Новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний

Новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к новым циклическим углеводородным соединениям и их производным, способам их получения, к указанным соединениям для применения в качестве лекарственного средства, к указанным соединениям для применения в терапии, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к способам лечения заболеваний указанными соединениями и к применению указанных соединений для производства лекарственных средств.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Восприимчивый к кальцию рецептор (CaSR) является связанным с G-белком рецептором (GPCR), который подает сигналы путем активации фосфолипазы C, повышая уровни инозит 1,4,5-трифосфата и цитозольного кальция. CaSR принадлежит к подсемейству C надсемейства GPCR, которое также включает рецепторы глутамата, гамма-аминомасляной кислоты (GABA), феромонов и одорантов, которые все обладают очень большим внеклеточным доменом. Этот домен несет сильный отрицательный заряд и принимает участие в связывании кальция и других положительно заряженных молекул. CaSR обнаружен в околощитовидных железах, но идентифицирован также в головном мозге, кишечнике, гипофизе, щитовидных железах, костной ткани и почках. В околощитовидных железах CaSR активируется при небольшом увеличении внеклеточного ионизированного кальция, который ингибирует высвобождение гормона околощитовидной железы (PTH), находящегося на хранении во внутриклеточных гранулах [Brown, E. M. Calcium-Sensing Receptor. Primer of the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, Fifth Edition, 2003 by American Society for Bone and Mineral Research, Chapter 17, p. 111.; Drueke, T. E. Nephrol Dial Transplant (2004) 19, v20-v26].

В дополнение к эндогенным лигандам разработаны малые молекулярные аллостерические активаторы CaSR ("кальцимиметики") [Urena, P.; Frazao, J. M. Calcimimetic agents: Review and perspectives. Kidney International (2003), 63, pp. s91-s96; Soudijn, W. et al. Allosteric modulation of G protein-coupled receptors: perspectives and recent developments. DDT (2004), 9, 752-758].

Сайт связывания известных кальцимиметиков, вероятно, находится в седьмом транс-мембранном домене рецептора [Petrel, C. et al. Journal of Biological Chemistry (2004), 279, 18990-18997].

Кальцимиметики, как уже было показано, являются коммерчески применимыми для лечения гиперпаратиреоза (HPT): Кальцимиметическое соединение Cinacalcet® [Balfour, J. A. B. et al. Drugs (2005) 65(2), 271-281; Linberg et. al. J. Am. Soc. Nephrol (2005), 16, 800-807, Clinical Therapeutics (2005), 27(11), 1725-1751] недавно допущено для лечения вторичного HPT у пациентов с хроническим заболеванием почек при диализе и для лечения первичного HPT у пациентов, страдающих раком околощитовидной железы.

Таким образом, подтверждение концепции активаторов чувствительного к кальцию рецептора (CaSR) у людей получено, и клиническая значимость уже хорошо установлена. При хроническом заболевании почек гипокальциемия является результатом нарушения обращения почечного фосфора и пониженного образования l,25(OH)₂-VitD. В ответ усиливается секреция PTH, результатом чего является состояние, называемое как вторичный HPT. Первичный HPT является гиперкальциемическим расстройством, которое происходит из-за избыточной секреции PTH, обычно вызываемой аденомой околощитовидной железы или первичной гиперплазией околощитовидной железы. Другие кальцимиметические соединения были описаны, например, в WO 94/018959, W098/001417, WO05/065050, WO03/099814, WO03/099776, WOOO/21910, WO01/34562, WO01/090069, WO97/41090, US 6001884, WO96/12697, EP1203761, WO95/11221, WO93/04373, EP1281702, WO02/12181, WO04/069793, US 2004242602, WO04/106296 и WO05/115975.

Кальцимиметическая активность соответствует способности производить или вызывать биологические ответные реакции, наблюдаемые через изменения в концентрации внеклеточных ионов кальция (Ca²⁺)_e и внеклеточных ионов магния (Mg²⁺)_e.

Ионы (Ca^z+)_e и (Mg²⁺)_e играют важную роль в организме, так как они регулируют гомеостаз кальция, от которого зависят жизненно важные функции организма. Так, гипо- и гиперкальциемия, то есть состояния, при которых содержание ионов (Ca²⁺)_e ниже или выше средней пороговой величины, оказывают значительное влияние на многие функции, такие как сердечная, почечная или кишечная функции. Они глубоко затрагивают центральную нервную систему [Chattopadhyay et al. Endocr. Review, (1998)].

Рецепторы CaSR являются белками, которые чувствительны к ионам (Ca²⁺)_e и (Mg²⁺)_e, и присутствуют в околощитовидной и щитовидной железах, почках, кишечнике, легких, костных клетках, головном мозге, спинном мозге, гипофизе, желудке и кератиноцитах [Brown et al., Nature, (1993); Ruat et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, (1995); Brown et al., Ann. Rev, Med., (1998)]. Эти белки кодируются одним геном, выделенным из различных видов животных. Они принадлежат к семейству связанных с G-белком рецепторов с семью транс-мембранными доменами и обнаруживают структурные гомологии с метаботропными глутаматными рецепторами, GABA рецепторами и гипотетическими феромоновыми и вкусовыми рецепторами. Активирующие или ингибирующие мутации генов у людей ответственны за чрезвычайно серьезные генетические заболевания, которые вызывают гипокальциемию или гиперкальциемию [Pollack et al., Cell, (1993); Pollack et al., Nature Genetic, (1994); Brown et al., Ann. Rev. Med., (1998)]. Функции, связанные с экспрессией указанных белков в тканях, еще не все известны и являются предметом значительной исследовательской деятельности, особенно в отношении рецепторов CaSR, присутствующих в околощитовидных и щитовидных железах, почках, кишечнике, спинном мозге, головном мозге и костных клетках.

В околощитовидной железе рецепторы CaSR модулируют секрецию паратироидного гормона (PTH), который является главным регулятором гомеостаза кальция: увеличение содержания ионов (Ca²⁺)_e в сыворотке будет активировать рецепторы CaSR, присутствующие на клетках околощитовидной железы, и снижать секрецию гормона PTH.

Комплементарная ДНК, кодирующая крысиный CaSR, выделена из библиотеки крысиной стриарной кДНК [Ruat et al., Proc. Natl. Acad. Sci., (1995)]. Этот рецептор идентичен, в смысле его аминокислотной последовательности, рецепторам, экспрессированным в других тканях. Подвергнутые трансфекции клетки яичника китайского хомячка (CHO), экспрессирующие крысиный CaSR (CHO(CaSR)), были охарактеризованы, и химические сигналы (вторичные мессенджеры), индуцируемые активацией указанного рецептора, были проанализированы. Так, был разработан биохимический тест для измерения аккумулирования меченных тритием инозит фосфатов, [³H]IP, в ответ на активацию рецептора [Ruat et al., J. Biol. Chem., (1996); Ferry et al., Biochem. Biophys. Res. Common., (1997)].

Было показано, что ионы Ca²⁺ и Mg²⁺, а также ионы Ba²⁺ в пределах миллимолярных концентраций стимулируют рецепторы CaSR. Активация рецепторов CaSR могла бы быть индуцирована в головном мозге β-амилоидными пептидами, которые вовлекаются в нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера [Ye et al., J. Neurosci. Res. (1997)].

Нарушение активности CaSR связано с биологическими расстройствами, такими как первичный и вторичный гиперпаратиреоз, остеопороз, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные, эндокринные и нейродегенеративные заболевания или некоторые виды злокачественных новообразований, при которых содержание ионов (Ca²⁺)_e является аномально высоким.

Вторичный гиперпаратиреоз наблюдается при хронической почечной недостаточности и характеризуется гиперплазией околощитовидных желез и повышением содержания циркулирующего PTH. Почечная недостаточность сопровождается также почечной остеодистрофией, например, фиброзным генерализованным оститом, остеомаляцией, адинамическим костным заболеванием или остеопорозом. Расстройства характеризуются или высоким, или низким обновлением костной ткани.

Остеопороз является многофакторным заболеванием, которое зависит, в частности, от возраста и пола. Очень сильно затрагивая менопаузальных женщин, остеопороз становится все возрастающей проблемой для пожилых мужчин, и на данный момент не существует действительно удовлетворительных способов лечения. Его социальная значимость может становиться даже тяжелее с годами, особенно в нашем европейском обществе, где предполагаемая продолжительность жизни становится больше. Остеопороз в настоящее время лечат эстрогенами, кальцитонином или бифосфонатами, которые предотвращают резорбцию кости без стимуляции роста кости. Более поздние данные демонстрируют, что периодические увеличения содержания PTH или его производных эффективны при лечении остеопороза и делают возможным воссоздание кости путем стимуляции образования кости [Whitfield et al., Drugs & Aging, (1999), Whitfield et al., Calc. Tissue Int., (1999)]. Этот новый терапевтический подход к лечению остеопороза выглядит весьма привлекательным, хотя большие проблемы связаны с применением гормона PTH, такие как введение путем инъекции, а также появление опухолей, наблюдаемое в последнее время при широких клинических исследованиях у людей. Периодическая секреция эндогенного PTH может быть достигнута блокированием чувствительного к кальцию рецептора. Блокирование секреции PTH агонистами CaSR может сопровождаться быстрым возрастанием уровня PTH (эффект отдачи), который является впоследствии полезным при лечении остеопороза.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к новым циклическим углеводородным соединениям, имеющим эффекты модулирования чувствительного к кальцию рецептора (CaSR). Неожиданно было обнаружено, что циклические углеводородные соединения по данному изобретению являются модуляторами, например, активаторами или агонистами, чувствительного к кальцию рецептора человека (CaSR) и поэтому могут быть применимы при лечении или профилактике некоторых заболеваний или физиологических расстройств с вовлечением модуляции активности CaSR.

Циклические углеводородные соединения по данному изобретению могут, например, быть применимыми при лечении осложнений, связанных с хроническим почечным заболеванием, таким как гиперпаратиреоз, например, первичный и/или вторичный гиперпаратиреоз или третичный гиперпаратиреоз. Другие осложнения, связанные с хроническим почечнымй заболеванием, анемия, сердечно-сосудистые болезни, связанная с подоцитами дисфункция, такая как протеинурия, атрофия почечных канальцев или подоцитопения, и соединения по данному изобретению, как считают, также оказывают полезное действие при указанных заболеваниях. Циклические углеводородные соединения по данному изобретению к тому же могут быть применимы для промотирования остеогенеза и лечения или профилактики остеопороза, такого как индуцированный стероидами, сенильный и пост-климактерический остеопороз, остеомаляции и родственных нарушений костной ткани или для предотвращения потери костной массы после трансплантации почки или при спасательной операции удаления околощитовидных желез.

В настоящее время считают, что циклические углеводородные соединения по данному изобретению могут иметь полезные фармакокинетические или фармакодинамические свойства, такие как биодоступность при пероральном введении, по сравнению с известными структурно родственными соединениями.

Соответственно, данное изобретение относится к соединению общей формулы I

,

где группа представляет циклоалкил, содержащий 4-7 атомов углерода, необязательно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R₂, R₃, R₄ или R₅;

A представляет С_1-10 гетероарил, С_6-14 арил или C_6-10 гетероциклоалкиларил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, такими как галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, циано, карбокси, -NH₂, -C(О)MH_Z, нитро, оксо, -S(О)₂NH₂, C_1-4 алкил, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил, C_1-4 гидроксиалкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкоксикарбонил, C_1-4 алкилкарбонилокси, C_1-4 алкоксикарбонилокси, C_1-4 алкоксисульфонилокси, C_1-4 алкоксикарбамоил, C_1-4 аминокарбонил, C_1-4 алкилтио, C_3-8 циклоалкил, C_3-8 циклоалкенил, C_1-6 амино, иминометил, C_1-4 аминосульфонил, C_1-4 аминокарбонилокси, C_1-4 алкилсульфониламино, гидроксииминометил, C_1-4 алкилкарбониламино, C_1-4 алкилсульфонил, C_1-6 гетероциклоалкил, C_1-6 гетероциклоалкенил, C_1-10 гетероарил или C_6-14 арил,

где указанные C_1-4 алкил, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил, C_1-4 гидроксиалкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкоксикарбонил, C_1-4 алкилкарбонилокси, C_1-4 алкоксикарбонилокси, C_1-4 алкоксисульфонилокси, C_1-4 алкоксикарбамоил, C_1-4 аминокарбонил, C_1-4 алкилтио, C_3-6 циклоалкил, C_3-6 циклоалкенил, C_1-6 амино, иминометил, C_1-4 аминосульфонил, C_1-4 аминокарбонилокси, C_1-4 алкилсульфониламино, гидроксииминометил, C_1-4 алкилкарбониламино, C_1-4 алкилсульфонил, C_1-6 гетероциклоалкил, C_1-6 гетероциклоалкенил, C_1-10 гетероарил или C_6-14 арил

необязательно дополнительно замещены одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, -NH₂, меркапто, трифторметила, циано, карбокси, -C(О)NH₂, нитро, оксо, -S(О)₂NH₂, C_1-4 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-3 алкокси или C_1-3 гидроксиалкила;

R₁ представляет C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 гидроксиалкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 алкиламино, C_3-6 циклоалкил или C_1-6 гетероциклоалкил,

каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, циано, карбокси, NH₂, -C(O)NH₂, нитро, оксо, C_1-3 алкила, C_2-4 алкенила, C_1-3 гидроксиалкила, C_1-3 галогеналкила, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкоксикарбонила или C_1-4 амино;

R₂ и R₃ независимо друг от друга представляют водород, циано, галоген, карбокси, -C(O)NH₂, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 гидроксиалкил, C_1-6 галогеналкил, аминоС_1-6 алкил, C_3-6 циклоалкил, C_1-6 гетероциклоалкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 аминокарбонил, C_6-10 арилоксикарбонил, C_1-6 амино, C_6-10 ариламино, C_1-4 алкоксикарбониламино, C_1-4 алкилкарбониламино, C_2-4 алкенилкарбониламино, c_3-6 циклоалкилкарбониламино или C_1-6 гетероциклоалкилкарбониламино,

где указанные -C(O)NH₂, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 гидроксиалкил, C_1-6 галогеналкил, аминоC_1-6 алкил, C_3-6 циклоалкил, C_1-6 гетероциклоалкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 аминокарбонил, C_6-10 арилоксикарбонил, C_1-6 амино, C_6-10 ариламино, C_1-4 алкоксикарбониламино, C_1-4 алкилкарбониламино, C_2-4 алкенилкарбониламино, C_3-6 циклоалкилкарбониламино или C_1-6 гетероциклоалкилкарбониламино

являются необязательно замещенными одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, представленными такими, как галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, циано, карбокси, -NH₂, -C(O)NH₂, нитро, C_1-3 алкил, C_2-4 алкенил, C_1-3 гидроксиалкил, C_1-3 галогеналкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкоксикарбонил или C_1-4 амино;

R₄ представляет водород, галоген, гидрокси, карбокси, -NH₂, -C(О)NH₂, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 гидроксиалкил, C_1-6 галогеналкил, аминоC_1-6 алкил, C_3-6 циклоалкил, C_1-6 гетероциклоалкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкоксикарбонил, C_1-6 аминокарбонил, C_6-10 арилоксикарбонил, C_1-10 гетероарилоксикарбонил, C_1-6 амино, C_6-10 ариламино, C_1-10 гетероариламино, C_6-10 арилC_1-6 амино, C_1-4 алкоксикарбониламино, C_1-4 алкилкарбониламино, C_2-4 алкенилкарбониламино, C_3-6 циклоалкилкарбониламино или C_1-6 гетероциклоалкилкарбониламино,

где указанные -C(O)NH₂, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 гидроксиалкил, C_1-6 галогеналкил, аминоC_1-6 алкил, C_3-6 циклоалкил, C_1-6 гетероциклоалкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкоксикарбонил, C_1-6 аминокарбонил, C_6-10 арилоксикарбонил, C_1-10 гетероарилоксикарбонил, C_1-6 амино, C_6-10 ариламино, C_1-10 гетероариламино, C_6-10 арилC_1-6 амино, C_1-4 алкоксикарбониламино, C_1-4 алкилкарбониламино, C_2-4 алкенилкарбониламино, C_3-6 циклоалкилкарбониламино или C_1-6 гетероциклоалкилкарбониламино

являются необязательно замещенными одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, представленными галогеном, гидрокси, меркапто, трифторметилом, циано, карбокси, -NH₂, гидроксииминометилом, -C(O)NH₂, нитро, C_1-3 алкилом, C_2-4 алкенилом, C_1-3 гидроксиалкилом, C_1-3 галогеналкилом, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкоксикарбонилом или C_1-4 амино;

каждый R₅ представляет независимо один или несколько одинаковых или разных заместителей, представленных такими, как водород, галоген, гидрокси, карбокси, -NH₂, -C(O)NH₂, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 гидроксиалкил, C_1-6 галогеналкил, C_3-6 циклоалкил, C_1-6 гетероциклоалкил, C_1-6 алкокси, C_1-4 алкоксикарбонил, C_1-6 аминокарбонил, C_6-10 арилоксикарбонил, C_1-10 гетероарилоксикарбонил, C_1-6 амино, C_6-10 арил, C_6-10 ариламино, C_1-10 гетероариламино, C_6-10 арилкарбониламино, C_1-4 алкоксикарбониламино, C_6-10 арилсульфониламино, C_1-4 алкилкарбониламино, C_2-4 алкенилкарбониламино, C_3-6 циклоалкилкарбониламино или C_1-6 гетероциклоалкилкарбониламино,

где указанные C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 гидроксиалкил, C_1-6 галогеналкил, C_3-6 циклоалкил, C_1-6 гетероциклоалкил, C_1-6 алкокси, C_1-4 алкоксикарбонил, C_1-6 аминокарбонил, C_6-10 арилоксикарбонил, C_1-10 гетероарилоксикарбонил, C_1-6 амино, C_6-10 арил, C_6-10 ариламино, C_1-10 гетероариламино, C_6-10 арилкарбониламино, C_1-4 алкоксикарбониламино, C_6-10 арилсульфониламино, C_1-4 алкилкарбониламино, C_2-4 алкенилкарбониламино, C_3-6 циклоалкилкарбониламино или C_1-6 гетероциклоалкилкарбониламино

являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, меркапто, циано, трифторметила, карбокси, -NH₂, -C(O)NH₂, нитро, оксо, C_1-3 алкила, C_2-4 алкенила, C_1-3 гидроксиалкила, C_1-3 галогеналкила, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкоксикарбонила, иминометила или гидроксииминометила;

G представляет водород, -C(О)H, -C(О)NH₂, -О-C(О)NH₂, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 гидроксиалкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 амино, C_3-8 циклоалкил, C_1-6 гетероциклоалкил, C_1-6 гетероциклоалкенил, C_3-8 циклоалкенил, C_6-14 арил, C_1-10 гетероарил, C_6-10 ариламино, гидроксиаминокарбонил, C_6-10 ариламинокарбонил, C_1-4 аминокарбонил, C_1-6 гетероциклоалкилкарбонил, C_1-10 гетероариламинокарбонил, C_6-10 арилсульфониламинокарбонил, C_6-14 арилокси, C_1-10 гетероарилокси, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкоксикарбонил, C_1-4 алкилкарбонилокси, C_1-4 алкоксикарбонилокси, C_1-6 аминокарбонилокси, C_1-10 гетероариламино, C_1-3 алкилкарбониламино, C_6-10 арилкарбониламино, C_3-6 циклоалкилкарбониламино, C_1-4 алкоксикарбониламино, C_1-6 гетероциклоалкилкарбониламино или уреидо,

где указанные -C(О)H, -C(О)NH₂, -О-C(О)NH₂, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 гидроксиалкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 амино, C_3-8 циклоалкил, C_1-6 гетероциклоалкил, C_1-6 гетероциклоалкенил, C_3-8 циклоалкенил, C_6-14 арил, C_1-10 гетероарил, C_6-10 ариламино, гидроксиаминокарбонил, C_6-10 ариламинокарбонил, C_1-4 аминокарбонил, C_1-6 гетероциклоалкилкарбонил, C_1-10 гетероариламинокарбонил, C_6-10 арилсульфониламинокарбонил, C_6-14 арилокси, C_1-10 гетероарилокси, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкоксикарбонил, C_1-4 алкилкарбонилокси, C_1-4 алкоксикарбонилокси, C_1-6 аминокарбонилокси, C_1-10 гетероариламино, C_1-3 алкилкарбониламино, C_6-10 арилкарбониламино, C_3-6 циклоалкилкарбониламино, C_1-4 алкоксикарбониламино, C_1-6 гетероциклоалкилкарбониламино или уреидо

являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, представленными такими, как галоген, циано, карбокси, -NH₂, C_1-6 амино, иминометил, гидроксииминометил, амидино, гидрокси, меркапто, -C(O)H, -C(O)NH₂, нитро, оксо, трифторметил, C_1-6 алкил, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил, C_1-4 гидроксиалкил, аминоC_1-3 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкоксикарбонил, C_1-4 алкилкарбонил, C_1-4 аминокарбонил, гидроксиаминокарбонил, C_3-6 циклоалкиламинокарбонил, C_1-6 гетероциклоалкиламинокарбонил, C_3-6 циклоалкил, C_3-6 циклоалкенил, C_1-6 циклоалкиламино, C_1-6 гетероциклоалкил, C_1-6 гетероциклоалкенил, C_1-6 гетероциклоалкилкарбонил, C_6-14 арил, карбоксиC_6-10 арил, C_1-6 гетероарил, C_1-6 гетероариламинокарбонил, -S(O)₂NH₂, C_1-6 уреидо, C_1-6 тиоуреидо, C_1-4 алкилкарбонилокси, C_1-4 алкоксикарбонилокси, C_1-4 алкоксисульфонилокси, C_1-6 гетероциклоалкилокси, C_1-4 алкилтио, C_1-4 аминосульфонил, C_1-4 аминокарбонилокси, C_1-4 алкилсульфониламино, C_6-10 ариламино, C_6-10 ариламинокарбонил, C_6-10 арилоксикарбонил, C_1-4 алкоксикарбамоил, C_6-10 арилкарбониламино, C_6-10 арилсульфониламино, C_1-4 алкилкарбониламино, C_1-4 алкенилкарбониламино, C_3-6 циклоалкенилкарбониламино, C_3-6 циклоалкилкарбониламино, C_1-4 алкоксикарбониламино, C_1-6 гетероциклоалкилкарбониламино, C_1-4 алкилсульфонил, C_1-6 гетероциклоалкилсульфонил или C_1-3 алкилсульфониламинокарбонил,

где указанные карбокси, C_1-6 амино, иминометил, гидроксииминометил, -C(O)NH₂, C_1-6 алкил, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил, C_1-4 гидроксиалкил, аминоC_1-3 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкоксикарбонил, C_1-4 алкилкарбонил, C_1-4 аминокарбонил, гидроксиаминокарбонил, C_3-6 циклоалкиламинокарбонил, C_1-6 гетероциклоалкиламинокарбонил, C_3-6 циклоалкил, C_3-6 циклоалкенил, C_1-6 циклоалкиламино, C_1-6 гетероциклоалкил, C_1-6 гетероциклоалкенил, C_1-6 гетероциклоалкилкарбонил, C_6-14 арил, карбоксиC_6-10 арил, C_1-6 гетероарил, C_1-6 гетероариламинокарбонил, -S(O)₂NH₂, C_1-6 уреидо, C_1-6 тиоуреидо, C_1-4 алкилкарбонилокси, C_1-4 алкоксикарбонилокси, C_1-4 алкоксисульфонилокси, C_1-6 гетероциклоалкилокси, C_1-4 алкилтио, C_1-4 аминосульфонил, C_1-4 аминокарбонилокси, C_1-4 алкилсульфониламино, C_6-10 ариламино, C_6-10 ариламинокарбонил, C_6-10 арилоксикарбонил, C_1-4 алкоксикарбамоил, C_6-10 арилкарбониламино, C_6-10 арилсульфониламино, C_1-4 алкилкарбониламино, C_1-4 алкенилкарбониламино, C_3-6 циклоалкенилкарбониламино, C_3-6 циклоалкилкарбониламино, C_1-4 алкоксикарбониламино, C_1-6 гетероциклоалкилкарбониламино, C_1-4 алкилсульфонил, C_1-6 гетероциклоалкилсульфонил или C_1-3 алкилсульфониламинокарбонил,

являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбранными из таких, как гидрокси, -NH₂, C_1-6 амино, иминометил, гидроксииминометил, карбокси, трифторметил, галоген, оксо, меркапто, циано, -C(О)NH₂, нитро, C_1-6 алкил, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил, C_1-4 гидроксиалкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-3 алкокси, C_1-4 алкоксикарбонил, C_1-4 алкилкарбонил, C_3-8 циклоалкил, C_3-8 циклоалкенил, C_1-6 гетероциклоалкил, C_6-12 арил, C_1-10 гетероарил, C_1-3 алкоксиC_6-10 арил, C_1-10 гетероциклоалкиларил, C_1-6 гетероциклоалкенил, -S(О)₂NH₂, -S(O)₂OH, -S(О)₂CH₃, C_1-6 уреидо, C_1-6 тиоуреидо, C_1-4 алкилкарбонилокси, C_1-4 алкоксикарбонилокси, C_1-4 алкоксисульфонилокси, C_1-4 алкоксикарбамоил, C_1-4 аминокарбонил, C_1-6 гетероциклоалкилкарбонил, C_1-4 алкилтио, C_1-4 аминосульфонил, C_1-4 аминокарбонилокси, C_1-4 алкилсульфониламино, C_6-14 арилсульфонил, C_6-10 арилсульфониламино, гидроксииминометил, C_1-4 алкилкарбониламино или C_1-4 алкилсульфонил,

где указанные -C(О)NH₂, C_1-6 амино, C_1-6 алкил, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил, C_1-4 гидроксиалкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-3 алкокси, C_1-4 алкоксикарбонил, C_3-8 циклоалкил, C_3-8 циклоалкенил, C_1-6 гетероциклоалкил, C_6-12 арил, C_1-10 гетероарил, C_1-3 алкоксиC_6-10 арил, C_1-10 гетероциклоалкиларил, C_1-6 гетероциклоалкенил, -S(О)₂NH₂, -S(O)₂OH, C_1-6 уреидо, C_1-6 тиоуреидо, C_1-4 алкилкарбонилокси, C_1-4 алкоксикарбонилокси, C_1-4 алкоксисульфонилокси, C_1-4 алкоксикарбамоил, C_1-4 аминокарбонил, C_1-6 гетероциклоалкилкарбонил, C_1-4 алкилтио, C_1-4 аминосульфонил, C_1-4 аминокарбонилокси, C_1-4 алкилсульфониламино, C_6-14 арилсульфонил, C_6-10 арилсульфониламино, гидроксииминометил, C_1-4 алкилкарбониламино или C_1-4 алкилсульфонил

являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбранными из таких, как гидрокси, оксо, циано, галоген, трифторметил, C_1-3 алкокси, C_1-3 алкоксиC_1-3 алкокси, C_1-6 амино, меркапто, карбокси, -C(О)NH₂, нитро, C_1-6 алкил, C_1-3 гидроксиалкил, C_1-4 алкоксикарбонил, C_1-3 алкилкарбониламино, C_1-6 гетероциклоалкил, C_6-12 арил, C_1-6 гетероарил, -S(O)₂NH₂ или -S(О)₂OH;

или G вместе с R₄ образует оксогруппу;

при условии, что соединение не является таким, как

N-циклопентил-α-метилбензолметанамин,

N-циклогексил-α-метилбензолметанамин,

3-[3-[(1-фенилэтил)амино]циклогексил]фенол,

2-[3-[3-[(1-фенилэтил)амино]циклогексил]фенокси]этиловый сложный эфир уксусной кислоты,

N-[3-(3-метоксифенил)циклогексил]-α-метил-2-нафталинметанамин,

N-[3-(3-метоксифенил)циклогексил]-α-метилбензолметанамин,

N-циклогексил-α-метил-1-нафталинметанамин,

3-метокси-α-метил-N-(2-фенилциклогексил)бензолметанамин,

3-метокси-α-метил-N-(3-фенилциклогексил)бензолметанамин,

3-метокси-α-метил-N-(4-фенилциклогексил)бензолметанамин,

4-хлор-N-циклогексил-α-метилбензолметанамин,

N-(1-фенилэтил)циклогептанамин,

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или in vivo гидролизуемому сложному эфиру.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединению формулы I, которое описано здесь, для применения в качестве лекарственного средства в терапии.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединению формулы I, которое описано здесь, или такому соединению, как

N-циклопентил-α-метилбензолметанамин,

N-циклогексил-α-метилбензолметанамин,

3-[3-[(1-фенилэтил)амино]циклогексил]фенол,

2-[3-[3-[(1-фенилэтил)амино]циклогексил]фенокси], этиловый сложный эфир, уксусная кислота,

N-[3-(3-метоксифенил)циклогексил]-α-метил-2-нафталинметанамин,

N-[3-(3-метоксифенил)циклогексил]-α-метилбензолметанамин,

N-циклогексил-α-метил-1-нафталинметанамин,

4-хлор-N-циклогексил-α-метилбензолметанамин или

N-(1-фенилэтил)циклогептанамин,

для применения при лечении, облегчении или профилактике физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности CaSR, таких как гиперпаратиреоз.

В дополнительном аспекте изобретение относится к применению соединения общей формулы I, которое описано здесь, или такого соединения, как

N-циклопентил-α-метилбензолметанамин,

N-циклогексил-α-метилбензолметанамин,

3-[3-[(1-фенилэтил)амино]циклогексил]фенол,

2-[3-[3-[(1-фенилэтил)амино]циклогексил]фенокси], этиловый сложный эфир, уксусная кислота,

N-[3-(3-метоксифенил)циклогексил]-α-метил-2-нафталинметанамин,

N-[3-(3-метоксифенил)циклогексил]-α-метилбензолметанамин,

N-циклогексил-α-метил-1-нафталинметанамин,

4-хлор-N-циклогексил-α-метилбензолметанамин или

N-(1-фенилэтил)циклогептанамин,

для производства лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности CaSR, таких как гиперпаратиреоз.

В еще одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, которое описано здесь, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидролизуемый in vivo сложный эфир вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.

В еще одном аспекте изобретение относится к способу профилактики, лечения или облегчения карциномы околощитовидной железы, аденомы околощитовидной железы, первичной гиперплазии околощитовидной железы, сердечной, почечной или кишечной дисфункций, заболеваний центральной нервной системы, хронической почечной недостаточности, хронического заболевания почек, первичного гиперпаратиреоза, вторичного гиперпаратиреоза, третичного гиперпаратиреоза, анемии, сердечно-сосудистых заболеваний, фиброзного генерализованного остита, адинамического заболевания кости, остеопороза, вызванного стероидом остеопороза, сенильного остеопороза, пост-климактерического остеопороза, остеомаляции и родственных костных нарушений, потери костной массы после трансплантации почки, желудочно-кишечных заболеваний, эндокринных и нейродегенеративных заболеваний, рака, болезни Альцгеймера, гиперкальциемии или заболевания костей, связанные с заболеванием почек, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения общей формулы I, которое описано здесь, необязательно в сочетании или с добавлением активного стерина витамина-D или производного витамина-D, такого как 1-α-гидроксихолекальциферол, эргокальциферол, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, 1-α-25-дигидроксихолекальциферол, или в сочетании или с добавлением фосфатных связующих, эстрогенов, кальцитонина или бифосфонатов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Термин "циклоалкил" предназначается для обозначения насыщенного циклоалканового радикала, содержащего 3-8 атомов углерода, например 4-7 или 3-6 атомов углерода, например 4-6 или предпочтительно 5-6 атомов углерода, такого как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин предназначается для обозначения насыщенного циклоалканового радикала, содержащего 4-7 атомов углерода, например, 4-6 или 5-6 атомов углерода, предпочтительно 5 атомов углерода или 6 атомов углерода, такого как циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин "циклоалкенил" предназначается для обозначения моно- или ди-ненасыщенного неароматического циклического углеводородного радикала, содержащего 3-8 атомов углерода, например, 4-7, например, 3-6 атомов углерода, например, 4-6 или предпочтительно 5-6 атомов углерода, такого как циклобутенил, циклопентенил или циклогексенил.

Термин "гетероциклоалкил" предназначается для охвата циклоалкильного радикала, который определен выше, содержащего 1-7 атомов углерода, например, 1-6 атомов углерода, в частности 4-, 5- или 6-членного кольца, содержащего 2-5 атомов углерода и 1-5 гетероатомов (выбранных из O, S и N), например, 3-5 атомов углерода и 1-3 гетероатома, предпочтительно 4-5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из O, S или N, такого как морфолино, морфолинил, пирролидинил, оксопирролидинил, пиперидино, азетидинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, оксотетрагидрофурил, оксооксазолидинил, оксетанил, диоксоимидазолидинил, пиперидил или пиперазинил.

Термин "гетероциклоалкенил" предназначается для обозначения циклоалкенильного радикала, который определен выше, содержащего 1-7 атомов углерода, например, 1-6 атомов углерода, в частности 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-5 атомов углерода и 1-5 гетероатомов (выбранных из O, S и N), например, 3-5 атомов углерода и 1-3 гетероатома, предпочтительно 4-5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из O, S или N.

Термин "гетероциклоалкилокси" предназначается для охвата радикала формулы -OR, где R представляет гетероциклоалкил, который определен выше, например, оксодигидрофурилокси.

Термин "гетероциклоалкиларил" предназначается для охвата радикалов гетероциклоалкильного кольца (колец), в частности 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-5 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из О, N или S, например, 1-5 атомов углерода и 1-3 гетероатома, предпочтительно 2-5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, причем гетероциклоалкильное кольцо конденсировано или аннелировано с одним или несколькими ароматическими карбоциклическими кольцами, содержащими 6-10 атомов углерода, такими как фенил или нафтил.

Термин "арил" предназначается для обозначения радикала ароматического карбоциклического кольца (колец), содержащего 6-20 атомов углерода, например 6-14 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода, в частности 6-членных колец, необязательно конденсированных или аннелированных карбоциклических колец по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, таким как фенил, нафтил, 1-нафтил или инданил.

Термин "гетероарил" предназначается для обозначения радикалов гетероциклического ароматического кольца (колец), содержащего 1-4 гетероатома (выбранных из O, S и N) и 1-10 атомов углерода, например 1-3 гетероатома и 1-6 атомов углерода, например 1-3 гетероатома и 2-5 атомов углерода, например 1-2 гетероатома и 3-5 атомов углерода, предпочтительно 5- или 6-членных колец с 1-3 гетероатомами, выбранными из O, S и N, и 2-5 атомами углерода или 1-3 гетероатомами и 2-4 атомами углерода, таких как пиридил, тиазолил, имидазолил, изоксадиазолил, [l,2,4]оксадиазолил, оксазолил, пиразолил, индолил, тиенил, фурил, 1-бензо[b]тиофенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил или 2,3-дигидробензофурил.

Термин "галоген" предназначается для обозначения заместителя из 7-ой главной группы периодической системы элементов, предпочтительно это фтор, хлор, йод или бром.

В данном контексте термин "алкил" предназначается для обозначения радикала, образующегося, когда один атом водорода удаляют из углеводорода. Указанный алкил содержит 1-6, предпочтительно 1-4 или 1-3, например 2-4 или 1-2 атома углерода. Термин включает подклассы нормального алкила (н-алкил), вторичного и третичного алкила, таких как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил или изогексил.

Термин "алкенил" предназначается для обозначения моно-, ди- или три-ненасыщенного углеводородного радикала, содержащего 2-6 атомов углерода, в частности 2-4 атома углерода, например 2-3 атома углерода, такого как винил, аллил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил.

Термин "алкинил" предназначается для обозначения углеводородного радикала, содержащего 1-4 тройные связи C-C, например, 1, 2 или 3 тройные связи и 2-6 атомов углерода, алкановую цепь, обычно содержащую 2-5 атомов углерода, в частности 2-4 атома углерода, например 2-3 атома углерода, такого как этинил, пропинил, бутинил или пентинил.

Термин "гидроксиалкил" предназначается для обозначения алкильного радикала, который определен выше, где один, два, три или более атомов водорода замещены гидрокси, такого как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и т.п.

Термин "галогеналкил" предназначается для обозначения алкильного радикала, который определен выше, где один, два, три или более атомов водорода замещены галогеном, одним и тем же или разными, такими как йод, хлор, бром и/или фтор, такого как фторэтил, дифторэтил, дифторметил или трифторметил.

Термин "аминоалкил" предназначен для обозначения алкильного радикала, который определен выше, где один или два атома водорода замещены -NH₂, такого как аминометил, аминоэтил или аминопропил.

Термин "аминокарбонил" предназначается для обозначения радикала формулы -C(О)