Гемифумаратная соль 1-[4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил] азетидин-3-карбоновой кислоты

Гемифумаратная соль 1-[4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил] азетидин-3-карбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новой солевой форме 1-(4-{1-[(Е)-4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино]этил}-2-этилбензил)азетидин-3-карбоновой кислоты (здесь далее, как Соединение I), к фармацевтическим композициям, содержащим эту солевую форму, к способам получения данной солевой формы и к ее применению в терапевтическом лечении. Кроме того, настоящее изобретение относится к конкретным полиморфным формам новой солевой формы Соединения I, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти полиморфные формы, к способам получения данных форм и к их применению в терапевтическом лечении.

Предпосылки создания изобретения

Важно идентифицировать формы лекарственного вещества, которые могут быть с легкостью изготовлены, составлены и введены пациенту.

Кроме того, при получении композиции лекарственного вещества для перорального введения важно, чтобы вещество было в форме, обеспечивающей, после введения пациенту, достаточную и воспроизводимую концентрацию в плазме.

Химическая стойкость, устойчивость в твердом состоянии и срок годности лекарственного вещества являются особо важными факторами. Лекарственное вещество и композиции, его содержащие, в идеале должны быть способны храниться в течение значительных промежутков времени без заметного изменения физико-химических характеристик активных компонентов (например, химического состава, плотности, растворимости и гигроскопичности).

Кроме того, важно получить лекарственное вещество в наиболее химически чистой форме, насколько это возможно.

В этой связи известно, что аморфные лекарственные материалы могут представлять некоторые сложности. Например, такие материалы, как правило, трудны в обращении и составлении из них композиций, проявляют недостоверную растворимость и зачастую не являются стабильными и химически чистыми.

Следовательно, специалисту будет ясно, что если лекарственное вещество может быть с легкостью получено в устойчивой кристаллической форме, то это решит многие из вышеуказанных проблем. Таким образом, при производстве коммерчески рентабельных и фармацевтически приемлемых композиций лекарственного вещества является важным (везде, где это возможно) получение лекарственного вещества в по существу кристаллической и стабильной форме. Следует, однако, отметить, что эта цель не всегда достижима. В самом деле, основываясь только на молекулярной структуре, обычно не является возможным предсказать, каково будет поведение или самого соединения, или его соли при кристаллизации. Это можно определить только эмпирически.

В заявке WO 2004/103306, полностью включенной в настоящую заявку посредством ссылки, раскрывается ряд соединений, способных ингибировать EDG-рецепторы. В WO 2004/103306 указано, что описанные там соединения потенциально пригодны в качестве полезных агентов для применения в терапии ряда медицинских состояний, опосредованных лимфоцитами, например отторжения трансплантата, аутоимунных состояний и рака. Полный перечень возможных патологических состояний приведен в WO 2004/103306 на стр.13 строка 9 - стр.14 строка 3. Одним из конкретных соединений, описанных в W02004/103306, является 1-(4-{1-[(E)-4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино]этил}-2-этилбензил)-азетидин-3-карбоновая кислота (Соединение I), нижеприведенной структурной формулы:

Однако в W02004/103306 не раскрывается ни солей, ни кристаллических форм Соединения I.

Краткое описание изобретения

Первый объект изобретения относится к гемифумаратной соли Соединения I.

Другой объект изобретения относится к кристаллической Форме А гемифумаратной соли Соединения I.

Еще один объект изобретения относится к кристаллической Форме В гемифумаратной соли Соединения I.

Другой объект изобретения относится к кристаллической Форме С гемифумаратной соли Соединения I.

Еще один объект изобретения относится к кристаллической Форме D гемифумаратной соли Соединения I.

Еще один объект изобретения относится к кристаллической Форме Е гемифумаратной соли Соединения I.

Другой объект изобретения относится к способу получения кристаллической Формы С гемифумаратной соли Соединения I, который включает стадии:

(i) получения раствора, содержащего гемифумаратную соль соединения I, и

(ii) воздействие на этот раствор пониженной температуры и/или давления в течение некоторого времени, так чтобы произошло образование кристаллов формы С гемифумаратной соли Соединения I.

Краткое описание фигур

На фиг.1 представлена порошковая рентгенограмма кристаллической Формы А гемифумаратной соли Соединения I.

На фиг.2 представлена порошковая рентгенограмма кристаллической Формы В гемифумаратной соли Соединения I.

На фиг.3 представлена порошковая рентгенограмма кристаллической Формы С гемифумаратной соли Соединения I.

На фиг.4 представлена порошковая рентгенограмма кристаллической Формы D гемифумаратной соли Соединения I.

На фиг.5 представлен спектр комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием для кристаллической Формы А гемифумаратной соли

Соединения I.

На фиг.6 представлен спектр комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием для кристаллической Формы В гемифумаратной соли

Соединения I.

На фиг.7 представлен спектр комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием для кристаллической Формы С гемифумаратной соли

Соединения I.

На фиг.8 представлен спектр комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием для кристаллической Формы D гемифумаратной соли Соединения I.

На фиг.9 представлен спектр комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием для кристаллической Формы Е гемифумаратной соли Соединения I.

Описание изобретения

Гемифумаратная соль Соединения I

Заявитель установил, что Соединение I может быть получено в виде гемифуратной соли, обладающей рядом полезных фармацевтических свойств (включая, например, превосходную стабильность и низкую гигроскопичность), что обеспечивает удобство в обращении, обработке и приготовлении составов для введения пациенту.

Таким образом, первый объект настоящего изобретения относится к гемифумаратной соли Соединения I.

Гемифумаратная соль Соединения I может существовать в аморфной форме или в одной или нескольких кристаллических формах, как описано далее.

Предпочтительно гемифумаратная соль Соединения I является по существу кристаллической. Под термином «по существу кристаллический» здесь понимается, что степень кристалличности, по данным порошковой рентгеновской дифракции, обычно составляет больше 20%, более традиционно больше 60%, еще более традиционно больше 80% и предпочтительно больше 90%.

Кристаллические формы согласно настоящему изобретению могут быть охарактеризованы порошковой рентгеновской дифракцией (XRPD). Также могут быть использованы другие методики, такие как спектроскопия комбинационного рассеяния с Фурье преобразованием, дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и динамичная паровая сорбция.

Кристаллическая Форма А гемифумаратной соли Соединения I

В соответствии с другим объектом настоящее изобретение относится к кристаллической Форме А гемифумаратной соли Соединения I.

Кристаллическая Форма А гемифумаратной соли Соединения I характеризуется порошковой рентгенограммой по существу такой, как представлена на фиг.1.

Наиболее значительные пики рентгеновской дифракции кристаллической Формы А гемифумаратной соли Соединения I представлены в таблице 1.

Таблица 1
Наиболее значительные пики рентгеновской дифракции кристаллической Формы А гемифумаратной соли Соединения I
2 Тета в градусах	Значение d в ангстремах	Интенсивность
6,9	12,780	Средняя
10,1	8,711	Средняя
10,6	8,315	Средняя
12,1	7,280	Средняя
15,7	5,641	Средняя
16,2	5,471	Сильная
17,5	5,053	Средняя
18,1	4,895	Средняя
20,4	4,357	Средняя
20,7	4,278	Сильная
22,1	4,028	Средняя
24,0	3,713	Средняя
27,3	3,268	Средняя

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме А гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая Форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей, по меньшей мере, один специфический пик при угле 2 Тета = около 20,7°.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая Форма А гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей, по меньшей мере, один специфический пик при угле 2 Тета = около 6,9°, 17,5°, 18,1° или 20,7°.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая Форма А гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей специфические пики при угле 2 Тета = около 6,9°, 17,5°, 18,1° и 20,7°.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая Форма А гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей, по меньшей мере, один специфический пик при угле 2 Тета = около 6,9°, 10,1°, 10,6°, 12,1°, 17,5°, 18,1° или 20,7°.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая Форма А гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей специфические пики при угле 2 Тета = около 6,9°, 10,1°, 10,6°, 12,1°, 17,5°, 18,1° и 20,7°.

Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая Форма А гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей специфические пики при значениях угла 2 Тета, указанных выше в таблице 1.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме А гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой по существу такой же, как порошковая рентгенограмма, представленная на фиг.1.

Кроме того, кристаллическая Форма А гемифумаратной соли Соединения I охарактеризована спектром комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием, по существу таким, как представлен на фиг.5.

Также настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической Формы А гемифумаратной соли Соединения I, включающему стадии:

(i) получения раствора, содержащего гемифумаратную соль соединения I, и

(ii) воздействия на данный раствор пониженной температуры и/или давления в течение некоторого времени, так чтобы произошло образование кристаллов формы А гемифумаратной соли Соединения I.

Кристаллическая Форма В гемифумаратной соли Соединения I

В соответствии с еще одним объектом настоящее изобретение относится к кристаллической Форме В гемифумаратной соли Соединения I.

Кристаллическая Форма В гемифумаратной соли Соединения I характеризуется порошковой рентгенограммой по существу такой, как представлена на фиг.2.

Кристаллическая Форма В имеет только один пик на порошковой рентгенограмме при 2,7° (2 Тета).

Таким образом, настоящее изобретение относится к кристаллической Форме В гемифумаратной соли Соединения I, при этом данная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, содержащую специфический пик при угле 2 Тета = около 2,7°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме В гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая Форма характеризуется порошковой рентгенограммой по существу такой же, как порошковая рентгенограмма, представленная на фиг.2.

Кроме того, кристаллическая Форма А гемифумаратной соли Соединения I охарактеризована спектром комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием, по существу таким же, как представлен на фиг.6.

Кристаллическая Форма С гемифумаратной соли Соединения I

В соответствии с другим объектом настоящее изобретение относится к кристаллической Форме С гемифумаратной соли соединения I.

Кристаллическая Форма С гемифумаратной соли Соединения I характеризуется порошковой рентгенограммой по существу такой, как представлена на фиг.3.

Наиболее значительные пики рентгеновской дифракции кристаллической Формы С гемифумаратной соли Соединения I представлены в таблице 2.

Таблица 2
Наиболее значительные пики рентгеновской дифракции кристаллической Формы С гемифумаратной соли Соединения I
2 Тета в градусах	Интенсивность
7,0	Сильная
9,5	Средняя
11,3	Средняя
12,5	Средняя
15,2	Средняя
18,0	Средняя
19,4	Средняя
21,4	Сильная
21,8	Средняя
24,7	Сильная

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме С гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей, по меньшей мере, один специфический пик при угле 2 Тета = около 7°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме С гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей, по меньшей мере, один специфический пик при угле 2 Тета = около 21,4°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме С гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей специфические пики при угле 2 Тета = около 7° и 21,4°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме С гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей специфические пики при угле 2 Тета = около 7°, 9,5°, 12,5°, 15,2° и 21,4°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме С гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей специфические пики при значениях угла 2 Тета, указанных выше в таблице 2.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме С гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой по существу такой же, как порошковая рентгенограмма, представленная на фиг.3.

Кроме того, кристаллическая Форма С гемифумаратной соли Соединения I охарактеризована спектром комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием, по существу таким же, как представлен на фиг.7.

Также настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической Формы С гемифумаратной соли Соединения I, включающему стадии:

(i) получения раствора, содержащего гемифумаратную соль соединения I, и

(ii) воздействия на данный раствор пониженной температуры и/или давления в течение некоторого времени, так чтобы произошло образование кристаллов формы С гемифумаратной соли Соединения I.

Кристаллическая Форма D гемифумаратной соли Соединения I

В соответствии с другим объектом настоящее изобретение относится к кристаллической Форме D гемифумаратной соли соединения I.

Кристаллическая Форма D гемифумаратной соли Соединения I характеризуется порошковой рентгенограммой по существу такой, как представлена на фиг.4.

Наиболее значительные пики рентгеновской дифракции кристаллической Формы D гемифумаратной соли Соединения I представлены в таблице 3.

Таблица 3
Наиболее значительные пики рентгеновской дифракции кристаллической Формы D гемифумаратной соли Соединения I
2 Тета в градусах	Интенсивность
3,5	Средняя
7,1	Средняя
10,7	Сильная
12,0	Средняя
14,3	Средняя
20,0	Средняя
21,5	Сильная
25,2	Средняя

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме D гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая Форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей, по меньшей мере, один специфический пик при угле 2 Тета = около 10,7°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме D гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая Форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей, по меньшей мере, один специфический пик при угле 2 Тета = около 21,5°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме D гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая Форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей специфические пики при угле 2 Тета = около 10,7° и 21,5°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме D гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая Форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей, по меньшей мере, один специфический пик при угле 2 Тета = около 7,1°, 10,7° или 21,5°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме D гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая Форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей специфические пики при угле 2 Тета = около 7,1°, 10,7° и 21,5°.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме D гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей специфические пики при значения угла 2 Тета, указанных выше в таблице 3.

Настоящее изобретение относится к кристаллической Форме D гемифумаратной соли Соединения I, где данная кристаллическая Форма характеризуется порошковой рентгенограммой по существу такой же, как порошковая рентгенограмма представленная на фиг.4.

Кроме того, кристаллическая Форма D гемифумаратной соли Соединения I охарактеризована спектром комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием, по существу таким же, как представлен на фиг.8.

Кристаллическая Форма Е гемифумаратной соли Соединения I

В соответствии с еще одним объектом настоящее изобретение относится к кристаллической Форме Е гемифумаратной соли соединения I.

Кристаллическая Форма Е гемифумаратной соли Соединения I охарактеризована спектром комбинационного рассеяния с Фурье- преобразованием, по существу таким же, как представлен на фиг.9.

Было обнаружено, что кристаллические формы гемифумаратной соли Соединения I, в частности кристаллическая Форма А, обладают хорошей стабильностью и низкой гигроскопичностью.

Термин «стабильность», при использовании в настоящей заявке, включает химическую стабильность и/или стабильность твердого состояния.

Под «химической стабильностью» здесь понимается, что соответствующее соединение может храниться в выделенной форме или форме состава, который получают при смешении с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или адъювантами (например, в виде лекарственной дозированной формы для перорального введения, такой как таблетка, капсула и т.п.) в нормальных условиях хранения, при ограниченной степени химического разрушения или разложения.

Под «стабильностью твердого состояния» здесь понимается, что соответствующее соединение может храниться в выделенной твердой форме или форме твердого состава, который получают при смешении с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или адъювантами (например, в виде лекарственной дозированной формы для перорального введения, такой как таблетка, капсула и т.п.) в нормальных условиях хранения, при незначительной степени трансформации твердого состояния (например, кристаллизации, перекристаллизации, фазового перехода твердого состояния, гидратации, дегидратации, сольватации или десольватации).

Из уровня техники известно, что при получении порошковых рентгенограмм могут возникать погрешности измерения, которые зависят от условий измерения (например, оборудования, подготовки образца или используемых устройств). В частности, общеизвестно, что интенсивности на рентгенограмме могут колебаться в зависимости от условий измерения и приготовления образца. Например, специалисту в области рентгенографии представляется очевидным, что относительная интенсивность пиков будет отличаться, например, при размере зерен более 30 мкм и неоднородном соотношении сторон; это влияет на анализ образцов. Специалисту также представляется ясным, что положения рефлексов могут зависеть от точной высоты расположения образца в ячейке дифрактометра и положения калибровочного нуля дифрактометра. Также незначительный эффект оказывает плоскостность образца. Специалисту в данной области будет понятно, что представленные здесь дифрактограммы не следует истолковывать как абсолютные (более подробно см. Jenkins R. и Snyder R.L., Introduction to X-ray Powder Diffractometry, John Willey&SOns, 1996). Таким образом, следует понимать, что кристаллические формы гемифумаратной соли Соединения I настоящего изобретения не ограничиваются кристаллами, которые дают такие дифрактограммы, как на представленных фигурах, и любые кристаллы, обеспечивающие получение по существу таких же дифрактограмм, как показано на фигурах, входят в объем настоящего изобретения. Специалист в области порошковой рентгеновской дифракции способен оценить действительную интенсивность дифрактограмм.

В предшествующих абзацах, определяющих пики дифрактограмм для кристаллических форм гемифумаратной соли Соединения I, термин «около», используемый применительно к углу 2 Тета для указания точного положения пиков (т.е. с перечислением значений углов 2 Тета), не должен рассматриваться как абсолютное значение. Ранее также было отмечено, что кристаллические формы гемифумаратной соли Соединения I дают дифрактограммы «по существу» такие же, что и дифрактограммы, показанные на представленных фигурах. Следует учесть, что применение термина «по существу» в таком контексте также указывает на то, что значения углов 2 Тета на дифрактограммах могут слегка различаться вследствие внутренних инструментальных погрешностей, которые происходят при таких измерениях. Следовательно, показанные на дифрактограммах пики не следует рассматривать как абсолютные.

В целом, ошибка измерения дифракционного угла на дифрактограмме составляет около 0,2° 2 Тета или менее, и такой порядок погрешности измерения следует принимать во внимание при анализе описанных здесь дифракционных данных. Таким образом, где утверждается, что, например, кристаллическая форма имеет дифрактограмму с по меньшей мере одним конкретным пиком около 15,2° 2 Тета, это следует понимать, как 2 Тета=15,2°±0,2°.

Аналогично, интенсивность отдельных пиков на спектра комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием также может слега колебаться в зависимости от используемого образца и условий измерения, однако специалист в данной области способен различить, являются ли два спектра комбинационного рассеяния с Фурье- преобразованием по существу одинаковыми.

Способ получения

Еще один объект изобретения относится к способу получения гемифумаратной соли Соединения I, который включает стадию взаимодействия свободного основания Соединения I с фумаровой кислотой в присутствии подходящего растворителя.

Свободное основание Соединения I может быть получено в соответствии с методикой примера 3 заявки WO 2004/103306.

Для получения гемифумаратной соли Соединения I может быть использован любой подходящий растворитель, хотя растворитель и применяемые экспериментальные условия могут влиять на твердое состояние получаемой формы гемифумаратной соли Соединения I.

Специалист в данной области техники может выбрать подходящее время взаимодействия и условия для осуществления реакции образования соли.

Соответственно, свободное основание Соединения I растворяют вместе с фумаровой кислотой в подходящем растворителе (таком как описан в примерах настоящей заявки). Как вариант, раствор свободного основания Соединения I может быть растворен в подходящем растворителе и смешан с раствором фумаровой кислоты (которую растворяют в том же или сходном растворителе). Соответственно, раствор перемешивают для обеспечения смешения свободного основания Соединения I и фумаровой кислоты. Раствор может быть перемешан при температуре окружающей среды, хотя данная процедура также может быть осуществлена при повышенной температуре.

Гемифумаратная солевая форма Соединения I изобретения может быть выделена с использованием методик, хорошо известных из уровня техники, например декантацией, фильтрованием или центрифугированием. Соль удобно выделять фильтрованием.

Способ может включать дополнительные стадии промывки гемифумаратной соли Соединения I подходящим растворителем и сушки соли. Предпочтительно промытую соль сушат под вакуумом. Специалист в данной области техники учитывает, что температура и время сушки могут оказывать влияние на свойства твердого состояния соединения, находящихся в форме сольватов (например, десольватация может происходить при повышенной температуре и/или пониженном давлении).

Конкретные кристаллические Формы А-Е гемифумаратной соли Соединения I могут быть получены кристаллизацией гемифумаратной соли из различных систем растворителя и в различных условиях, как описано далее в примерах.

В некоторых случаях конкретные кристаллические формы гемифумаратной соли Соединения I могут быть получены при взаимодействии свободного основания Соединения I с фумаровой кислотой в определенных условиях. В других случаях конкретные кристаллические формы могут быть получены перекристаллизацией гемифумаратной соли Соединения I в определенных условиях.

Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллической Формы С гемифумаратной соли Соединения I, включающему стадии:

(i) получения раствора, содержащего гемифумаратную соль Соединения I, и

(ii) воздействия на этот раствор пониженной температуры и/или давления в течение некоторого времени, так чтобы произошло образование кристаллов формы С гемифумаратной соли Соединения I.

В вышеописанном способе раствор стадии (i) может быть получен посредством растворения гемифумаратной соли в подходящем растворителе. Выбор растворителя находится в компетенции специалиста в данной области. Примером подходящего растворителя для получения формы С гемифумаратной соли является спирт, например этанол.

Раствор стадии (i) может быть получен при повышенной температуре, т.е. при температуре больше температуры окружающей среды (например, 25°C). Предпочтительно повышенная температура составляет менее 70°C, такую как менее 60°C, например менее 50°C или менее 45°C.

Исходя из температурного профиля растворимости, полученного для кристаллических форм А и С, видно, что обе формы имеют схожий профиль растворимости в этаноле при температурах ниже 50°C (форма С имеет большую растворимость при температурах больше 50°C). Однако неожиданно установлено, что форма С может быть получена вышеописанным способом с высокими выходами (например, больше 60%, 70%, 80%, 90%, 99%) при температурах менее 50°C. Не связываясь никакой теорией, полагают, что данный неожиданный результат достигается благодаря тому, что Форма С имеет более быструю кинетику кристаллизации, чем форма А.

Когда раствор подвергают условиям пониженной температуры и/или пониженного давления, температура, давление или оба этих условиях могут быть уменьшены. В предпочтительном варианте осуществления понижают как температуру, так и давление, например понижают температуру, а затем - давление.

После стадии воздействия пониженной температуры и/или пониженного давления раствор может быть направлен на стадию фильтрования для выделения кристаллов Формы С, образующихся в процессе.

В вариантах осуществления при пониженной температуре понижение температуры может быть более 5°C. Понижение температуры также может быть менее 30°C, например менее 20°C или менее 15°C. В одном из аспектов понижение температуры составляет 8-12°C, например около 10°C.

В вариантах осуществления при снижении давления давление может быть снижено на значение менее 200 мбар, например менее 100 мбар или менее 50 мбар. Сниженное давление обычно составляет более 10 мбар. В одном из вариантов осуществления, давление понижают до величины в диапазоне от 10 до 30 мбар, например до примерно 20 мбар.

Время, необходимое для образования кристаллов полиморфа С гемифумаратной соли в растворе в течение и/или после стадии понижения температуры и/или давления (например, перед выделением кристаллов из раствора, например, фильтрованием), будет зависеть от условий реакции. В основном для предотвращения значительной потери полученных кристаллов Формы С в растворе (например, при превращении в кристаллы Формы А) время должно составлять менее 4 ч, например менее 3 ч, такое как менее 2 ч или менее 90 мин, например около 1 часа.

Для того чтобы максимизировать выход кристаллов Формы С из раствора, время, необходимое для образования кристаллов Формы С гемифумаратной соли в растворе в течение и/или после стадии понижения температуры и/или давления (например, перед выделением кристаллов из раствора, например путем фильтрования), в основном должно составлять более 1 мин, например более 5 мин или более 15 мин, такое как более 30 мин.

Для того чтобы оптимизировать получение Формы С, т.е. максимизировать ее получение из раствора и минимизировать ее потерю из-за превращения в другие формы, время может составлять 30-90 мин, например 45-75 мин, например около 1 часа.

Также настоящее изобретения относится к получению кристаллической Формы А гемифумаратной соли Соединения I, включающему стадии:

(i) получения раствора, содержащего гемифумаратную соль Соединения I, и

(ii) помещения этой жидкости в условия пониженной температуры и/или пониженного давления в течение времени, за которое происходит образование кристаллов Формы А гемифумаратной соли.

В вышеописанном способе раствор стадии (i) может быть получен посредством растворения гемифумаратной соли в подходящем растворителе.

Выбор растворителя находится в компетенции специалиста в данной области. Примером подходящего растворителя для получения формы С гемифумаратной соли является спирт, например этанол. Растворитель также может представлять собой смесь спирта (например, этанола) с кислотой (например, фумаровой кислотой) и необязательно водой, например смесь этанола, фумаровой кислоты и воды, например 4,35% насыщенный раствор фумаровой кислоты со смесью этанол 80%: вода 20%.

Жидкость, содержащая гемифумаратную соль Соединения I, также может быть получена путем внесения в раствор (например, любого из вышеперечисленных растворителей) затравки из гемифумаратной соли Соединения I в кристаллической форме, например, получая раствор, содержащий кристаллы гемифумаратной соли Соединения I, например кристаллы формы А.

Раствор стадии (i) может быть получен при повышенной температуре, т.е. при температуре больше температуры окружающей среды (например, 25°C). Предпочтительно повышенная температура составляет менее 70°C, такую как менее 60°C или менее 55°C, Повышенная температура также может быть выше 40°C или 45°C. В одном из аспектов повышенная температура составляет около 50°C.

После стадии (i), в случаях когда раствор содержит кристаллы гемифумаратной соли Соединения I, раствор может быть подвергнут цикличному изменению температуры, в течение которого температуру раствора увеличивают до уровня больше, чем повышенная температура (например, до уровня, при котором более 80%, например более 90%, например более 99%, например по существу все кристаллы, присутствующие в растворе, находятся в Форме А), а затем понижают до уровня ниже, чем повышенная температура (например, до температуры, при которой более 80%, например более 90%, например более 99%, например по существу все кристаллы, присутствующие в растворе, находятся в Форме С) перед повторным увеличением температуры до значения повышенной температуры. Данная цикличная стадия гарантирует, что кристаллы в основном находятся в требуемой Форме А перед стадией приведения раствора к условиям пониженной температуры и/или давления на вышеуказанной стадии (ii). Кроме того, превращение кристаллов из Формы А в Форму С и обратно также способствует снижению уровня примесей в кристаллах. Раствор может быть подвергнут цикличности так, как описано выше: один или несколько раз, например 2 или более, 3 или более или 4 или более раз. Раствор может быть подвергнут цикличности 10 или меньшее число раз, например 8 или меньшее число раз, такое как 6 или меньшее число раз. В одном из аспектов раствор подвергают цикличности 1-3, например 2, раза.

В одном из аспектов температуру повышают больше повышенной температуры на приблизительно 20°C или меньше, например на приблизительно 15°C или меньше, или на приблизительно 10°C или меньше, например на приблизительно 5°C или меньше. Также температура может быть повышена больше повышенной температуры на приблизительно 1°C или больше, например на приблизительно 2°C или больше, так на приблизительно 3°C или больше. В одном из аспектов температуру повышают больше повышенной температуры на приблизительно 3-10°C, например на приблизительно 4-10°C, так на приблизительно 5-10°C, например на приблизительно 5°C.

В одном из аспектов температуру уменьшают ниже повышенной температуры на приблизительно 20°C или меньше, например на приблизительно 15°C или меньше, или на приблизительно 10°C или меньше, например на приблизительно 5°C или меньше. Температура может быть снижена ниже повышенной температуры на приблизительно 1°C или больше, например на приблизительно 2°C или больше, так на приблизительно 3°C или больше. В одном из аспектов температуру снижают меньше повышенной температуры на приблизительно 3-10°C, например на приблизительно 4-10°C, так на приблизительно 5-10°С, например на приблизительно 5°C.

В течение цикла повышение температуры может быть такое же или отличаться от снижения температуры, например, такое же. В одном из аспектов температуру повышают больше повышенной температуры, а затем снижают ниже повышенной температуры на приблизительно 20°C или меньше, например на приблизительно 15°C или меньше, или на приблизительно 10°C или меньше, например на приблизительно 5°C или меньше, например на приблизительно 5°C. Как вариант или дополнительно, температуру повышают больше повышенной температуры, а затем снижают ниже повышенной температуры на приблизительно 3-10°C, например на приблизительно 4-10°C, так на приблизительно 5-10°C, например на приблизительно 5°C.

Когда раствор подвергают условиям пониженной температуры и/или пониженного давления, температура, давление или оба этих условиях могут быть уменьшены. В предпочтительном варианте осуществления понижают как температуру, так и давление. Температура может быть понижена единовременно, последовательно (например, при понижении температуры, а затем при понижении давления, или наоборот) или постадийно (например, при понижении температуры, понижении давления и затем дополнительно понижение температуры).

В вариантах осуществления, когда температуру и давление снижают постадийно, температуру предпочтительно сначала понижают до 25°C или более перед тем, как подвергнуть раствор условиям пониженного давления, при этом данная начальная температура предпочтительно меньше 35°C, например около 30°C. Затем раствор может быть подвергнут условиям пониженного давления.

После стадии воздействия на раствор условиями пониженной температуры и/или пониженного давления раствор может быть подвергнут стадии фильтрования с целью выделения кристаллов Формы А, образующихся в процессе.

В вариантах осуществления, когда снижают температуру, общее уменьшение температуры может составлять более 5°C, например более 10°C, более 15°C, более 20°C или более 25°C. Уменьшение температуры также может составлять менее 40°C, например менее 30°C, к примеру менее 20°C. В одном из аспектов уменьшение температуры составляет 35-25°C, например около 30°C.

Для максимизации количества кристаллов Формы А снижение температуры предпочтительно осуществляют медленно, например со скоростью 10°C/ч или меньше, например 8°C/ч или меньше, 6°C/ч или меньше, или 4°C/ч или меньше. Температура также может быть