Соединения для лечения периферических невропатий

Соединения для лечения периферических невропатий

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям с иммунодепрессивными свойствами и их применению в терапии.

Предпосылки к созданию изобретения

Воспалительные или иммунно-опосредованные невропатии представляют собой разнообразную группу заболеваний, включающую такие периферические невропатии как синдром Гийена-Барре (СГБ), хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия (ХВДП), мультифокальная моторная невропатия с блоком проведения (ММН) и парапротеинемическая демиелинизирующая периферическая невропатия (ПДН). Патогенез воспалительных невропатий все еще остается предметом исследования.

Ниже обсуждается ряд демиелинизирующих периферических невропатий.

Периферические невропатии включают, соответственно, синдром Гийена-Барре, являющийся острой аутоиммунной полиневропатией, затрагивающей периферическую нервную систему, обычно инициируемой острым инфекционным процессом. Существует несколько типов СГБ, причем наиболее обычной формой является острая воспалительная демиелинизирующая невропатия (ОВДН). СГБ часто протекает тяжело и обычно выражается в виде восходящего паралича, проявляющегося слабостью в ногах, распространяющейся на верхние части тела и лицо совместно с полной потерей глубоких сухожильных рефлексов. Ответ супрессорных Т-клеток понижен, что свидетельствует о клеточно-опосредованной иммунологической реакции, направленной на периферическую нервную систему.

Мультифокальная моторная невропатия является прогрессирующим мышечным расстройством, характеризуемым мышечной слабостью в руках при различиях в конкретных затронутых мышцах между одной и другой сторонами тела. Симптомы также включают атрофию мышц, мышечные судороги и непроизвольные сокращения или подергивания ножных мышц. Мультифокальная моторная невропатия считается иммунно-опосредованным расстройством.

Парапротеинемическая демиелинизирующая невропатия является главной причиной поздней демиелинизирующей невропатии, весьма схожей с ХВДП, но более хронической. Она преимущественно затрагивает людей в возрасте 60 лет и более. Пациенты могут испытывать многочисленные симптомы, с которыми необходимо бороться, и болезнь имеет тенденцию к длительности.

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (ХВДП) характеризуется прогрессирующей слабостью и нарушенной сенсорной функцией ног и рук. Эти симптомы вызываются повреждениями миелиновой оболочки периферических нервов. Она часто сопровождается симптомами, включающими покалывание или онемение (начинающееся в пальцах ног и рук), слабость рук и ног, потерю глубоких сухожильных рефлексов, усталость и нарушение чувствительности. Распространенность ХВДП составляет примерно от 2 до 4 случаев на 100000. Патогенез неясен, но может включать механизмы, опосредованные как Т-, так и В-клетками.

Протекание ХВДП широко варьируется от пациента к пациенту. У некоторых может иметь место приступ ХВДП, за которым следует самопроизвольное восстановление, тогда как у других могут наблюдаться многочисленные приступы с частичным восстановлением между рецидивами. ХВДП приводит к тяжелой инвалидности у существенного числа пациентов. Современные методы лечения направлены на модуляцию иммунного ответа с целью достижения ремиссии и поддержания функционального состояния.

В международной заявке на изобретение WO 2004/103306 и заявке на изобретение США US 2005/0014728 описаны соединения, применимые при лечении заболеваний или расстройств, опосредованных лимфоцитарными взаимодействиями. Вышеупомянутые документы включены в настоящую заявку в качестве ссылки во всей их полноте и для всех целей. В особенности это относится к следующим частям US 2005/0014728: параграфы от [0006] до [0015], от [0022] до [0042], от [0102] до [0124] и от [0126] до [0149], а также таблица 1. Следует отдельно упомянуть примеры 1-5 US 2005/0014728.

Краткое описание изобретения

В одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом являются соединения, как они упомянуты ниже, для применения в лечении периферической невропатии, например ХВДП. В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ лечения пациента, страдающего периферической невропатией, например ХВДП, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, как оно упомянуто ниже. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является применение соединения, как оно упомянуто ниже, для изготовления лекарственного средства для применения в лечении периферической невропатии, например ХВДП.

Соединения, к которым относится настоящее изобретение, представляют собой соединения, описанные в заявках на изобретение WO 04/103306 и US 2005/0014728, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330, например соединения формулы А1 или А2

,

в которых

А представляет собой COOR₅, OPO(OR₅)₂, PO(OR₅)₂, SO₂OR₅, POR₅OR₅ или 1H-тетразол-5-ил, где R₅ представляет собой водород или образующую сложный эфир группу, например (C₁-C₆)алкил;

W представляет собой связь, (C₁-C₃)алкилен или (C₂-C₃)алкенилен;

Y представляет собой (C₆-C₁₀)арил или (C₂-C₉)гетероарил, например (C₃-C₉)гетероарил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из галоида, OH, NO₂, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкоксигруппы, галоидзамещенного (C₁-C₆)алкила и галоидзамещенной (C₁-C₆)алкоксигруппы;

Z выбран из

; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;; ; ; ; ; ; ; ; ; ; и ,

где левая и правая звездочки Z обозначают места присоединения к С(R₃)(R₄)- и А в формуле А1 или А2, соответственно, R₆ выбран из водорода и (C₁-C₆)алкила, a J₁ и J₂ представляют собой, независимо друг от друга, метилен или гетероатом, выбранный из серы, кислорода и NR₅, где R₅ выбран из водорода и (C₁-C₆)алкила, причем любой из алкиленов Z может быть дополнительно замещен одним-тремя радикалами, выбранными из галоида, гидроксигруппы, (C₁-C₆)алкила, или же R₆ может быть присоединен к атому углерода Y, образуя 5-7-членный цикл;

R₁ представляет собой (C₆-C₁₀)арил или (C₂-C₉)гетероарил, например (C₃-C₉)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилом, (C₆-C₁₀)арилом, (C₆-C₁₀)арил(C₁-C₄)алкилом, (C₃-C₉)гетероарилом, (C₃-C₉)гетероарил(C₁-C₄)алкилом, (C₃-C₈)циклоалкилом, (C₃-C₈)циклоалкил(C₁-C₄)алкилом, (C₃-C₈)гетероциклоалкилом или (C₃-C₈)гетероциклоалкил(C₁-C₄)алкилом, где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил R₁ могут быть замещены 1-5 группами, выбранными из галоида, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкоксигруппы и галоидзамещенных (C₁-C₆)алкила или (C₁-C₆)алкоксигруппы;

R₂ представляет собой водород, (C₁-C₆)алкил, галоидзамещенный (C₁-C₆)алкил, (C₂-C₆)алкенил или (C₂-C₆)алкинил; и

каждый из R₃ или R₄ представляет собой, независимо от другого, водород, галоид, OH, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкоксигруппу или галоидзамещенные (C₁-C₆)алкил или (C₁-C₆)алкоксигруппу;

а также их N-оксидные производные или их пролекарства, или же фармакологически приемлемая соль, сольват или гидрат перечисленного.

Объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические препараты для применения в лечении периферической невропатии, например ХВДП, включающие описываемое в настоящей заявке соединение и, необязательно, фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В различных вариантах осуществления фармацевтические препараты содержат одно или несколько дополнительных терапевтических средств.

Объектом настоящего изобретения также является продукт, включающий описываемое в настоящей заявке соединение и терапевтическое средство, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении периферической невропатии, например ХВДП.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является фармацевтический препарат, включающий описываемое в настоящей заявке соединение и терапевтическое средство, каковое терапевтическое средство полезно при лечении периферической невропатии, например ХВДП.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных формах, таких как, например, кислоты в свободной форме, основания в свободной форме, сложные эфиры и другие пролекарства, соли и таутомеры, и настоящая заявка включает все варианты форм соединений.

Объем охраны патентных прав включает контрафактные и фальсифицированные продукты, содержащие соединение по настоящему изобретению или претендующие на его содержание, не зависимости от того, действительно ли они содержат подобное соединение, и вне зависимости от того, присутствует ли какое-либо из подобных соединений в терапевтически эффективном количестве.

В объем защиты патентных прав включены упаковки, содержащие описание или инструкции, указывающие на то, что упаковка содержит вещества или фармацевтический препарат по настоящему изобретению, а также продукт, который является подобным препаратом или веществами, или содержит их, или претендует на их содержание. Подобные упаковки могут быть, хотя и не обязательно, контрафактными или фальсифицированными.

Следует понимать, что свойства, объекты в целом, характеристики, вещества, химические остатки или группы, описываемые в связи с неким конкретным аспектом, вариантом осуществления или примером по настоящему изобретению, применимы и к любому другому аспекту, варианту осуществления или примеру, описываемому в контексте, если только они не являются несовместимыми с последними.

Краткое описание фигур

На фиг.1А представлены изменения оценки по неврологической шкале в зависимости от числа суток после иммунизации для крыс с экспериментальным аллергическим невритом, которым вводили вещества-основу воду и карбоксиметилцеллюлозу.

На фиг.1Б представлены изменения оценки по неврологической шкале в зависимости от числа суток после иммунизации для крыс с экспериментальным аллергическим невритом, которым вводили суспензии соединения А с концентрацией 3 и 10 мг/кг.

На фиг.2А представлены изменения массы тела в зависимости от числа суток после иммунизации для крыс с экспериментальным аллергическим невритом, которым вводили вещества-основу воду и карбоксиметилцеллюлозу.

На фиг.2Б представлены изменения массы тела в зависимости от числа суток после иммунизации для крыс с экспериментальным аллергическим невритом, которым вводили суспензии соединения А с концентрацией 3 и 10 мг/кг.

Описание различных вариантов осуществления

Определения

В настоящем описании, если не дано других определений:

Алкил, алкенил, алкинил

«Алкил» в качестве группы и в качестве структурного элемента других групп, например галоидзамещенного алкила, алкоксигруппы, ацила, алкилтиогруппы, алкилсульфонильной группы и алкилсульфинильной группы, может быть как неразветвленным, так и разветвленным и, если не указано иное, может содержать от 1 до 6 атомов углерода. (C₁-C₆)алкильный остаток может содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. «Алкенил» в качестве группы и в качестве структурного элемента других групп содержит одну или несколько двойных углерод-углеродных связей и может быть как неразветвленным, так и разветвленным. Двойные связи могут находиться в цис- или транс-конфигурации. «Алкинил» в качестве группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений содержит хотя бы одну тройную связь С≡С и может также содержать одну или несколько двойных связей С=С, а также может, если это возможно, быть как неразветвленным, так и разветвленным. Если не указано иное, алкенильный и алкинильный остатки могут содержать 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Любая циклоалкильная группа, сама по себе или в качестве структурного элемента других групп, может содержать 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, предпочтительно 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. «Алкилен» и «алкенилен» представляют собой двухвалентные радикалы, производные от «алкильной» и «алкенильной» групп, соответственно. В настоящей заявке всякая алкильная группа из R₁ необязательно является алкильной группой со вставкой, в которой имеет место замена метилена на один из остатков, выбранных из -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR²⁰- и -О- (где R²⁰ является водородом или (C₁-C₆)алкилом).

Данные группы включают, например, -CH₂-О-CH₂-, -CH₂-S(O)₂-CH₂-, -(CH₂)₂-NR²⁰-CH₂, -CH₂-O-(СН₂)₂-. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения подобные алкильные группы со вставкой отсутствуют. Сюда включен класс соединений, в которых все алкильные группы не имеют вставок.

Арил

Термин «арил» означает моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему колец, содержащую от шести до десяти атомов углерода. Например, (C₆-C₁₀)арил может представлять собой фенил, бифенил или нафтил, предпочтительно фенил. Конденсированное бициклическое кольцо может быть частично насыщенным, примером служит 1,2,3,4-тетрагидронафталин и ему подобные. Термин «арилен» означает двухвалентный радикал, производный от арильной группы. Например, арилен, как он понимается в настоящей заявке, может представлять собой фениле, бифенилен, нафтилен и им подобные.

Галоид

Термин «галоид» или «галоген» означает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор или хлор. Галоидзамещенные алкильные группы и соединения могут быть частично галогенированы или пергалогенированы, причем в случае многократного галогенирования галоидные заместители могут быть как одинаковыми, так и различными. Предпочтительной пергалогенированной алкильной группой является, например, трифторметил или трифторметоксигруппа.

Гетероарил

Термин «гетероарил» означает арил, как он определен в настоящей заявке, с включением в кольцевую структуру хотя бы одного гетероатомного остатка, выбранного из азота, кислорода или серы, где каждый цикл включает от 5 до 6 кольцевых атомов, если не указано иное. Например, C₂-гетероарил включает оксадиазол, триазол и им подобные. C₉-гетероарил включает хинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и им подобные. (C₂-C₉)гетероарил, как он понимается в настоящей заявке, включает тиенил, пиридинил, фуранил, изоксазолил, бензоксазолил или бензо[1,3]диоксолил, предпочтительно тиенил, фуранил или пиридинил. Термин «гетероарилен» означает гетероарил, как он определен в настоящей заявке, при том условии, что кольцевая система включает двухвалентный радикал. Конденсированная бициклическая гетероарильная кольцевая система может быть частично насыщенной, примерами являются 2,3-дигидро-1Н-изоиндол, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и им подобные.

Замещенный

Если не указано иное, термин «замещенный», как он употребляется в контексте в отношении остатка, означает, что один или более, особенно до 5, в особенности 1, 2 или 3, из атомов водорода в таковом остатке независимо друг от друга заменены соответствующим числом описанных заместителей. Термин «необязательно замещенный», как он употребляется в контексте, означает замещенный или незамещенный.

Следует, безусловно, понимать, что заместители находятся лишь в тех положениях, где это возможно химически, причем специалист в соответствующей области способен определить (экспериментально или теоретически) без излишних усилий, возможно ли конкретное замещение. Например, амино- или гидроксигруппы со свободными атомами водорода могут быть неустойчивы при связывании с атомами углерода ненасыщенными (т.е. олефиновыми) связями.

Фармацевтически приемлемый

Термин «фармацевтически приемлемый», как он употребляется в контексте, указывает на такие соединения, вещества, композиции и/или формы дозировки, которые, в пределах разумного медицинского назначения, подходят для применения в контакте с тканями людей или животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или иных проблем или осложнений и сообразны с разумным соотношением между пользой и риском. Термин включает приемлемость как для человека, так и для ветеринарных целей.

Независимо

Когда два или более остатка описаны как «независимо друг от друга» выбранные из списка атомов или групп, это означает, что остатки могут быть одинаковыми или различными. Сущность каждого остатка является, таким образом, независимой от сущности одного или более других остатков.

Соединения

Объектом настоящего изобретения являются соединения, описанные в заявках на изобретение WO 04/103306 и US 2005/0014728, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330, например соединения формулы А1 или А2

,

в которых

А представляет собой COOR₅, OPO(OR₅)₂, PO(OR₅)₂, SO₂OR₅, POR₅OR₅ или 1H-тетразол-5-ил, где R₅ представляет собой водород или образующую сложный эфир группу, например (C₁-C₆)алкил;

W представляет собой связь, (C₁-C₃)алкилен или (C₂-C₃)алкенилен;

Y представляет собой (C₆-C₁₀)арил или (C₂-C₉)гетероарил, например (C₃-C₉)гетероарил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из галоида, OH, NO₂, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкоксигруппы, галоидзамещенного (C₁-C₆)алкила и галоидзамещенной (C₁-C₆)алкоксигруппы;

Z выбран из

; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;; ; ; ; ; ; ; ; ; ; и ,

где левая и правая звездочки Z обозначают места присоединения к С(R₃)(R₄)- и А в формуле А1 или А2, соответственно, R₆ выбран из водорода и (C₁-C₆)алкила, a J₁ и J₂ представляют собой, независимо друг от друга, метилен или гетероатом, выбранный из серы, кислорода и NR₅, где R₅ выбран из водорода и (C₁-C₆)алкила, причем любой из алкиленов Z может быть дополнительно замещен одним-тремя радикалами, выбранными из галоида, гидроксигруппы, (C₁-C₆)алкила, или же R₆ может быть присоединен к атому углерода Y, образуя 5-7-членный цикл;

R₁ представляет собой (C₆-C₁₀)арил или (C₂-C₉)гетероарил, например (C₃-C₉)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилом, (C₆-C₁₀)арилом, (C₆-C₁₀)арил(C₁-C₄)алкилом, (C₃-C₉)гетероарилом, (C₃-C₉)гетероарил(C₁-C₄)алкилом, (C₃-C₈)циклоалкилом, (C₃-C₈)циклоалкил(C₁-C₄)алкилом, (C₃-C₈)гетероциклоалкилом или (C₃-C₈)гетероциклоалкил(C₁-C₄)алкилом, где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил R₁ могут быть замещены 1-5 группами, выбранными из галоида, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкоксигруппы и галоидзамещенных (C₁-C₆)алкила или (C₁-C₆)алкоксигруппы;

R₂ представляет собой водород, (C₁-C₆)алкил, галоидзамещенный (C₁-C₆)алкил, (C₂-C₆)алкенил или (C₂-C₆)алкинил; и

каждый из R₃ или R₄ представляет собой, независимо от другого, водород,

галоид, OH, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкоксигруппу или галоидзамещенные

(C₁-C₆)алкил или (C₁-C₆)алкоксигруппу;

а также их N-оксидные производные или их пролекарства, или же их фармакологически приемлемая соль, сольват или гидрат.

Ниже описаны дальнейшие варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что характеристики, указанные в каждом из вариантов осуществления, могут быть скомбинированы с другими указанными характеристиками, что составит новые варианты осуществления.

А представляет собой COOR₅, OPO(OR₅)₂, PO(OR₅)₂, SO₂OR₅, POR₅OR₅ или 1H-тетразол-5-ил, где R5 представляет собой водород или образующую сложный эфир группу, например (C₁-C₆))алкил. В частности, А может являться COOR₅, например COOH.

W представляет собой связь, C₁-, C₂- или C₃-алкилен или (C₂-C₃)алкенилен. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения W является этиленом.

Y представляет собой (C₆-C₁₀)арил или (C₂-C₉)гетероарил, например (C₃-C₉)гетероарил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из галоида, OH, NO₂, алкила, алкоксигруппы, галоидзамещенного алкила и галоидзамещенной алкоксигруппы, где алкил, как группа или как часть алкоксигруппы, являясь или не являясь галоидзамещенным, содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Y, в частности, может быть фенилом или C₆-гетероарилом, в каждом из случаев необязательно замещенным, как это описано выше. Таковая арильная, например фенильная, или гетероарильная группа может нести один заместитель, например один подобный алкильный заместитель. Примером алкильного заместителя является этил. Галоид, в частности, может являться фтором или хлором.

Z представляет собой остаток, как он описан выше, в частности гетероциклическую группу, как указано в международной заявке на изобретение WO 2004/103306, например азетидин, в частности азетидин, присоединенный к остальной части молекулы по положениям 1 и 3. Также следует упомянуть пирролидин и пиперидин, в каждом из случаев присоединенные к остальной части молекулы по положениям 1 и 3, а также пиперидин, дизамещенный по положениям 1 и 4 соответствующими остатками, образующими остальную часть молекулы. В некоторых соединениях данные гетероциклы являются N-замещенными (замещенными по положению 1) остатком А и замещенными по положению 3 или, в соответствующем случае, 4 группой CR₃R₄.

R₁ представляет собой (C₆-C₁₀)арил или (C₂-C₉)гетероарил, например (C₃-C₉)гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилом, (C₆-C₁₀)арилом, (C₆-C₁₀)арил(C₁-C₄)алкилом, (C₃-C₉)гетероарилом, (C₃-C₉)гетероарил(C₁-C₄)алкилом, (C₃-C₈)циклоалкилом, (C₃-C₈)циклоалкил(C₁-C₄)алкилом, (C₃-C₈)гетероциклоалкилом или (C₃-C₈)гетероциклоалкил(C₁-C₄)алкилом, где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил R₁ могут быть замещены 1-5 группами, выбранными из галоида, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкоксигруппы и галоидзамещенных (C₁-C₆)алкила или (C₁-C₆)алкоксигруппы. В частности, R₁ может являться фенилом или C₆-гетероарилом, необязательно замещенным, как это описано выше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₁ несет два заместителя, выбранных из необязательно галоидзамещенного алкила, содержащего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода (например, трифторметила), необязательно галоидзамещенного фенила и необязательно галоидзамещенного (C₃-C₈)циклоалкила (например, циклогексила). Например, R₁ может нести одну необязательно галоидзамещенную алкильную группу и один необязательно галоидзамещенный циклический остаток, выбранный из фенильной и (C₃-C₈ (например, C₆)) циклоалкильной групп. В некоторых соединениях R₁ является фенилом или C₆-гетероарилом, в частности фенилом, замещенным по положениям 3 и 4, как это описано выше, как, например, в случае 3-трифторметил-4-циклогексилфенила.

R₂ представляет собой водород, (C₁-C₆)алкил, галоидзамещенный (C₁-C₆)алкил, (C₂-C₆)алкенил или (C₂-C₆)алкинил. Алкил, является он галоидзамещенным или нет, может содержать, соответственно, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. В частности, R₂ может являться метилом.

Каждый из R₃ или R₄ представляет собой, независимо от другого, водород, галоид, OH, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкоксигруппу или галоидзамещенные (C₁-C₆)алкил или (C₁-C₆)алкоксигруппу. Алкил, является он галоидзамещенным или нет и/или является он частью алкоксигруппы или нет, может содержать, соответственно, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. В качестве примера, R₃ и R₄ могут независимо друг от друга являться водородом, галоидом, метилом или галоидзамещенным метилом. В частности, R₃ и R₄ могут оба являться водородом.

Предпочтительным соединением, полезным для целей настоящего изобретения, является 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота:

.

Другие соединения, полезные для целей настоящего изобретения, включают:

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

и

.

Также следует упомянуть другие соединения из примеров и таблицы 1 международной заявки на изобретение WO 2004/103306.

Соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, содержащего основный или кислотный остаток, с помощью общепринятых химических способов. Как правило, подобные соли могут быть получены посредством взаимодействия данных соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или же в смеси двух. Как правило, предпочтительной является неводная среда, такая как диэтиловый эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Списки подходящих солей можно найти в справочнике Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17-e издание, Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, стр.1418. Соответствующее описание включено в настоящее описание в качестве ссылки во всей его полноте; см. также, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use" (Справочник по свойствам, выбору и применению фармацевтических солей) под ред. Stahl и др., Verlag Helvetica Chimica Acta и Wiley-VCH, 2002.

Настоящее изобретение включает, таким образом, фармацевтически приемлемые соли описываемых соединений, в которых исходное соединение модифицировано посредством получения его кислотных или основных солей, например, общепринятых нетоксичных солей или четвертичных аммониевых солей, образующихся, например, из неорганических или органических кислот или оснований. Примеры подобных кислотно-аддитивных солей включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензулсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Соли с основаниями включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как дициклогексиламиновые соли, N-метил-D-глюкамин, а также соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть преобразованы в четвертичную форму с помощью таких веществ, как (низш.) алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды, диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, арилалкилгалогениды, такие как бензил- и фенилэтилбромиды, и других.

Настоящее изобретение включает пролекарства для активных фармацевтических веществ по настоящему изобретению, в которых, например, одна или несколько функциональных групп защищены или модифицированы, но могут быть преобразованы in vivo в функциональную группу, как в случае сложных эфиров карбоновых кислот, преобразуемых in vivo в свободную кислоту, или в случае защищенных аминов, преобразуемых в свободную аминогруппу. Термин «пролекарство», как он употребляется в контексте, означает, в частности, такие соединения, которые быстро преобразуются in vivo в исходное соединение, например, путем гидролиза в крови. Подробное обсуждение приведено в Т.Higuchi и V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (Пролекарства как новые системы доставки) в т.14 A.C.S. Symposium Series, Bioreversible Carriers in Drug Design (Биообратимые носители в дизайне лекарств), под ред. Edward В. Roche, American Pharmaceutical Association и Pergamon Press, 1987; Design of Prodrugs (Дизайн пролекарств), под ред. Н Bundgaard, Elsevier, 1985; и Judkins и др. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996), каждый из документов включен в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте.

Пролекарства, таким образом, включают лекарства, содержащие функциональную группу, которая была преобразована в свое обратимо образующееся производное. Как правило, подобные пролекарства преобразуются в активное лекарственное вещество путем гидролиза. В качестве примеров можно перечислить следующие:

Функциональная группа	Обратимо образующееся производное
Карбоновая кислота	Сложные эфиры, включая, например, алкиловые и ацилоксиалкиловые эфиры, амиды
Спирт	Сложные эфиры, включая, например, сульфаты и фосфаты, равно как и эфиры карбоновых кислот (например, алкилкарбоновых кислот)
Амин	Амиды, карбаматы, имины, енамины
Карбонильная группа (альдегид, кетон)	Имины, оксимы, ацетали/кетали, сложные эфиры енолов, оксазолидины и тиазолидины

Пролекарства также включают соединения, преобразуемые в активное лекарственное вещество посредством окислительной или восстановительной реакции. В качестве примеров могут быть упомянуты:

Окислительная активация

- N- и О-деалкилирование

- окислительное дезаминирование

- N-окисление

- эпоксидирование Восстановительная активация

- восстановление азогруппы

- восстановление сульфоксидной группы

- восстановление дисульфидной группы

- биовосстановительное алкилирование

- восстановление нитрогруппы

Также в качестве метаболической активации пролекарств следует упомянуть нуклеотидную активацию, активацию фосфорилированием и активацию декарбоксилированием. Дополнительную информацию можно найти в "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action" (Органическая химия дизайна и действия лекарств), R В Silverman (в частности, глава 8, стр.497-546), монография включена в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте.

Применение защитных групп полностью описано в справочниках ′Protective Groups in Organic Chemistry′ (Защитные группы в органической химии), под ред. J W F McOmie, Plenum Press (1973), и ′Protective Groups in Organic Synthesis′ (Защитные группы в органическом синтезе), 2-е издание, Т W Greene & Р G М Wutz, Wiley-Interscience (1991).

Таким образом, специалистам в соответствующей области будет понятно, что хотя защищенные производные соединений по настоящему изобретению могут не обладать фармакологической активностью в таковой форме, они могут быть введены, например, парэнтерально или перорально, после чего будут метаболизированы в организме, преобразуясь в соединения по настоящему изобретению, являющиеся фармакологически активными. Подобные производные являются, таким образом, примерами «пролекарств». Все пролекарства описываемых соединений включены в объем настоящего изобретения.

Некоторые упоминаемые в контексте группы (в особенности те, которые содержат гетероатомы и сопряженные связи) могут существовать в таутомерных формах, и все таковые таутомеры включены в объем настоящего изобретения. В более общем случае, многие соединения могут находиться в состоянии равновесия, например, в случае органических кислот и соответствующих их анионов. Ссылка в контексте на соединения включает, соответственно, ссылки на все их равновесные формы.

Соединения по настоящему изобретению могут также содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и могут, таким образом, характеризоваться оптической изомерией и/или диастереоизомерией. Все диастереоизомеры могут быть разделены с помощью общепринятых методик, например хроматографии или фракционной кристаллизации. Различные стереоизомеры могут быть выделены посредством разделения рацемической или иной смеси соединений с помощью общепринятых методик, например фракционной кристаллизации или высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Альтернативно, искомые оптические изомеры могут быть получены посредством взаимодействия соответствующих оптически активных исходных веществ в таких у