Комбинации ингибитора hsp90

Комбинации ингибитора hsp90

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По настоящей заявке испрашивается приоритет по Европейской заявке №08170279.7, поданной 28 ноября 2008 г., №08170287.0, поданной 28 ноября 2008 г., №08170246.6, поданной 28 ноября 2008 г., №08170230.0, поданной 28 ноября 2008 г. Полное описание всех четырех заявок включено в настоящее описание в качестве ссылки и составляет его часть.

Предпосылки к созданию изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор Hsp90 и ингибитор mTOR, и применению такой композиции в лечении пролиферативных заболеваний, в особенности заболеваний, связанных с мишенью рапамицина (mTOR) киназы у млекопитающих.

Несмотря на многочисленные возможности лечения пациентов, страдающих пролиферативными заболеваниями, остается необходимость в эффективных и безопасных антипролиферативных средствах и необходимость их использования в комбинированной терапии.

Недавно было установлено, что комбинация, содержащая по крайней мере одно соединение - ингибитор Hsp90 и по крайней мере один ингибитор mTOR, как то определено ниже, оказывает благотворный эффект на пролиферативные расстройства, включая, но не ограничиваясь перечисленными, солидные опухоли, миеломы, лейкозы, псориаз, рестеноз, склеродермит и фиброз.

Известный уровень техники

Белок теплового шока 90 (Hsp90) признан в качестве новой противораковой мишени. Hsp90 это повсеместно распространенный, встречающийся в больших количествах (1-2% от общего клеточного белка), жизненно важный белок, выступающий в качестве белка-шаперона для обеспечения конформационной устойчивости, формы и функций клиентных белков.

Среди стрессовых белков Hsp90 является уникальным, поскольку он не является необходимым для биогенеза большинства полипептидов (Nathan и др., 1997). Его клеточные мишени, также называемые клиентными белками, представляют собой конформационно лабильные передатчики сигналов, играющие ключевую роль в контроле роста, выживаемости клеток и развитии тканей (Pratt и Toft, 2003). Ингибирование присущей Hsp90 АТФазной активности разрушает взаимодействие Hsp90 с клиентными белками, приводя к их деградации по убиквитин-протеасомному пути. Подкласс клиентных белков Hsp90, таких как киназы Raf, АКТ, фосфо-АКТ, циклин-зависимая киназа CDK4 и семейство рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), включая ErbB2, представляет собой онкогенные сигнальные молекулы, играющие ключевую роль в клеточном росте, дифференциации и апоптозе, процессах, имеющих важное значение в раковых клетках. Деградация одного или многих онкопротеинов обеспечивает, как полагают, противоопухолевые эффекты, наблюдаемые в связи с ингибиторами Hsp90.

Семейство белков-шаперонов Hsp90 включает четыре члена: Hsp90a и Hsp90p, оба расположенные в цитозоле, GRP94 в эндоплазматической сети и TRAP1 в митохондриях (Csermely и др., 1998). Hsp90 является наиболее распространенным клеточным шапероном, составляющим около 1-2% общего белка (Jakob и Buchner, 1994).

Шапероны Hsp90, обладающие консервативным сайтом связывания аденозинтрифосфата (АТФ) на своем N-терминальном домене (Chene, 2002) принадлежат к небольшому подсемейству АТФаз, известному как подсемейство ДНК-гиразы, Hsp90, гистидинкиназы и MutL (GHKL) (Dutta и Inouye, 2000). Активность Hsp90 в качестве шаперона (в отношении фолдинга) зависит от его АТФазной активности, которая для изолированного фермента является слабой. Однако было показано, что АТФазная активность Hsp90 усиливается при его связывании с белками, известными как со-шапероны (Kamal и др., 2003). Таким образом, белки Hsp90 действуют in vivo как субъединицы больших, динамичных белковых комплексов. Hsp90 необходим для выживания эукариотических клеток и сверхэкспрессируется во многих опухолях.

Лечение раковых клеток ингибитором mTOR может вызывать повышающую регуляцию белка фосфо-АКТ, способствующего выживаемости (O'Reilly, 2006). Поскольку фосфо-АКТ является клиентным белком Hsp90, совместная обработка с ингибитором Hsp90 могла бы предотвратить или уменьшить повышающую регуляцию фосфо-АКТ, вызываемую ингибитором mTOR, обеспечивая, тем самым, повышенный противоопухолевый эффект.

Краткое описание изобретения

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения его объектом является фармацевтическая композиция, включающая компоненты (а) и (b) в фармацевтически приемлемом носителе, где компонент (а) представляет собой соединение формулы (I)

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где

R^a выбран из группы, включающей

(1) водород,

(2) галоген,

(3) гидроксил,

(4) (С₁-С₆)алкоксигруппу,

(5) тиол,

(6) (С₁-С₆)алкилтиол,

(7) замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил,

(8) аминогруппу или замещенную аминогруппу,

(9) замещенный или незамещенный арил,

(10) замещенный или незамещенный гетероарил и

(11) замещенный или незамещенный гетероциклил;

R выбран из группы, включающей

(1) водород,

(2) замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил,

(3) замещенный или незамещенный (С₂-С₆)алкенил,

(4) замещенный или незамещенный (С₂-С₆)алкинил,

(5) замещенный или незамещенный (С₃-С₇)циклоалкил,

(6) замещенный или незамещенный (C₅-С₇)циклоалкенил,

(7) замещенный или незамещенный арил,

(8) замещенный или незамещенный гетероарил и

(9) замещенный или незамещенный гетероциклил;

R^b выбран из группы, включающей

(1) замещенный или незамещенный (С₃-С₇)циклоалкил,

(2) замещенный или незамещенный (С₅-С₇)циклоалкенил,

(3) замещенный или незамещенный арил,

(4) замещенный или незамещенный гетероарил и

(5) замещенный или незамещенный гетероциклил;

при условии, что если R^a представляет собой аминогруппу, то R^b не может являться фенилом, 4-алкилфенилом, 4-алкоксифенилом или 4-галогенфенилом; и

компонент (b) представляет собой ингибитор mTOR.

Соединение формулы (I) может сочетаться с ингибитором mTOR в фармацевтически приемлемом носителе. В способе лечения пролиферативных расстройств эффективное количество соединения формулы (I) может быть введено нуждающемуся в этом пациенту в сочетании с ингибитором mTOR вместе или раздельно, в одно и то же время либо последовательно.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения формулы (III) в качестве первого фармацевтического компонента в сочетании с ингибитором mTOR в качестве второго фармацевтического компонента:

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где

R^a выбран из группы, включающей

(1) водород,

(2) галоген,

(3) гидроксигруппу,

(4) (С₁-С₆)алкоксигруппу,

(5) тиол,

(6) (С₁-С₆)алкилтиол,

(7) замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил,

(8) аминогруппу или замещенную аминогруппу,

(9) замещенный или незамещенный арил,

(10) замещенный или незамещенный гетероарил и

(11) замещенный или незамещенный гетероциклил;

R⁴ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил;

R⁵ представляет собой водород, алкил, алкоксигруппу или галоген;

каждый из R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкоксигруппу, галоген, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил;

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, при условии, что если R^a представляет собой аминогруппу, а R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, то R⁵ не может быть водородом, алкилом, алкоксигруппой или галогеном.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения формулы (IIIa):

или его таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где R^a, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ соответствуют вышеприведенным определениям для формулы (III), при условии, что если R^a представляет собой аминогруппу, а R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, то R⁵ не может быть водородом, алкилом, алкоксигруппой или галогеном.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R^a представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R^a представляет собой замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R^a представляет собой (С₁-С₆)алкил или галоген(С₁-С₆)алкил. В некоторых из таких вариантов осуществления R^a представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁴ выбран из группы, включающей водород, бензил, 1-(4-метоксифенил)этил, метил, 3-аминопропил и 2-метил-2-морфолинопропил. В других вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, включающей метил, этил, 3-метилбутил и изобутил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой водород или фтор. В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой метил или метоксигруппу.

В некоторых вариантах реализации каждый из R⁷, R⁸ и R⁹ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ представляет собой арил или гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ выбран из группы, включающей замещенный арил и замещенный гетероарил, где указанные арил и гетероарил выбраны из группы, включающей фуранил, пирролил, фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, индолил, оксадиазол, тиадиазол, хинолинил, изохинолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил и тиенил. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые группы замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкоксигруппу, алкил, аминогруппу, алкиламиногруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ выбран из группы, включающей (2-гидроксиэтиламино)пиразин-2-ил, 1H-пиразол-4-ил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 2-(5-метилпиридин-2-ил)фенил, 2,3-дифторфенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,4-диметоксипиримидин-5-ил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-ацетамидофенил, 2-аминокарбонилфенил, 2-аминопиримидин-5-ил, 2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил, 2-хлор-5-фторпиридин-3-ил, 2-хлорфенил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 2-дифтор-3-метоксифенил, 2-этилфенил, 2-этокситиазол-4-ил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-фторфенил, 2-фторпиридин-3-ил, 2-гидроксиметил-3-метоксифенил, 2-гидроксиметилфенил, 2-изохинлин-4-ил, 2-метокси-5-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 2-метоксипиридин-3-ил, 2-метоксипиримидин-4-ил, 2-метокситиазол-4-ил, 2-метилфенил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2-феноксифенил, 2-пиридин-3-ил, 2-пиримидин-5-ил, 2-трифторметоксифенил, 2-трифторметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,6-диметилпиразин-2-ил, 3-ацетамидофенил, 3-аминокарбонилфенил, 3-бромфенил, 3-хлорпиразин-2-ил, 3-цианофенил, 3-диметиламинофенил, 3-этоксифенил, 3-этил-4-метилфенил, 3-этинилфенил, 3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил, 3-фторфенил, 3-фторпиразин-2-ил, 3-метансульфонамидофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 3-метоксифенил, 3-метоксипиразин-2-ил, 3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил, 3-метилфенил, 3-метилпиридин-2-ил, 3-трифторметоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4,5-диметоксипиримидин-2-ил, 4-амино-5-фторпиримидин-2-ил, 4-хлор-2,5-диметоксифенил, 4-хлор-2-фторфенил, 4-хлор-2-метокси-5-метилфенил, 4-хлорпиридин-3-ил, 4-дифтор-2-метилфенил, 4-этокси-5-фторпиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-2-ил, 4-этоксипиримидин-5-ил, 4-этил-1Н-пиразол-3-ил, 4-фтор-2-метоксифенил, 4-фтор-2-метилфенил, 4-фторфенил, 4-метокси-5-метилпиримидин-2-ил, 4-метоксипиридин-3-ил, 4-метоксипиримидин-2-ил, 4-метоксипиримидин-5-ил, 4-метилфенил, 4-метилпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-3-ил, 4-пирролидин-1-илпиримидин-2-ил, 5,6-диметоксипиразин-2-ил, 5-ацетилтиофен-2-ил, 5-амино-6-этоксипиразин-2-ил, 5-амино-6-метокси-3-метилпиразин-2-ил, 5-амино-6-метоксипиридин-2-ил, 5-хлор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-хлор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-диметиламино-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фтор-2-метоксифенил, 5-фтор-4-метоксипиримидин-2-ил, 5-фтор-6-метоксипиразин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 5-метокситиофен-2-ил, 5-трифторметилпиримидин-2-ил, 6-ацетилпиридин-2-ил, 6-хлорпиразин-2-ил, 6-этоксипиразин-2-ил, 6-этоксипиридин-2-ил, 6-фторпиридин-2-ил, 6-фторпиридин-3-ил, 6-гидроксипиридин-2-ил, 6-метокси-5-метиламинопиразин-2-ил, 6-метокси-5-метилпиразин-2-ил, 6-метоксипиразин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-метиламинопиразин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 5-амино-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил и 6-трифторметилпиридин-2-ил.

Объектом настоящего изобретения также является применение ингибиторов Hsp90, таких как производные изоксазола формулы (D) и их региоизомеров, а также их солей, сольватов и гидратов и их пролекарств

где каждый из R независимо от остальных означает необязательный заместитель, а R₃ представляет собой карбоксамидную группу.

Комбинации по настоящему изобретению включают соединения, которые имеют в качестве своей мишени, снижают или ингибируют активность/функцию серин/треонинкиназы mTOR. Такие соединения будут именоваться «ингибиторами mTOR» и включают, не ограничиваясь перечисленными, соединения, белки или антитела, которые имеют в качестве своих мишеней/ингибируют представителей семейства киназ mTOR, например, RAD, рапамицин (сиролимус) и их производные/аналоги, такие как эверолимус или RAD001. Сиролимус также известен под именем «Рапамун», а эверолимус или RAD001 известен под именем «Сертикан». Другие соединения, белки или антитела, которые имеют в качестве своих мишеней/ингибируют представителей семейства киназ mTOR, включают CCI-779, ABT578, SAR543 и аскомицин, который представляет собой этильный аналог FK506. Также они включают АР23573 и АР23841 от компании Ariad.

Предпочтительными ингибиторами mTOR являются эверолимус, рапамицин, аскомицин и производные рапамицина.

Описание фигур

На фиг.1 представлены уровни фосфорилирования Akt в присутствии эверолимуса (RAD001) и эверолимуса (RAD001) в сочетании с соединением I в клетках ВТ474.

На фиг.2 показаны уровни фосфорилирования АКТ в присутствии эверолимуса (RAD001) и эверолимуса (RAD001) в сочетании с соединением I в клетках опухоли молочной железы MDA-MB-231.

Подробное описание изобретения

Нижеследующие определения терминов приведены для лучшего понимания сути изобретения.

Термин «алкил» или «незамещенный алкил» относится к насыщенным гидрокарбильным группам, которые не содержат гетероатомов. Таким образом, эти термины включают в свой объем неразветвленные алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и им подобные. Эти термины также включают в свой объем разветвленные изомеры неразветвленных алкильных групп, включая нижеследующие, приводимые в качестве примера, но не ограничиваясь ими: -СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН(СН₂СН₃)₂, -С(СН₃)₃, -С(СН₂СН₃)₃, -СН2СН(СН₃)₂, -СН₂СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН₂СН(СН₂СН₃)₂, -СН₂С(СН₃)₃, -СН₂С(СН₂СН₃)₃, -СН(СН₃)СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН₂СН₂СН(СН₃)₂, -СН₂СН₂СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН₂СН₂СН(СН₂СН₃)₂, -СН₂СН₂С(СН₃)₃, -СН₂СН₂С(СН₂СН₃)₃, -СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)СН(СН₃)СН(СН₃)₂, -СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)СН(СН₃)(СН₂СН₃) и другие. Таким образом, термин «алкильные группы» включает первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Предпочтительные алкильные группы включают неразветвленные и разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 12, от 1 до 6 или от 1 до 3 атомов углерода.

Термин «алкилен» или «незамещенный алкилен» относится к тем же остаткам, что были указаны выше для термина «алкил», но имеющим две точки присоединения. Примеры алкиленовых групп включают этилен, (-СН₂СН₂-), пропилен (-СН₂СН₂СН₂-) и диметилпропилен (-СН₂С(СН₃)₂СН₂-).

Термин «алкенил» или «незамещенный алкенил» относится к неразветвленным и разветвленным гидрокарбильным радикалам, содержащим одну или несколько двойных связей и от 2 до примерно 20 атомов углерода. Предпочтительные алкенильные группы включают неразветвленные и разветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 12 или от 2 до 6 атомов углерода.

Термин «алкинил» или «незамещенный алкинил» относится к неразветвленным или разветвленным гидрокарбильным радикалам, содержащим одну или несколько тройных связей углерод-углерод и от 2 до примерно 20 атомов углерода. Предпочтительные алкинильные группы включают неразветвленные и разветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 12 или от 2 до 6 атомов углерода.

Термин «циклоалкил» или «незамещенный циклоалкил» означает моно- или полициклический алкильный заместитель. Характерные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительные циклоалкильные группы содержат от 3 до 7 атомов углерода.

Термин «циклоалкенил» или «незамещенный циклоалкенил» означает моно- или полициклические алкильные заместители, содержащие, по крайней мере, одну двойную связь углерод-углерод в цикле. Предпочтительные циклоалкенильные группы содержат от 5 до 7 атомов углерода и включают циклопентенил и циклогексенил.

Термин «замещенный алкил» относится к алкильной группе, как она определена выше, в которой одна или более связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменена связью с атомами, не являющимися водородом или углеродом, такими как, не ограничиваясь перечисленными, атом галогена, такой как F, Cl, Br и I, атом кислорода в таких группах, как гидроксильные группы, алкоксигруппы, арилоксигруппы и сложноэфирные группы, атом серы в таких группах, как тиоловые группы, алкил- и арилсульфидные, сульфоновые, сульфонильные и сульфоксидные группы, атом азота в таких группах, как аминогруппа, амидная группа, алкиламиногруппа, ариламиногруппа, алкилариламиногруппа, диариламиногруппа, N-оксиды, имиды и енамины. Замещенные алкильные группы также включают группы, где одна или более связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменена связью более высокого порядка (например, двойной или тройной связью) с гетероатомом, таким как кислород в оксогруппе, карбонильной группе, карбоновой группе и сложноэфирной группе, или азотом в таких группах, как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Замещенные алкильные группы также включают алкильные группы, где одна или более связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменена связью с арильной, гетероарильной, гетероциклильной, циклоалкильной или циклоалкенильной группой. Предпочтительные замещенные алкильные группы включают, среди прочих, такие алкильные группы, где одна или более связей с атомом углерода или водорода заменена (заменены) одной или более связями с фтором, хлором или бромом. Другой предпочтительной замещенной алкильной группой является трифторметильная группа и другие алкильные группы, содержащие трифторметильную группу. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают такие группы, где одна или более связей с атомом углерода или водорода заменены связью с атомом кислорода таким образом, что замещенная алкильная группа содержит гидроксигруппу, алкоксилгруппу или арилоксигруппу. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают алкильные группы, содержащие аминогруппы или замещенные или незамещенные алкиламиногруппы, ариламиногруппы, гетероциклиламиногруппы. Также предпочтительные замещенные алкильные группы включают такие группы, где одна или более связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменены на связь с арильной, гетероарильной, гетероциклильной или циклоалкильной группой. Примерами замещенных алкилов являются -(CH₂)₃NH₂, -(СН₂)₃NH(СН₃), -(CH₂)₃NH(CH₃)₂, -CH₂C(=CH₂)CH₂CH₂, -CH₂C(=O)CH₂NH₂, -CH₂S(=O)₂СН₃, -CH₂OCH₂NH₂, -CH₂CO₂H. Примерами заместителей в замещенных алкилах являются -CH₂OH, -ОН, -ОСН₃, -ОС₂Н₅, -OCF₃, ОС(=O)СН₃, -ОС(=O)NH₂, -ОС(=O)N(СН₃)₂, -CN, -NO₂, -С(=O)СН₃, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CONH₂, -NH₂, -N(CH₃)₂, -NHSO₂CH₃, -NHCOCH₃, -NHC(=O)ОСН₃, -NHSO-₂CH₃, -SO₂CH₃, -SO₂NH₂ и галоген.

Термин «замещенный алкенил» имеет то же значение по отношению к незамещенным алкенильным группам, что и замещенные алкильные группы по отношению к незамещенным алкильным группам. Термин «замещенная алкенильная группа» включает в себя алкенильные группы, где атом, не являющийся углеродом или водородом, связан с атомом углерода, связанным с другим атомом углерода двойной связью, и такие группы, где один из атомов, не являющихся углеродом или водородом, связан с атомом углерода, не участвующим в образовании двойной связи с другим атомом углерода.

Термин «замещенный алкинил» имеет то же значение по отношению к незамещенным алкинильным группам, что и замещенные алкильные группы по отношению к незамещенным алкильным группам. Термин «замещенная алкинильная группа» включает в себя алкинильные группы, где атом, не являющийся углеродом или водородом, связан с атомом углерода, связанным с другим атомом углерода тройной связью, и такие группы, где атом, не являющийся углеродом или водородом, связан с атомом углерода, не вовлеченным в тройную связь с другим атомом углерода.

Термин «замещенный циклоалкил» имеет то же значение по отношению к незамещенным циклоалкильным группам, что и замещенные алкильные группы по отношению к незамещенным алкильным группам.

Термин «замещенный циклоалкенил» имеет то же значение по отношению к незамещенным циклоалкенильным группам, что и замещенные алкильные группы по отношению к незамещенным алкильным группам.

Термин «арил» или «незамещенный арил» относится к моноциклическим и полициклическим ароматическим группам, которые не содержат гетероатомов в цикле. Такие группы могут содержать от 6 до 14 атомов углерода, но предпочтительно 6. Примеры арильных остатков, используемых в качестве заместителей в соединениях по настоящему изобретению, включают фенил, нафтил и им подобные.

Термин «арилалкил» или «аралкил» относится к алкильной группе, замещенной арильной группой, как она определена выше. Как правило, арилалкильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, содержат от 1 до 6 атомов углерода в алкильной части арилалкильной группы. Подходящие арилалкильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, включают, например, бензил и ему подобные. Термин «гетероарилалкил» или «гетероаралкил» относится к алкильной группе, замещенной гетероарильной группой, как это определено выше. Чаще всего гетероарилалкильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, содержат от 1 до 6 атомов углерода в алкильной части арилалкильной группы. Подходящие гетероарилалкильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, включают, например, пиколил и ему подобные.

Термин «алкоксигруппа» относится к группе R²⁰O-, где R²⁰ представляет собой (С₁-С₇)алкил или замещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R²⁰ представляет собой (С₁-С₆)алкил. Характерные примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, трет-бутоксигруппу, трифторметоксигруппу и им подобные.

Термин «аминогруппа» относится в контексте к группе -NH₂.

Термин «замещенная аминогруппа» относится к группе -NR⁶⁰R⁶¹, где R⁶⁰ и R⁶¹ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, -SO₂-алкил, -SO₂-замещенный алкил, а также где R⁶⁰ и R⁶¹ соединены таким образом, что они образуют совместно с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, при том условии, что R⁶⁰ и R⁶¹ не являются одновременно водородами. Если R⁶⁰ представляет собой водород, а R⁶¹ представляет собой алкил, замещенная аминогруппа иногда именуется в контексте алкиламиногруппой. Если R⁶⁰ и R⁶¹ представляют собой алкил, замещенная аминогруппа иногда именуется в контексте диалкиламиногруппой. Ссылка на монозамещенную аминогруппу означает, что один из R⁶⁰ и R⁶¹ является водородом, но не оба одновременно. Ссылка на дизамещенную аминогруппу означает, что ни R⁶⁰, ни R⁶¹ не являются водородом. Термин «алкиламиногруппа» относится в контексте к группе -NR⁶⁰R⁶¹, в которой R⁶⁰ представляет собой (С₁-С₇)алкил, а R⁶⁰ представляет собой водород или (С₁-С₇)алкил. Термин «диалкиламиногруппа» относится к группе -NR⁶⁰R⁶¹, в которой R⁶⁰ и R⁶¹ представляют собой (С₁-С₇)алкил. Термин «ариламиногруппа» относится в контексте к группе -NR⁶⁰R⁶¹, в которой R⁶⁰ представляет собой (С₅-С₇)арил, а R⁶¹ представляет собой водород, (С₁-С₇)алкил или (С₅-С₇)арил. Термин «арилалкиламиногруппа» относится в контексте к группе -NR⁶⁰R⁶¹, в которой R⁶⁰ представляет собой арилалкил, а R⁶¹ представляет собой водород, (С₁-С₇)алкил, (С₅-С₇)арил или (С₅-С₇)арилалкил.

Термин «амидиновая группа» относится к остаткам R⁴⁰-C(=N)-NR⁴¹-(радикальный центр находится на атоме азота «N¹») и R⁴⁰(NR⁴¹)C=N-(радикальный центр находится на атоме азота «N²»), где R⁴⁰ и R⁴¹ могут быть водородом, (С₁-С₇)алкилом, арилом или (С₅-С₇)арилалкилом.

Термин «алкоксиалкил» означает группы -алкил₁-О-алкил₂, где алкил₁ представляет собой (С₁-С₇)алкил и алкил₂ представляет собой (С₁-С₇)алкил. Термин «арилоксиалкил» относится к группе -((C₁-C₇)алкил)-O-((С₅-С₇)арил).

Термин «алкоксиалкиламиногруппа» относится в контексте к группе -NR²⁷-(алкоксиалкил), в которой R²⁷, как правило, представляет собой водород, (С₅-С₇)арилалкил или (С₁-С₇)алкил.

Термин «аминокарбонил» относится в контексте к группе -C(O)-NH₂. Термин «замещенный аминокарбонил» относится в контексте к группе -С(O)-NR²⁸R²⁹, в которой R²⁸ представляет собой (С₁-С₇)алкил, а R²⁹ представляет собой водород или (С₁-С₇)алкил. Термин «ариламинокарбонил» относится в контексте к группе -C(O)-NR³⁰R³¹, в которой R³⁰ представляет собой (С₅-С₇)арил, а R³¹ представляет собой водород, (С₁-С₇)алкил или (С₅-С₇)арил. Термин «арилалкиламинокарбонил» относится в контексте к группе -C(O)-NR³²R³³, в которой R³² представляет собой (С₅-С₇)арилалкил, а R³³ представляет собой водород, (С₁-С₇)алкил, (С₅-С₇)арил или (С₅-С₇)арилалкил.

Термин «аминосульфонил» относится в контексте к группе -S(O)₂-NH₂. Термин «замещенный аминосульфонил» относится в контексте к группе -S(O)₂-NR³⁴R³⁵, в которой R³⁴ представляет собой (С₁-С₇)алкил, а R представляет собой водород или (С₁-С₇)алкил. Термин «арилалкиламиносульфонарил» относится в контексте к группе -((С₅-С₇)арил)-S(O)₂-NH-арилалкил.

Термин «арилоксигруппа» относится к группе R⁵⁰O-, в которой R⁵⁰ представляет собой арил.

Термин «карбонил» относится к двухвалентной группе -С(O)-. Термин «алкилкарбонил» означает группу -С(O)алкил. Термин «арилкарбонил» относится к группе -С(O)арил. Аналогично, термины «гетероарилкарбонил», «арилалкилкарбонил» и «гетероарилалкилкарбонил» относятся к группе -C(O)-R, где R представляет собой, соответственно, гетероарил, арилалкил и гетероарилалкил.

Термин «карбонилоксигруппа» относится в общем к группе -С(O)-O-. Подобные группы включают сложные эфиры, -C(O)-O-R³⁶, где R³⁶ представляет собой (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, арил или (С₅-С₇)арилалкил. Термин «арилкарбонилоксигруппа» относится в контексте к группе -С(O)-O-(арил). Термин «арилалкилкарбонилокси» относится в контексте к группе -С(O)-O-((С₅-С₇)арилалкил).

Термин «циклоалкилалкил» относится в контексте к алкильной группе, замещенной циклоалкильной группой, как она определена выше. Как правило, циклоалкилалкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода в алкильной части циклоалкилалкильной группы.

Термин «карбониламиногруппа» относится к двухвалентной группе -NH-C(O)-, в которой атом водорода на амидном атоме азота карбониламиногруппы может быть заменен (С₁-С₇)алкильной, арильной или (С₅-С₇)арилалкильной группой. Карбониламиногруппы включают в себя такие остатки, как сложные эфиры карбаматов (-NH-C(O)-O-R²⁸) и амидные группы -NH-C(O)-R²⁸, где R²⁸ представляет собой неразветвленный или разветвленный (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, или арил, или (С₅-С₇)арилалкил. Термин «алкилкарбониламиногруппа» отнсится к группам -NH-C(O)-R^28', где R^28' представляет собой алкил, содержащий от 1 до примерно 7 атомов в своем углеродном скелете. Термин «арилкарбониламиногруппа» относится к группе -NH-C(O)-R²⁹, в которой R²⁹ представляет собой (С₅-С₇)арил. Аналогично, термин «арилалкилкарбониламиногруппа» относится к карбониламиногруппе, в которой R²⁹ представляет собой (С₅-С₇)арилалкил.

Термин «гуанидиновая группа» или «гуанидил» относится к остаткам, производным от гуанидина, H₂N-C(=NH)-NH₂. Подобные остатки включают как те, где имеет место связывание по атому азота, несущим формальную двойную связь (положение «2» в гуанидине, например, диаминометиленаминогруппа, (H₂N)₂C=NH-), так и те, где имеет место связывание по любому из атомов азота, несущих формальную одинарную связь (положения «1» и/или «3» в гуанидине, например, H₂N-C(=NH)-NH-). Атомы водорода при любом из атомов азота могут быть заменены подходящим заместителем, таким как (С₁-С₇)алкил, арил или (С₅-С₇)арилалкил.

Термин «галоген» или «галоген» относится к хлорным, бромным, фторным или йодным заместителям. Термин «галогеналкил» означает алкильный радикал, где один или более атомов водорода замещены атомами галогенов. В число галогеналкильных групп входит группа -CF₃. Термин «галогеналкоксигруппа» означает алкоксильный радикал, где один или более атомов водорода замещены атомами галогенов. В число галогеналкоксильных групп входят -OCF₃ и -OCH₂CF₃.

Термин «гидроксил» или «гидроксигруппа» означает группу -ОН.

Термины «гетероциклический» или «незамещенная гетероциклическая группа», «гетероцикл» или «незамещенный гетероцикл» и «гетероциклил» или «незамещенный гетероциклил», «гетероциклоалкил» или «незамещенная гетероциклоалкильная группа», как они употребляются в контексте настоящего изобретения, относятся к любым неароматическим моноциклическим или полициклическим соединениям, содержащим гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. Примеры таких соединений включают трех- или четырехчленное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или пяти- или шестичленное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы, где пятичленное кольцо может содержать 0 или 1 двойную связь, а шестичленное кольцо может содержать от 0 до 2 двойных связей, где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены и где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно кватернизованы, а также включают любые бициклические группы, где любой из вышеупомянутых гетероциклов конденсирован с бензольным кольцом или с другим пяти- или шестичленным гетероциклом, независимо определенным выше, при условии, что положение, по которому они присоединяются, находится в гетероцикле.

Гетероциклические фрагменты могут быть, например, монозамещены или дизамещены различными заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (но, не ограничиваясь ими): гидроксил, алкоксил, галоген, оксогруппу (С=O), алкилиминогруппу (R³¹N=, где R³¹ представляет собой алкильную или алкоксильную группа), аминогруппу, алкиламиногруппу, ациламиноалкил, алкоксил, тиоалкоксил, полиалкоксил, алкил, циклоалкил или галогеналкил.

Гетероциклические группы могут быть присоединены по различным положениям, как это показано ниже, как то должно быть очевидно специалистам в области органической или медицинской химии в соответствии с приведенным в контексте описанием.

где R представляет собой водород или гетероциклический заместитель, как он определен в контексте.

Термин «гетероарил» или «незамещенный гетероарил» относится в контексте к ароматической группе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов в ароматическом кольце, причем остальные кольцевые атомы являются атомами углерода. Термин «гетероарил» включает циклы, где гетероатомом является атом азота, равно как и частично и полностью насыщенные циклы где, по меньшей мере, одна из циклических структур является ароматической, как, например, бензодиоксозоловая группа (в которой присутствует гетероциклическая структура, конденсированная с фенильной группой, т.е. ), при том условии, что положение, по которому осуществляется присоединение, находится в гетероарильном кольце. Гетероарильные группы могут быть, кроме того, замещены и могут присоединяться по различным положениям, как то должно быть очевидно специалистам в области органической или медицинской химии в соответствии с приведенным в контексте описанием. Характерные замещенные и незамещенные гетероарильные группы включают, например те группы, которые присутствуют в соединениях, описанных в настоящей заявке и в нижеприведенных примерах: