Соединения, которые являются ингибиторами erk

Соединения, которые являются ингибиторами erk

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка заявляет приоритет временной заявки на патент США №61/030407, поданной 21 февраля 2008 г.

Уровень техники

Процесс, который связан с ростом, развитием и метастазированием опухоли, контролируется сигнальными путями, которые активируются в раковых клетках. Путь ERK играет ключевую роль в регуляции роста клеток млекопитающих путем ретрансляции экстраклеточных сигналов от связанных с лигандом тирозинкиназных рецепторов на поверхности клеток, таких как семейство erbB, PDGF, FGF и VEGF тирозинкиназный рецептор. Активация пути ERK происходит через каскад событий фосфориляции, который начинается с активации Ras. Активация Ras приводит к рекрутменту и активации Raf, серин-треонин киназы. Активированная Raf затем фосфорилирует и активирует MEK1/2, которая затем фосфорилирует и активирует ERK1/2. При активации ERK1/2 фосфорилирует несколько нижележащих мишеней, вовлеченных во множество клеточных событий, включая изменения в цитоскелете и транскрипционную активацию. Путь ERK/MAPK является одним из самых важных для клеточной пролиферации, и, как полагают, путь ERK/MAPK часто активируется во многих опухолях. Гены Ras, которые расположены выше ERK1/2, подвергаются мутации при некоторых видах рака, включая колоректальный рак, меланому, опухоли молочной желез и поджелудочной железы. Высокая активность Ras сопровождается повышенной активностью ERK во многих опухолях, встречающихся у человека. Более того, мутации BRAF, серин-треонин киназы семейства Raf, связаны с повышенной киназной активностью. Мутации в BRAF уже обнаружили при меланомах (60%), раке щитовидной железы (выше 40%) и колоректальном раке. Эти наблюдения показывают, что сигнальный путь ERK1/2 является привлекательным путем для противораковой терапии для широкого спектра опухолей, возникающих у человека.

Принимая во внимание все вышесказанное, ценным вкладом в данную область техники были бы «маленькие молекулы» (то есть, соединения), которые ингибирую активность ERK (то есть, активность ERK1 и ERK2), маленькие молекулы которых были бы полезны для лечения широкого спектра раковых заболеваний, таких как, например, меланома, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, колоректальный рак, рак легких, рак молочной железы и рак яичников. Настоящее изобретение обеспечивает такой вклад.

Краткое описание изобретения

В настоящем изобретении раскрываются соединения, которые ингибируют активность ERK1 и/или активность ERK2.

Соединения согласно настоящему изобретению также ингибируют фосфорилирование ERK1 и ERK2.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые являются ингибиторами ERK (то есть, ингибиторами ERK1 и/или ингибиторами ERK2), указанные соединения представляют собой соединения формулы 1.0:

или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где: Q представляет собой тетрагидропиридинил (например, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил) или замещенный тетрагидропиридинил (например, замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридинил); и R¹ и R² определены ниже.

Настоящее изобретение раскрывает соединения формулы 1.0.

Настоящее изобретение раскрывает соединения формулы 1.0 в чистой или выделенной форме.

Настоящее изобретение раскрывает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы 1.0.

Настоящее изобретение раскрывает сольваты соединений формулы 1.0.

Настоящее изобретение раскрывает соединения формулы 1.0, в которых от одного до всех атомов водорода (Н) представляют собой дейтерий.

Настоящее изобретение раскрывает соединения формулы 1.0, где, по меньшей мере, один атом водорода представляет собой дейтерий.

Настоящее изобретение раскрывает соединения формулы 1.0, где от 1 до 5 атомов водорода представляют собой дейтерий.

Настоящее изобретение раскрывает соединения формулы 1.0, где один атом водорода представляет собой дейтерий.

Настоящее изобретение раскрывает соединения А1-А16 и А18-А48.

Настоящее изобретение раскрывает соединения А1-А16 и А18-А30.

Настоящее изобретение раскрывает соединения А1-А16 и А18-А26.

Настоящее изобретение раскрывает соединения А31-А48.

Настоящее изобретение раскрывает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы 1.0 и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение раскрывает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы 1.0 и эффективное количество, по меньшей мере, одного фармацевтически активного ингредиента (такого как, например, химиотерапевтический агент) и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также раскрывает способ ингибирования ERK (то есть, ингибирования активности ERK) у пациента, которому необходимо такое лечение, содержащий введение указанному пациенту эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы 1.0.

Настоящее изобретение также раскрывает способ ингибирования ERK1 (то есть, ингибирования активности ERK1) у пациента, которому необходимо такое лечение, содержащий введение указанному пациенту эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы 1.0.

Настоящее изобретение также раскрывает способ ингибирования ERK2 (то есть, ингибирования активности ERK2) у пациента, которому необходимо такое лечение, содержащий введение указанному пациенту эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы 1.0.

Настоящее изобретение также раскрывает способ ингибирования ERK1 и ERK2 (то есть, ингибирования активности ERK1 и активности ERK2) у пациента, которому необходимо такое лечение, содержащий введение указанному пациенту эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы 1.0.

Настоящее изобретение также раскрывает способ лечения рака у пациента, которому необходимо такое лечение, причем указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы 1.0.

Настоящее изобретение также раскрывает способ лечения рака у пациента, которому необходимо такое лечение, причем указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы 1.0.

Настоящее изобретение раскрывает способ лечения рака у пациента, которому необходимо такое лечение, причем указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы 1.0, в комбинации с эффективным количеством, по меньшей мере, одного химиотерапевтического агента.

Настоящее изобретение также раскрывает способ лечения рака у пациента, которому необходимо такое лечение, причем указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы 1.0, в комбинации с эффективным количеством, по меньшей мере, одного химиотерапевтического агента.

Настоящее изобретение также раскрывает способ лечения рака у пациента, которому необходимо такое лечение, причем указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы 1.0, в комбинации с, по меньшей мере, одним ингибитором сигнальной трансдукции.

Настоящее изобретение также раскрывает способ лечения рака у пациента, которому необходимо такое лечение, причем указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы 1.0, в комбинации с, по меньшей мере, одним ингибитором сигнальной трансдукции.

В способах согласно настоящему изобретению соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться одновременно или последовательно (то есть, в последовательном порядке) с химиотерапевтическими агентами или ингибиторами сигнальной трансдукции.

Способы лечения рака, описанные в настоящей заявке, могут, при желании, включать введение эффективного количества облучения (то есть, способы лечения рака, описанные в настоящей заявке, при желании включают введение радиотерапии).

Подробное описание изобретения

Как описывается в настоящем документе, если иного не указано, лекарственное средство или соединение применяется в определенный период цикла лечения. Например, один раз в день означает один раз в день, причем каждый день цикла лечения. Два раза в день означает два раз в день, причем каждый день цикла лечения. Один раз в неделю означает один раз в неделю в течение цикла лечения. Один раз каждые три недели означает один раз за каждые три недели в течение цикла лечения.

Если иного не указано, то следующие аббревиатуры имеют следующие значения:

ACN	ацетонитрил
АсОН	уксусная кислота
Anhy	безводный
DAST	трифторид диэтиламиносеры
DCC	дициклогексилкарбодиимид
DCU	дициклогексилмочевина
DCM	дихлорметан
DI	деионизированная вода
DIAD	диизопропилазодикарбоксилат
DIEA	диизопропилэтиламин
DMAP	4-диметиламинопиридин
DME	диметоксиэтан
DMF	диметилформамид
DMFDMA	N,N-диметилформамида диметилацеталь
DMSO	диметилсульфоксид
DTT	дитиотреитол
EDCl	1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид
Et	Этил
EtOAc	Этилацетат
EtOH	Этанол
HATU	N,N,N′,N′-Тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат
Hex	гексаны
HOBt	1-гидроксилбензотриазол
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХМС	жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
LDA	диизопропиламидлития
mCPBA	мета-Хлорпероксибензойная кислота
МеОН	Метанол
МТТ	(3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия бромид, тиазолил синий)
ЯМР	Ядерный магнитный резонанс
PFP	пентафторфенол
РМВ	п-метоксибензил
Ру	пиридин
Pyr	пиридин
Rb	круглодонная колба
Rbt	круглодонная колба
RT (r.t.)	комнатная температура
SEMCl	2-(триметилсилил)этоксиметил хлорид
TEA	триэтиламин
Tr	трифенилметан
Trt	трифенилметан
TrCl	трифенилметана хлорид
TFA	трифторуксусная кислота
THF	тетрагидрофуран
ТСХ	тонкослойная хроматография
TMS	триметилсилил

Как применяется в настоящем документе, если другого не указано, следующие термины имеют следующие значения:

Термин "противораковый агент" означает лекарственное средство (медикамент или фармацевтически активный ингредиент) для лечения рака;

Термин "противоопухолевый агент" означает лекарственное средство (медикамент или фармацевтически активный ингредиент) для лечения рака (то есть, химиотерапевтический агент);

Фраза "по меньшей мере, один" в качестве ссылки на число соединений согласно настоящему изобретению означает, например, 1-6, как правило, 1-4, более часто 1, 2 или 3 и обычно один или два, и более часто один; таким образом, в одном примере "по меньшей мере, один" означает один, в другом примере "по меньшей мере, один" означает два, и в еще одном примере "по меньшей мере, один" означает три;

Термин "химиотерапевтический агент" означает лекарственное средство (медикамент или фармацевтически активный ингредиент), предназначенное для лечения рака (то есть, противоопухолевый агент);

Термин "соединение" при ссылке на противоопухолевые агенты, охватывает агенты, которые представляют собой антитела;

Термин "одновременно" означает (1) одновременно по времени (например, в один и тот же момент); или (2) в разные моменты времени в ходе общего курса лечения;

Термин "последовательно" означает, что одно следует за другим;

Термин "различные", как применяется во фразе "различные противоопухолевые агенты", означает, что агенты не представляют собой одно и то же соединение или структуру; предпочтительно, "различные", как применяется во фразе "различные противоопухолевые агенты", означает, что эти агенты не относятся к одному и тому же классу противоопухолевых агентов; например, один противоопухолевый агент представляет собой таксан, и другой противоопухолевый агент представляет собой координационное соединение платины;

Термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" предназначается для обозначения количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению, или количества облучения, эффективного для лечения или ингибирования заболеваний или состояний, описанных в настоящем документе, и, таким образом, для получения желательного терапевтического, мелиоративного, ингибирующего или предупреждающего эффекта; таким образом, например, в способах лечения рака, описанных в настоящей заявке "эффективное количество" (или "терапевтически эффективное количество") означает, например, количество соединения (или лекарственного средства) или облучения, которое приводит к: (а) уменьшению, облегчению или исчезновению одного или более симптомов, вызванных раком, (b) уменьшению размера опухоли, (с) исчезновению опухоли и/или (d) стабилизации опухоли в течение длительного периода (задерживание роста); например, при лечении рака легких (например, немелкоклеточного рака легких), терапевтически эффективное количество означает количество, которое уменьшает или приводит к исчезновению кашля, одышки и/или боли; также, например, эффективное количество или терапевтически эффективное количество ингибитора ERK (то есть, соединения согласно настоящему изобретению) представляет собой такое количество, которое приводит к уменьшению активности и фосфорилирования ERK (ERK1 и/или ERK2); уменьшение активности ERK можно обнаружить с помощью анализа фармакодинамических маркеров, таких как фосфорилированная RSK1,2 и фосфорилированная ERK1,2, с помощью методик, хорошо известных в данной области техники;

Аббревиатура "Ех", приведенная в таблицах, означает "Пример";

Фраза "один или более" имеет тоже значение, что и фраза "по меньшей мере, один";

Термин "пациент" обозначает животное, такое как млекопитающее (например, человека и предпочтительно человек);

Термин "пролекарство" обозначает соединения, которые быстро превращаются in vivo, например, путем гидролиза в крови, в родоначальное соединение, то есть соединение формулы 1.0 или его соль и/или сольват; они подробно раскрываются в Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Edward В. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, эти документа включены в настоящий документ посредством ссылки; объем настоящего изобретения охватывает пролекарства соединений согласно настоящему изобретению;

Термин "последовательно" означает (1) введение одного соединения по способу ((а) соединения согласно изобретению или (b) химиотерапевтического агента, ингибитора сигнальной трансдукции и/или радиотерапии), с последующим введением другого компонента или компонентов; после введения одного компонента последующий компонент может вводиться последовательно, сразу после первого компонента, или последующий компонент может вводиться через эффективный период времени после введения первого компонента; эффективный период времени означает количество времени, необходимое для реализации максимальной пользы от введения первого компонента; и

Термин "сольват" обозначает физическую ассоциацию соединения согласно настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя; эта физическая ассоциация содержит различные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородное связывание; в определенных случаях сольват будет способен к выделению, например, когда одна или более молекул растворителя включаются в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества; "сольват" охватывает как фазу раствора, так и выделяемые сольваты; неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этанолаты, метанолаты и тому подобное; "гидрат" представляет собой сольват, в котором молекулой растворителя является молекула воды (H₂O).

Как применяется в настоящем документе, если иного не указано, следующие термины имеют следующие значения, и, если иного не указано, определения каждого термина (то есть, в случае составляющей или заместителя) применяются, когда этот термин используется индивидуально или как компонент другого термина (например, термин арил имеет одно и то же значение в случае арила и в случае арильной части арилалкила, алки-ларила, арилалкинила и тому подобного):

Термин "ацил" означает Н-С(О)-, алкил-С(О)-, алкенил-С(О)-, Алкинил-С(O)-, циклоалкил-С(О)-, циклоалкенил-С(О)- или циклоалкинил-С(О)-группу, в которой различные группы представляют собой группы, определение которым дано ниже, (и, как раскрывается далее, алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные и циклоалкинильные составляющие могут иметь заместители); связь с материнской составляющей осуществляется через карбонил; предпочтительные ацилы содержат низший алкил; неограничивающие примеры подходящих ацильных групп включают формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и циклогексаноил;

Термин "алкенил" означает алифатическую углеводородную группу (цепь), содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, причем цепь может быть прямой или разветвленной, и указанная группа содержит от около 2 до около 15 атомов углерода; предпочтительные алкенильные группы содержат от около 2 до около 12 атомов углерода в цепи; и более предпочтительно от около 2 до около 6 атомов углерода в цепи; термин "разветвленный" означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, или алкенильных групп; термин "низший алкенил" означает алкенильную группу, содержащую от около 2 до около 6 атомов углерода в цепи, и цепь может быть прямой или разветвленной; термин "замещенный алкенил" означает, что алкенильная группа замещена одним или более независимо выбранными заместителями, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из: гало, алкила, арила, циклоалкила, цианогруппы, алкоксигруппы и -S(алкила); неограничивающие примеры подходящих алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, октенил и деценил;

Термин "алкокси" означает алкил-O- группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется посредством простоэфирного кислорода), в которой алкильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается далее; неограничивающие примеры подходящих алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси;

Термин "алкоксикарбонил" означает алкил-O-СО- группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется посредством карбонила), в которой алкильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается ранее; неограничивающие примеры алкоксикарбонильных групп включают метоксикарбонил и этоксикарбонил;

Термин "алкил" (включая алкильные части в других составляющих, как например трифторалкил и алкилокси) означает алифатическую углеводородную группу (цепь), которая может быть прямой или разветвленной, где указанная группа содержит от около 1 до около 20 атомов углерода в цепи; предпочтительные алкильные группы содержат от около 1 до около 12 атомов углерода в цепи; более предпочтительные алкильные группы содержат от около 1 до около 6 атомов углерода в цепи; термин "разветвленный" означает, что к линейной алкильной цепи присоединены одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил; термин "низший алкил" означает группу, содержащую от около 2 до около 6 атомов углерода в цепи, и указанная цепь может быть прямой или разветвленной; термин "замещенный алкил" означает, что алкильная группа замещена одним или более независимо выбранными заместителями, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из: гало, арила, циклоалкила, циано, гидрокси, алкокси, алкилтио, амино, -NH(алкил), -NH(циклоалкил), -N(алкил)₂, карбокси, -С(O)O-алкил и -S(алкил); неограничивающие примеры подходящих алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, т-бутил, н-пентил, гептил, нонил, децил, фторметил, трифторметил и циклопропилметил;

Термин "алкиларил" (или алкарил) означает алкил-арильную группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется посредством арильной группы), где алкильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше, и арильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается далее; предпочтительные алкиларилы содержат низшую алкильную группу; неограничивающие примеры подходящих алкиларильных групп включают о-толил, п-толил и ксилил;

Термин "алкилгетероарил" означает алкил-гетероарильную группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется посредством гетероарильной группы), где алкил является незамещенным или замещенным, как раскрывается выше, и гетероарильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается далее;

Термин "алкилсульфинил" означает алкил-S(O)- группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется через сульфинил), где алкильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается ранее; предпочтительными группами являются группы, в которых алкильной группой является низший алкил;

Термин "алкилсульфонил" означает алкил-S(O₂)- группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется через сульфонил), где алкильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается ранее; предпочтительными группами являются группы, в которых алкильной группой является низший алкил;

Термин "алкилтио" означает алкил-S-группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется через серу), где алкильная группа является незамещенной или замещенной, как описано ранее; неограничивающие примеры подходящих алкилтио групп включают метилтио, этилтио, изо-пропилтио и гептилтио;

Термин "алкинил" означает алифатическую углеводородную группу (цепь), содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод, где цепь может быть прямой или разветвленной, и где указанная группа содержит от около 2 до около 15 атомов углерода в цепи; предпочтительные алкинильные группы содержат от около 2 до около 12 атомов углерода в цепи; и более предпочтительно от около 2 до около 4 атомов углерода в цепи; термин "разветвленный" означает, что к линейной алкинильной цепи присоединены одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил; термин "низший алкинил" означает алкинильную группу, содержащую от около 2 до около 6 атомов углерода в цепи, и цепь может быть прямой или разветвленной; неограничивающие примеры подходящих алкинильных групп включают этинил, пропинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил и децинил; термин "замещенный алкинил" означает, что алкинильная группа замещена одним или более независимо выбранными заместителями, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из алкила, арила и циклоалкила;

Термин "амино" означает группу -NH₂;

Термин "аралкенил" (или арилалкенил) означает арил-алкенильную группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется посредством алкенильной группы), где арильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается далее, и алкенильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше; предпочтительные аралкенилы содержат низшую алкенильную группу; неограничивающие примеры подходящих аралкенильных групп включают 2-фенэтенил и 2-нафтилэтенил;

Термин "аралкил" (или арилалкил) означает арил-алкильную группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется посредством алкильной группы), где арил является незамещенным или замещенным, как раскрывается далее, и алкил является незамещенным или замещенным, как раскрывается выше; предпочтительные аралкилы содержат низшую алкильную группу; неограничивающие примеры подходящих аралкильных групп включают бензил, 2-фенэтил и нафталинилметил;

Термин "аралкилокси" (или арилалкилокси) означает аралкил-O-группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется посредством простоэфирного кислорода), где аралкильная группа является незамещенной или замещенной, как описано ранее; неограничивающие примеры подходящих аралкилокси групп включают бензилокси и 1- или 2-нафталинметокси;

Термин "аралкоксикарбонил" означает аралкил-О-С(О)-группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется через карбонил), где аралкильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается ранее; неограничивающим примером подходящей аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил;

Термин "аралкилтио" означает аралкил-S-группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется через серу), где аралкильная группа является незамещенной или замещенной, как описано ранее; неограничивающий пример подходящей аралкилтио группы представляет собой бензилтио;

Термин "ароил" означает арил-С(О)-группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется через карбонил), где арильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается далее; неограничивающие примеры подходящих групп включают бензоил и 1- и 2-нафтоил;

Термин "арил" (иногда указывают как "ар") означает ароматическую моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от около 6 до около 14 атомов углерода, предпочтительно от около 6 до около 10 атомов углерода; арильная группа необязательно может быть замещена одним или более независимо выбранными "заместителями в кольцевой системе" (определено ниже). Неограничивающие примеры подходящих арильных групп включают фенил и нафтил;

Термин "арилалкинил" означает арил-алкинильную группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется посредством алкинильной группы), где арильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше, и алкинильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше;

Термин "ариламиногетероарил" означает арил-амино-гетероарильную группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется через гетероарильную группу), где арильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше, и аминогруппа определена выше (то есть, здесь -NH-), и гетероарильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается далее;

Термин "арилгетероарил" означает арил-гетероарильную группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется посредством гетероарильной группы), где арильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше, и гетероарильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается далее;

Термин "арилокси" означает арил-O-группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется посредством простоэфирного кислорода), где арильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше; неограничивающие примеры подходящих арилокси групп включают фенокси и нафтокси;

Термин "арилоксикарбонил" означает арил-О-С(О)-группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется через карбонил), где арильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается ранее; неограничивающие примеры подходящих арилоксикарбонильных групп включают феноксикарбонил и нафтоксикарбонил;

Термин "арилсульфинил" означает арил-S(O)-группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется через сульфинил), где арильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается ранее;

Термин "арилсульфонил" означает арил-S(O₂)-группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется через сульфонил), где арильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается ранее;

Термин "арилтио" означает арил-S-группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется через серу), где арильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается ранее; неограничивающие примеры подходящих арилтиогрупп включают фенилтио и нафтилтио;

Термин "циклоалкенил" означает неароматическую моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от около 3 до около 10 атомов углерода, предпочтительно от около 5 до около 10 атомов углерода, которая содержит, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод; предпочтительные циклоалкенильные кольца содержат от около 5 до около 7 атомов в кольце; циклоалкенил необязательно может быть замещен одним или более независимо выбранными "заместителями в кольцевой системе" (определено ниже). Неограничивающие примеры подходящих моноциклических циклоалкенилов включают циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и тому подобное; неограничивающим примером подходящего мульти циклического циклоалкенила является норборниленил;

Термин "циклоалкил" означает неароматическую моноциклическую или мульти циклическую кольцевую систему, содержащую от около 3 до около 7 атомов углерода, предпочтительно от около 3 до около 6 атомов углерода; циклоалкил необязательно может быть замещен одним или более независимо выбранными "заместителями в кольцевой системе" (определено ниже). Неограничивающие примеры подходящих моноциклических цикло-алкилов включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное; неограничивающие примеры подходящих мультициклических циклоалкилов включают 1-декалин, норборнил, адамантил и тому подобное;

Термин "циклоалкилалкил" означает циклоалкил-алкильную группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется через алкильную группу), где циклоалкильная составляющая является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше, и алкильная составляющая является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше;

Термин "гало" означает фторо, хлоро, бромо или йодо группы; предпочтительные галозаместители означают фторо, хлоро или бромо, и более предпочтительные означают фторо и хлоро;

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительные галогены представляют собой фтор, хлор и бром;

Термин "галоалкил" означает алкил, как раскрывается выше, где один или более атомов водорода алкила замещены галогруппой, как раскрывается выше;

Термин "гетероаралкенил" означает гетероарил-алкенильную группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется посредством алкенильной группы), где гетероарильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается далее, и алкенильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше;

Термин "гетероаралкил" (или гетероарилалкил) означает гетероарил-алкильную группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется посредством алкильной группы), в которой гетероарил является незамещенным или замещенным, как раскрывается далее, и алкильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше; предпочтительные гетероаралкилы содержит алкильную группу, которая представляет собой низшую алкильную группу; неограничивающие примеры подходящих аралкильных групп включают пиридилметил, 2-(фуран-3-ил)этил и хинолин-3-илметил;

Термин "гетероаралкилтио" означает гетероаралкил-S-группу, где гетероарильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше;

Термин "гетероарил" означает ароматическую моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от около 5 до около 14 атомов в кольце, предпочтительно от около 5 до около 10 атомов в кольце, в которой один или более кольцевые атомы являются отличными от углерода элементами, такими как азот, кислород или сера, присутствующими сами по себе или в комбинации; предпочтительные гетероарилы содержат от около 5 до около 6 атомов в кольце; "гетероарил" необязательно может быть замещен одним или более «заместителем в кольцевой системе» (определено ниже); приставка аза, окса или тиа перед корневым именем гетероарила означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве кольцевого атома; атом азота гетероарила может необязательно быть окислен до соответствующего N-оксида; неограничивающие примеры подходящих гетероарилов включают пиридил, пиразинил, фуранил, тиенил, пиримидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, пиразолил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил, фуропиридин

,

и тому подобное;

Термин "гетероарилалкинил" (или гетероаралкинил) означает гетероарил-алкинильную группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется посредством алкинильной группы), где гетероарильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше, и акинильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше;

Термин "гетероариларил" (или гетероарарил) означает гетероарил-арильную группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется посредством арильной группы), где гетероарильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше, и арильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше;

Термин "гетероарилгетероариларил" означает гетероарил-гетероарильную группу (то есть, связь с материнской составляющей осуществляется через последнюю гетероарильную группу), где каждая гетероарильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше;

Термин "гетероарилсульфинил" означает гетероарил-SO-группу, где гетероарильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше;

Термин "гетероарилсульфонил" означает гетероарил-SO₂-группу, где гетероарильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше;

Термин "гетероарилтио" означает гетероарил-S-группу, где гетероарильная группа является незамещенной или замещенной, как раскрывается выше;

Термин "гетероцикленил" (или гетероциклоалкенил) означает неароматическую моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от около 3 до около 10 кольцевых атомов, предпочтительно от около 5 до около 10 кольцевых атомов, в которой один или более атомов в кольцевой системе являются отличными от углерода элементами (например, один или более гетероатомов независимо выбираются из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы), и которая содержит, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод или двойную связь углерод-азот; причем в кольцевой системе нет соседних атомов кислорода и/или серы; Предпочтительные гетероцикленильные кольца содержат от около 5 до около 6 кольцевых атомов; приставка аза, окса или тиа перед корневым именем гетероцикленила означает, что, по меньшей мере, один атом азота, кислорода или серы присутствует в качестве кольцевого атома; гетероцикленил необязательно может быть замещен одним или более «заместителем в кольцевой системе» (определено ниже); атом азота или серы в гетероциклениле может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида; неограничивающие примеры подходящих моноциклических азагетероцикленильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридил, 1,4-дигидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1,4,5,6-