульфамоильную группу и подобные.

Примеры “алкоксикарбонильной группы” в “амидиногруппе, необязательно замещенной одной алкоксикарбонильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкоксикарбонильными группами” включают группы, аналогичные определенной выше “алкоксикарбонильной группе”. Предпочтительные примеры “амидиногруппы, необязательно замещенной одной алкоксикарбонильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкоксикарбонильными группами” включают метоксикарбониламидиногруппу, этоксикарбониламидиногруппу, пропоксикарбониламидиногруппу и подобные.

Арильная группа в “арилоксигруппе”, “арилкарбонильной группе” и “арилсульфонильной группе” имеет значение, определенное для указанной выше “арильной группы”.

Ароматическая гетероциклическая группа в “ароматической гетероциклилоксигруппе”, “ароматической гетероциклилкарбонильной группе” и “ароматической гетероциклилсульфонильной группе” имеет значение, определенное для указанной выше “ароматической гетероциклической группы”.

Заместитель для “алкильной группы”, “алкенильной группы” и “алкинильной группы” выбран из группы, включающей указанные далее (i)-(v), и могут присутствовать одинаковые или отличные друг от друга заместители:

(i) атом галогена, гидроксильная группа, карбоксильная группа и цианогруппа;

(ii) замещенная или незамещенная аминогруппа, замещенная или незамещенная карбамоильная группа и замещенная или незамещенная сульфамоильная группа;

(iii) алкоксигруппа, галогеналкоксигруппа, алкилкарбонильная группа, алкилкарбонилоксигруппа, алкоксикарбонильная группа, алкилтиогруппа и алкилсульфонильная группа

[эти группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, аминогруппы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами, алкоксигруппы