Гетероциклические соединения и способы применения

Гетероциклические соединения и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США № 61/139492, поданной 19 декабря 2008, содержание которой во всей ее полноте включено в настоящее описание в виде ссылки.

Уровень техники

Апоптоз признан в настоящее время как существенный биологический процесс для тканевого гомеостаза всех живущих особей. У млекопитающих, в частности, как было показано, он регулирует раннее эмбриональное развитие. Позднее при жизни гибель клеток является механизмом исключения, посредством которого устраняются потенциально опасные клетки (например, клетки, несущие раковые дефекты). Обнаружено несколько путей апоптоза, и один из наиболее важных затрагивает семейство Bcl-2 белков, которые являются ключевыми регуляторами митохондриального (так называемого "внутреннего") пути апоптоза. Смотри Danial, N.N. and Korsmeyer, S.J. Cell (2004) 116, 205-219. Домены структурной гомологии ВН1, ВН2, ВН3 и ВН4 являются характерными особенностями этого семейства белков. Семейство Bcl-2 белков может быть дополнительно классифицировано на три подсемейства в зависимости от того, сколько доменов гомологии содержит каждый белок, и от его биологической активности (т.е. имеет ли он про- или анти-апоптозную функцию).

Первая подгруппа содержит белки, имеющие все 4 домена гомологии, т.е. ВН1, ВН2, ВН3 и ВН4. Их основной эффект является анти-апоптозным, то есть это предохранение клетки от запуска процесса гибели клетки. Белки, такие как, например, Bcl-2, Bcl-w, Bcl-x_L, Mcl-1 и Bfl-1/A1, являются членами этой первой подгруппы. Белки, принадлежащие ко второй подгруппе, содержат три домена гомологии ВН1, ВН2 и ВН3 и имеют про-апоптозный эффект. Два главных типичных белка этой второй подгруппы - Bax и Bak. И наконец, третья подгруппа состоит из белков, содержащих только домен ВН3, и члены этой подгруппы обычно упоминаются как "белки исключительно ВН3". Их биологическое воздействие на клетку является про-апоптозным. Bim, Bid, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf и Puma являются примерами этого третьего подсемейства белков. Точный механизм, посредством которого белки семейства Bcl-2 регулируют гибель клеток, полностью еще не известен, и понимание этого механизма является областью активного исследования для научного сообщества. По одной гипотезе регулирования гибели клеток белками семейства Bcl-2 белки исключительно ВН3 дополнительно отнесены к категориям белков или "активаторов" (например, Bim и Bid), или "сенсибилизаторов" (например, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf и Puma) в зависимости от их регуляторной функции.

Ключом к тканевому гомеостазу является достижение точного баланса во взаимодействиях между тремя подгруппами белков в клетках. Последние исследования были направлены на выяснение механизмов, посредством которых про-апоптозные и анти-апоптозные подгруппы белков семейства Bcl-2 взаимодействуют, чтобы дать возможность клетке подвергнуться запрограммированной гибели клетки. После получения интра- или экстра-клеточных сигналов в клетках происходит пост-трансляционная или транскрипционная активация белков исключительно ВН3. Белки исключительно ВН3 являются основными индукторами апоптозного каскада, который включает в качестве одной стадии активацию про-апоптозных белков Вах и Bak на митохондриальной мембране в клетках. При активации Вах и/или Bak, которые или уже прикреплены к митохондриальной мембране, или мигрируют к этой мембране, Вах и/или Bak олигомеризуются, что приводит к пермиабилизации митохондриальной внешней мембраны (МОМР), высвобождению цитохрома С и активации ниже по потоку эффекторных каспаз, в конечном счете к апоптозу клетки. Некоторые исследователи предполагают, что некоторые белки исключительно ВН3 (например, Puma, Bim, Bid) являются "активаторами", так как эти белки непосредственно связывают про-апатозные белки Вах и Bak, чтобы инициировать МОМР, тогда как другие белки исключительно ВН3 (напр Bad, Bik и Noxa) являются "сенсибилизаторами" и индуцируют олигомеризацию Вах и Bak опосредованно путем связывания анти-апоптозных белков (например, Bcl-2, Bcl-x_L, Bcl-w, Mcl-1) и вытеснения и "отпускания" "активатора" белков исключительно ВН3, которые впоследствии связываются с про-апоптозными белками (например, Вах, Bak) и активируют их, вызывая гибель клетки. Другие исследователи выдвинули предположение, что анти-апоптозные белки связывают и секвестируют Вах и Bak непосредственно и все белки исключительно ВН3 регулируют это взаимодействие путем связывания с анти-апоптозными белками (например, Bcl-2, Bcl-x_L, Bcl-w, Mcl-1), результатом чего является высвобождение Вах и Bak. Смотри Adams, J.M. and Cory S. Oncogene (2007) 26, 1324-1337; Willis, S.N. et al. Science (2007) 315, 856-859. Хотя точные взаимодействия, через которые анти- и про-апоптозные белки семейства Bcl-2 регулируют апоптоз, остаются предметом обсуждения, значительная часть научных доказательств показывает, что соединения, которые ингибируют связывание белков исключительно ВН3 с анти-апоптозными белками семейства Bcl-2, промотируют апоптоз в клетках.

Разупорядоченные апоптозные пути имеют следствием патологию многих значительных заболеваний, таких как нейродегенеративные состояния (ап-регулируемый апоптоз), такие как, например, болезнь Альцгеймера, и пролиферативные болезни (даун-регулируемый апоптоз), такие как, например, рак, аутоиммунные болезни и про-тромботические состояния.

В одном аспекте, вывод о том, что даун-регулируемый апоптоз (и более конкретно семейство белков Bcl-2) приводит к началу раковой злокачественности, открыл новый путь борьбы с этой все еще трудноизлечимой болезнью. Исследование показало, например, что анти-апоптозные белки, Bcl-2 и Bcl-x_L, являются сверх-экспрессированными во многих типах раковых клеток. Смотри Zhang J.Y., Natura Reviews/Drug Discovery, (2002) 1, 101; Kirkin, V. et al. Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249; и Amundson, S.A. et al. Cancer Research (2000) 60, 6101-6110. Эффектом этого прекращения регулирования является выживание измененных клеток, которые иначе должны были бы подвергнуться апоптозу в нормальных условиях. Повторение таких дефектов, связанных с нерегулируемой пролиферацией, как предполагается, является отправным моментом раковой эволюции. Дополнительно, исследование показало, что белки исключительно ВН3 могут действовать как супрессоры опухоли, когда они экспрессированы в организме больных животных.

Эти полученные данные, а также многие другие сделали возможным появление новых стратегий в поиске лекарства для борьбы с раком. Если бы малая молекула, которая могла бы имитировать эффект белков исключительно ВН3, была способна войти в клетку и преодолеть сверх-экспрессию анти-апоптозного белка, тогда стало бы возможным восстановить апоптозный процесс. Эта стратегия может иметь преимущество в том, что это может облегчить проблему лекарственной резистентности, которая обычно является следствием прекращения регулирования апоптоза (аномального выживания).

Исследователи также продемонстрировали, что тромбоциты также содержат необходимое апоптозное оснащение (например, Вах, Bak, Bcl-x_L, Bcl-2, цитохром с, каспазу-9, каспазу-3 и APAF-1) для реализации запрограммированной гибели клетки по внутреннему апоптозному пути. Хотя продуцирование циркулирующих тромбоцитов является нормальным физиологическим процессом, многие болезни вызываются или обостряются избытком тромбоцитов или их нежелательной активацией. Вышеупомянутое наводит на мысль, что терапевтические агенты, способные к ингибированию анти-апоптозных белков в тромбоцитах и снижению численности тромбоцитов у млекопитающих, могут быть применимы при лечении про-тромботических состояний и болезней, которые характеризуются избытком тромбоцитов или их нежелательной активацией.

Abbott Laboratories Inc. разработан класс малых молекул миметиков белков исключительно ВН3, то есть АВТ-737 и АВТ-263, которые сильно связываются с подгруппой анти-апоптозных белков Bcl-2, включающей Bcl-2, Bcl-w и Bcl-x_L, но только слабо с Mcl-1 и А1, и проявляют на основе этого механизма цитотоксичность. Эти соединения были испытаны в исследованиях на животных и продемонстрировали цитотоксичную активность на некоторых моделях ксенотрансплантата в качестве единственных агентов, а также усовершенствовали эффекты многих химиотерапевтических агентов на других моделях ксенотрансплантата, когда их применяли в сочетании. Смотри Tse, C. et al. Cancer Res (2008) 68, 3421-3428, и van Delft, M.F. et al Cancer Cell (2006) 10, 389-399. Эти исследования in vivo позволяют говорить о потенциальной полезности ингибиторов анти-апоптозных белков семейства Bcl-2 для лечения болезней, которые касаются разупорядоченного апоптозного пути.

Естественные уровни экспрессии анти-апоптозных белков членов семейства Bcl-2 различаются в различных типах клеток. Например, в молодых тромбоцитах белок Bcl-x_L высоко экспрессирован и играет важную роль в регулируемой гибели клеток (жизненного отрезка) тромбоцитов. Также в некоторых типах раковых клеток выживание раковых клеток приписывается прекращению регуляции апоптозного пути, вызываемой сверх-экспрессией одного или нескольких членов анти-апоптозного семейства белка Bcl-2. Ввиду важной роли семейства Bcl-2 белков в регулировании апоптоза как в раковых, так и в нормальных (т.е. нераковых) клетках и общепризнанной вариабельности межклеточного типа экспрессии белка семейства Bcl-2, полезно иметь маломолекулярный ингибитор, который селективно выбирает цель и предпочтительно связывается с одним типом или подтипом анти-апоптозного белка(белков) Bcl-2, например, с членом анти-апоптозного семейства Bcl-2, который сверх-экспрессирован в конкретном типе рака. Такое селективное соединение может также давать некоторые преимущества в клиническом направлении путем предоставления, например, гибкости для выбора схемы лечения, уменьшенного токсического воздействия на цель в нормальных клетках среди прочих (например, лимфопения наблюдалась у мышей с дефицитом Bcl-2). Смотри Nakayama, K. et al. PNAS (1994) 91, 3700-3704.

Ввиду вышесказанного существует потребность в терапевтических средствах, имеющих малые молекулы, которые могут селективно ингибировать активность одного типа или подтипа анти-апоптозных белков Bcl-2, например, анти-апоптозного белка Bcl-x_L. Данное изобретение восполняет по меньшей мере эту потребность.

Сущность изобретения

В одном аспекте данное изобретение относится к соединению формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I Q выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -СН₂-, -СН(R^a)- и -С(R^a)₂, где R^a означает С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил. R¹, если присутствует, означает независимо член, выбранный из группы, состоящей из таких членов, как галоген, =O, С_1-6 алкил, С_1-6 гетероалкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил и С_1-6 галогеналкил, X^1a, X^1b и X^1c, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из C(H), C(R²) и N, где по меньшей мере один из X^1a, X^1b и X^1c представляет C(H) или C(R²). R² независимо выбран из группы, состоящей из -OR^b, -NR^bR^c, -SR^b, -C(O)OR^c, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, -S(O)₂R^d, -S(O)R^d, -S(O)₂NR^bR^c, -R^d, галогена, -CN и -NO₂, где R^b и R^c, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, С_1-4 галогеналкила, или необязательно R^b и R^c, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием от 3- до 7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из N, O и S, в качестве атомов кольца, и R^d выбран из группы, состоящей из С_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила и С_1-4 галогеналкила. В формуле I, X^1d отсутствует или выбран из группы, состоящей из таких членов, как -O-, -NH-, -N(С_1-4 алкил)- и -N(C(O)С_1-4 алкил)-, нижний индекс m означает целое число 1-2 и нижний индекс n означает целое число от 1 до 3; где, если X^1d присутствует, то нижний индекс n означает 2 или 3. В формуле I A представляет член, выбранный из группы, состоящей из:

где R³, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из -NR^eR^f, -OR^e, -CN, -NO₂, галогена, -C(O)OR^e, -C(O)NR^eR^f, -NR^eC(O)R^f, -NR^eS(O)₂R^g, -NR^eS(O)R^g, -S(O)₂R^g, -S(O)R^g и -R^g. R^e и R^f в каждом случае, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из таких членов, как водород, С_1-4 алкил, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил, С_1-4 галогеналкил и -(CH₂)_1-4 фенил, или R^e и R^f, или R^e и R^g, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, необязательно объединены с образованием от 3- до 7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из N, O и S в качестве атомов кольца, и R^g выбран из группы, состоящей из С_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила и С_1-4 галогеналкила. В формуле I B представляет член, выбранный из группы, состоящей из:

где Y представляет N, C(H) или C(R^4a); X² означает -N(H)-, -N(С_1-3 алкил)-, O или S. R^4a, если присутствует, независимо выбран из С_1-4 алкила, С_1-4 галогеналкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, галогена и -CN; R^4b независимо выбран из группы, состоящей из -C(O)OR^j, -C(O)NR^hRⁱ, -C(O)Rⁱ, -NR^hC(O)Rⁱ, -NR^hC(O)NR^hRⁱ, -OC(O)NR^hRⁱ, -NR^hC(O)OR^j, -C(=NOR^h)NR^hRⁱ, -NR^hC(=NCN)NR^hRⁱ, -NR^hS(O)₂NR^hRⁱ, -S(O)₂R^j, -S(O)₂NR^hRⁱ, -N(R^h)S(O)₂Rⁱ, -NR^hC(=NRⁱ)NR^hRⁱ, -C(=S)NR^hRⁱ, -C(=NR^h)NR^hRⁱ, галогена, -NO₂ и -CN, где R^h и Rⁱ в каждом случае, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, С_3-6 циклоалкила, С_1-6 галогеналкила, фенила и -(CH₂)_1-4фенила. R^j выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, С_1-6 галогеналкила, C_3-7 циклоалкила, фенила и -(CH₂)_1-4 фенила. R^h и Rⁱ или R^h и R^j, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, необязательно объединены с образованием от 3 до 7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из N, O и S, в качестве атомов кольца; или в качестве варианта, R^4b выбран из группы, состоящей из:

в которых R^k выбран из С_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-7 циклоалкила и С_1-6 галогеналкила. Для группы В в формуле I, группа a¹ представляет место присоединения группы В к атому азота в формуле I и a² представляет место присоединения группы B к группе L в формуле I. В формуле I, L отсутствует или является связывающей группой, выбранной из группы, состоящей из таких членов, как С_6-10 арилен-С_1-6 гетероалкилен, С_5-9 гетероарилен-С_1-6 гетероалкилен, С_1-6 гетероалкилен, С_1-6 алкилен, С_1-6 галогеналкилен, С_2-6 алкенилен, C_2-6 алкинилен, -NH-, -S- и -O-, где алкиленовые, алкениленовые, алкиниленовые или гетероалкиленовые части группы L замещены 0-4 заместителями R^5a, выбранными из группы, состоящей из галогена, -R^m и =O, и ароматические части группы L замещены 0-4 заместителями R^5b, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ORⁿ, -NRⁿR^o, -Rⁿ, -NO₂ и CN; где R^m выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_1-6 гетероалкила, С_3-6 гетероциклоалкил-С_1-6 алкила, С_3-7 гетероциклоалкил-С_1-6 гетероциклоалкила и С_1-6 галогеналкила. Необязательно любые два заместителя R^5a, присоединенные к одному и тому же или к разным атомам L, могут быть объединены с образованием от 5- до 7-членного карбоциклического кольца или от 5- до 7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из N, O и S в качестве атомов кольца, и где Rⁿ и R^o в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила и С_1-6 галогеналкила, и где необязательно Rⁿ и R^o вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием от 3- до 7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из N, O и S в качестве атомов кольца. В формуле I, E представляет водород или галоген; или, в качестве варианта, E выбран из группы, состоящей из фенила, С_5-6 гетероарила, C_3-7 гетероциклоалкила и C_3-7 циклоалкила, и необязательно с E конденсированы 1 или 2 кольца, независимо выбранные из группы, состоящей из от 3- до 7-членного карбоциклического кольца, от 3- до 7-членного гетероциклического кольца, бензольного кольца и от 5- до 6-членного гетероароматического кольца, где Е и каждое кольцо, необязательно конденсированное с E, независимо замещены 0-5 заместителями R⁶, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NR^pR^q, -SR^P, -OR^P, -C(O)OR^P, -C(O)NR^pR^q, -C(O)R^P, -NR^pC(O)R^q, -OC(O)R^r, -NR^pC(O)NR^pR^q, -OC(O)NR^pR^q, -NR^pC(O)OR^r, -C(=NOR^p)NR^pR^q, -NR^pC(=N-CN)NR^pR^q, -NR^pS(O)₂NR^pR^q, -S(O)₂R^r, -S(O)₂NR^pR^q, -R^r, -R^s, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -Z¹-NR^pR^q, -Z¹-SR^p, -Z¹-OR^P, -Z¹-C(O)OR^P, -Z¹-C(O)NR^pR^q, -Z^l-C(O)R^p, -Z¹-NR^pC(O)R^q, -Z¹-OC(O)R^r, -Z¹-NR^pC(O)NR^pR^q, -Z¹-OC(O)NR^pR^q, -Z¹-NR^pC(O)OR^r, -Z¹-C(=NOR^p)NR^pR^q, -Z¹-NR^pC(=N-CN)NR^pR^q, -Z¹-NR^pS(O)₂NR^pR^q, -Z¹-S(O)₂R^r, -Z¹-S(O)₂NR^pR^q, -Z¹-NO₂, -Z¹-N₃, -Z¹-R^S и -Z¹-CN; где Z¹ выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкилена, C_2-6 алкенилена, C_2-6 алкинилена, С_1-6 гетероалкилена, С_3-7 гетероциклоалкила и С_3-7 циклоалкила; R^p и R^q, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-7 циклоалкила, C_3-7 гетероциклоалкила, фенила и -(CH₂)_1-4-фенила; и R^r выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 гетероциклоалкила, фенила и -(CH₂)_1-4-фенила. Необязательно в каждом R⁶ заместителе R^p и R^q или R^p и R^r вместе с атомом, к которому каждый присоединен, необязательно объединены с образованием от 3- до 7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из N, O и S в качестве атомов кольца; R^s выбран из группы, состоящей из фенила, С_5-6 гетероарила, С_3-7 гетероциклоалкила, C_3-7 циклоалкила, и необязательно конденсированы с R^s 1 или 2 кольца, каждое независимо выбрано из группы, состоящей из от 5- до 7-членного карбоциклического кольца, 5- до 7-членного гетероциклического кольца, бензольного кольца и от 5- до 6-членного гетероароматического кольца, и где R^s и каждое кольцо, необязательно конденсированное с R^s, независимо замещены 0-5 заместителями R⁷, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NR^tR^u, -SR^t, -OR^t, -C(O)OR^t, -C(O)NR^tR^u, -C(O)R^t, -NR^tC(O)R^v, -OC(O)R^v, -NR^tC(O)NR^tR^u, -OC(O)NR^tR^r, -NR^tC(O)OR^v, -C(=NOR^t)NR^tR^u, -NR^tC(=N-CN)NR^tR^u, -NR^tS(O)₂NR^tR^u, -S(O)₂R^v, -S(O)₂NR^tR^u, -R^v, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -Z²-NR^tR^u, -Z²-SR^t, -Z²-OR^t, -Z²-C(O)OR^t, -Z²-C(O)NR^tR^u, -Z²-C(O)R^v, -Z²-NR^tC(O)R^u, -Z²-OC(O)R^v, -Z²-NR^tC(O)NR^tR^u, -Z²-OC(O)NR^tR^u, -Z²-NR^tC(O)OR^v, -Z²-C(=NOR^t)NR^tR^u, -Z²-NR^tC(=N-CN)NR^tR^u, -Z²-NR^tS(O)₂NR^tR^u _, -Z²-S(O)₂R^v, -Z²-S(O)₂NR^tR^u, -Z²-NO₂, -Z²-N₃ и -Z²-CN. Z² выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкилена, C_2-6 алкенилена, C_2-6 алкинилена, С_1-6 гетероалкилена, R^t и R^u, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, -(CH₂)_1-4-фенила, C_3-7 циклоалкила и С_3-7 гетероциклоалкила; R^v выбран из С_1-4 алкила, С_1-4 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, -(CH₂)_1-4-фенила, С_3-7 циклоалкила и C_3-7 гетероциклоалкила, и в каждом R⁷ заместителе R^t и R^u или R^t и R^v вместе с атомом, к которому каждый присоединен, необязательно объединены с образованием от 3- до 7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, выбранные из N, O и S в качестве атомов кольца.

В другом аспекте, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I, а также к способам применения соединений формулы I для лечения болезней и состояний (например, рака, тромбоцитемии и т.д.), характеризующихся экспрессией или сверх-экспрессией анти-апоптозных белков Bcl-2, например, анти-апоптозных белков Bcl-x_L.

ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фиг. 1 показывает некоторые субформулы соединений по изобретению, например, субформулы IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV-e, IV-f, IV-g, IV-h, IV-i, IV-k, IV-m, IV-n, IV-o и IV-p.

Фиг. 2A, фиг. 2B, фиг. 2C, фиг. 2D и фиг. 2E показывают некоторые варианты осуществления E групп для соединений формулы I.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. Определения

Используемый здесь термин "алкил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не обусловлено иное, углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий указанное число атомов углерода (т.е. С_1-8 означает от одного до восьми атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и тому подобное. Термин "алкенил" относится к ненасыщенному алкильному радикалу, имеющему одну или несколько двойных связей, и, как подразумевается, он включает моно- и поли-галогенированные варианты. Подобным образом, термин "алкинил" относится к ненасыщенному алкильному радикалу, имеющему одну или несколько тройных связей, и, как подразумевается, включает моно- и поли-галогенированные варианты. Примеры таких ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и более высокие гомологи и изомеры. Термины "циклоалкил," "карбоциклический" и "карбоцикл" используются взаимозаменяемо и, когда использованы как таковые или как часть другого заместителя, относятся к углеводородным кольцам, имеющим указанное число атомов кольца (например, С_3-6 циклоалкил) и являются полностью насыщенными или имеющими не более чем одну двойную связь между атомами кольца. Используемый здесь термин "циклоалкил," "карбоциклический" или "карбоцикл" означает, что относится также к бициклическим, полициклическим и спироциклическим углеводородным кольцам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, пинан, бицикло[2.2.2]октан, адамантан, норборнен, спироциклический С_5-12 алкан и т.д. Кольцо "циклоалкила," "карбоциклическое" или "карбоцикла" может быть присоединено к остальной части молекулы через атомы углерода кольца, если установлено как таковое, в качестве варианта, кольцо "циклоалкила", "карбоциклическое" или "карбоцикла" может быть конденсировано с остальной частью молекулы. Неограничительные примеры кольца "циклоалкила", "карбоциклического" или "карбоцикла", которое конденсировано, например, с кольцом бензола, включают, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 2,3-дигидро-1H-инден, (Z)-6,9-дигидро-5H-бензо[7]аннулен и тому подобное.

Термин "гетероалкил", сам по себе или в сочетании с другим термином, означает, если не обусловлено иное, стабильный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий из установленного числа атомов углерода и из одного-трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N, Si и S и где атомы азота и серы необязательно могут быть окисленными и гетероатом азота необязательно может быть кватернизованным. Гетероатом(ы) O, N и S могут находиться при любом внутреннем положении гетероалкильной группы. Гетероатом Si может находиться при любом внутреннем положении гетероалкильной группы, включая положение, при котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. "Гетероалкил" может содержать вплоть до трех единиц ненасыщенности (например, двойных или тройных связей) и также включает моно- и поли-галогенированные варианты или их сочетания. Примеры "гетероалкила" включают -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CF₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ и -CH=CH=N(CH₃)-CH₃. Также у "гетероалкила" может быть вплоть до двух гетероатомов, таких как, например, -CH₂-NH-OCH₃ и -CH₂-O-Si(CH₃)₃.

Термины "гетероциклоалкил", "гетероциклический" и "гетероцикл" используются взаимозаменяемо и, когда используются как таковые или или как часть другого заместителя, относятся к циклоалкильной группе, которая содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, O и S, где атомы азота и серы необязательно окислены и атом(ы) азота необязательно кватернизованы. Специалистам будет понятно в отношении "гетероциклоалкила", "гетероциклического" и "гетероцикла", имеющих указанное число атомов углерода (например, "C_3-7 гетероциклоалкил"), что по меньшей мере один и возможно вплоть до пяти, если это реально, указанных атомов углерода замещены гетероатом. Например, "C₃ гетероциклоалкил" включает, наряду с другими возможностями, оксиранил, который имеет два атома углерода и плюс один атом кислорода в качестве членов кольца. Если не обусловлено иное, кольцо "гетероциклоалкила", "гетероциклическое" и "гетероцикла" может быть моноциклической, бициклической, спироциклической или полициклической кольцевой системой. Неограничительные примеры групп "гетероциклоалкила", "гетероциклической" и "гетероцикла" включают пирролидин, пиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолат, фталимид, пиперидин, пиримидин-2,4(1H,3H)-дион, пиримидин-4-он, пиримидин-2-он, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-оксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин, тропан и тому подобное. Группа "гетероциклоалкил" "гетероциклическая" или "гетероцикл" может быть присоединена к остальной части молекулы через атом углерода кольца, гетероатом или, в качестве варианта, если это обусловлено, группа "гетероциклоалкил", "гетероциклическая" или "гетероцикл" может быть конденсирована с остальной частью молекулы. Неограничительные примеры кольца "гетероциклоалкила" "гетероциклического" или "гетероцикла", которое конденсировано, например, с кольцом бензола, включают, изохроман, 2,3-дигидробензофуран, (Z)-4,5-дигидро-1H-бензо[b]азепин и тому подобное. Если не обусловлено иное, кольца "гетероциклоалкила", "гетероциклическое" и "гетероцикла" включают их моно- и поли-галогенированные варианты.

Термин "алкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, полученный из алкана или галогеналкана, как показано на примере -CH₂CH₂CH₂CH₂- и -CF₂CF₂-. Обычно группа алкила (или алкилена) будет иметь от 1 до 24 атомов углерода, причем предпочтительны в данном изобретении такие группы, имеющие не более 10 атомов углерода. "Алкенилен" и "алкинилен" относятся к ненасыщенным формам "алкилена", имеющим двойные или тройные связи, соответственно, включая моно и полигалогенированные варианты.

Термин "гетероалкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, полученный из гетероалкила, как, например, -O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂, -CH₂-O-, -CH₂-CH₂-S-CH₂CH₂- и -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-, -O-CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=C(H)CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-CH≡CH-, -S-CH₂-C≡C-, -CF₂-O-. В группах гетероалкилена гетероатом может также занимать один из или оба конца цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и тому подобное). Используемый здесь термин "гетероалкилен" также относится к моно- и поли-галогенированным вариантам.

Термины "алкокси", "алкиламино" и "алкилтио" (или тиоалкокси) применяются в их обычном смысле и относятся к таким алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Кроме того, в диалкиламиногруппах алкильные части могут быть одинаковыми или разными и могут быть также объединены с образованием 3-7-членного кольца с атомом азота, к которому каждый присоединен. Соответственно, группа, представленная как -NRⁱRⁱⁱ, как подразумевается, включает пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил и тому подобное.

Термины "гало" или "галоген," сами по себе или как часть другого заместителя, означают, если не обусловлено иное, атом фтора, хлора, брома или иода. Дополнительно, термины, такие как "галогеналкил," как подразумевается, включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин "С_1-4 галогеналкил" предназначается, чтобы включать трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и тому подобное.

Термин "арил" означает, если не обусловлено иное, полиненасыщенную, обычно ароматическую, углеводородную группу, которая может быть из одного или нескольких колец (вплоть до трех колец), которые конденсированы друг с другом. Термин "гетероарил" относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, O и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизованы. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничительные примеры арильных групп включают фенил, нафтил и бифенил, тогда как неограничительные примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазиниил, бензотриазинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и тому подобное. Необязательные заместители для каждой из указанных арильных и гетероарильных кольцевых систем могут быть выбраны, но без ограничения, из группы приемлемых заместителей, описанных дополнительно ниже.

Используемый здесь термин "арилен" в общем относится к какому-либо арилу, который является двухвалентным радикалом. В качестве более конкретного примера, "фенилен" относится к двухвалентному радикалу фенильного кольца. Термины "1,2-арилен", "1,3-арилен" или "1,4-арилен" относятся к геометрическим изомерам конкретного арилена, в котором две группы, присоединенные к арилу, как указано в формуле, находятся в орто, мета или пара геометрической взаимосвязи с арилом, соответственно.

Используемый здесь термин "гетероарилен" в общем относится к какому-либо гетероарилу, который является двухвалентным радикалом. Более конкретно, например, "пиридилен" относится к двухвалентному радикалу кольца пиридила.

Специалисты будут понимать в отношении терминов "гетероарил" и "гетероарилен", имеющих указанное число атомов углерода (например, "C_5-6 гетероарил" или "C_5-9 гетероарилен"), что по меньшей мере один и, когда это реально, вплоть до пяти указанных атомов углерода замещены гетероатом. C₅ гетероарилом, например, может быть пирролил или, в качестве другого примера, тиазолил, наряду с другими возможностями.

Используемый здесь комбинированный термин "арилен-гетероалкилен" в общем относится к двухвалентному радикалу, состоящему из арильной группы и гетероалкильной группы, которые ковалентно связаны друг с другом, и где арильная и алкильная группы, каждая, содержат дополнительный центр радикала, к которому может быть присоединена другая группа. Примеры арилен-гетероалкилена включают, но без ограничения:

Подобным образом, термин "гетероарилен-гетероалкилен" относится к двухвалентному радикалу, состоящему из гетероарильной группы и гетероалкильной группы, которые ковалентно связаны друг с другом, и где гетероарильная и гетероалкильная группа, каждая, содержит дополнительный центр радикала, к которому присоединена другая группа. Примеры гетероарилен-гетероалкилена включают, но без ограничения

Указанные термины (например, "алкил", "арил" и "гетероарил"), в некоторых вариантах осуществления, включают как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала приведены ниже.

Заместителями для алкильных радикалов (включая такие группы, часто упоминаемые как алкилен, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероциклоалкил и циклоалкил) могут быть разнообразные группы, включая, но без ограничения, -галоген, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"'C(O)NR'R", -NR"C(O)₂R', -NHC(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR', -NR'"C(NR'R")=N-CN, -NR"'C(NR'R")=NOR', -NHC(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -NR'S(O)₂R", -NR'"S(O)₂NR'R", -CN, =O, =S, =N-OH и -NO₂ в количестве от ноля до (2m'+1), где m' означает общее число атомов углерода в таком радикале. R, R" и R'", каждый независимо, относятся к группам, включая, например, водород, незамещенный С_1-6 алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный арил, арил, замещенный 1-3 атомами галогенов, незамещенным С_1-6 алкилом, С_1-6 алкокси или С_1-6 тиоалкоксигруппами, или незамещенные арил-С_1-4 алкильные группы, незамещенный гетероарил, замещенный гетероарил, наряду с прочими. Когда R' и R" присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR'R" предназначается для охвата 1-пирролидинила и 4-морфолинила. Другие заместители для алкильных радикалов, включая гетероалкил, алкилен, включают, например, =O, =NR', =N-OR', =N-CN, =NH, где R' включает заместители, которые описаны выше.

Подобным образом, заместители для арильной и гетероарильной групп изменяются и обычно выбраны из группы, включающей, но без ограничения, -галоген, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO₂, -CO₂R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)₂R', -NR'C(O)NR"R'", -NHC(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -NR'S(O)₂R", -N₃, перфтор-С_1-4 алкокси и перфтор-С_1-4 алкил, в количестве в пределах от ноля до общего числа открытых валентностей на ароматической кольцевой системе, и где R', R" и R'" могут быть независимо выбраны из водорода, С_1-4 алкила, С_1-6 галогеналкила, С_3-6 циклоалкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-С_1-4 алкила и незамещенный арилокси-С_1-4 алкила. Другие подходящие заместители включают каждый из указанных выше заместителей арила, присоединенный к атому кольца алкиленовым мостиком из 1-4 атомов углерода.

Используемая здесь волнистая линия "", которая пересекает одинарную, двойную или тройную связь в какой-либо химической структуре, изображенной здесь, обозначает место присоединения одинарной, двойной или тройной связи к остальной части молекулы.

Используемый здесь термин "соединение по изобретению" относится к соединению формулы I в каком-либо конкретном варианте его осущ