Производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана

Производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана, к фармацевтической антибактериальной композиции, содержащей их, и к применению этих соединений при изготовлении лекарственного средства для лечения инфекций (например, бактериальных инфекций). Эти соединения используются в качестве антимикробных агентов, эффективных по отношению к целому ряду болезнетворных организмов человека и животных, включая, среди прочих, грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии и микобактерии.

Интенсивное применение антибиотиков оказывает селективное эволюционное воздействие на микроорганизмы, способствуя продуцированию в них генетически сформированных механизмов резистентности. Современное медицинское и социо-экономическое поведение обостряет проблему развития резистентности, создавая условия постепенного роста патогенных микроорганизмов, например в искусственных суставах, и в условиях долговременной поддержки резервов хозяина, например, у иммунологически «скомпрометированных» пациентов.

В больничных условиях увеличивающееся число штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Enterococcus spp. и Pseudomonas aeruginosa, главных источников инфекций, делает их резистентными в отношении множества лекарственных средств и вызывает трудности при лечении, вплоть до невозможности лечения вообще:

- S. aureus является резистентным по отношению к β-лактаму, хинолонам и теперь даже к ванкомицину;

- S. pneumoniae становится резистентным по отношению к пенициллиновым или хинолоновым антибиотикам и даже к новым макролидам;

- Enteroccocci является резистентным по отношению к хинолону и ванкомицину, а β-лактамные антибиотики не оказывают никакого эффективного воздействия на эти штаммы;

- Enterobacteriacea является резистентным по отношению к цефалоспорину и хинолону;

- Р. aeruginosa является резистентным по отношению к β-лактаму и хинолону.

Кроме того, скорость распространения мультилекарственно-резистентных грамотрицательных штаммов таких, как Enterobacteriacea и Pseudomonas aeruginosa, равномерно увеличивается, вследствие чего вновь появляющиеся организмы, подобные таким организмам, как Acinetobacter spp. или Clostridium difficile, которые были выделены в процессе терапии с использованием применяемых в настоящее время антибиотиков, становятся реальной проблемой в больничных условиях. Поэтому в медицине существует большая потребность в новых антибактериальных агентах, способных преодолевать мультилекарственную резистентность грамотрицательных бактерий таких, как A. baumannii, ESBL-продуцирующие Е. coli и Klebsiella штаммы и Pseudomonas aeruginosa (Clinical Infectious Diseases (2006), 42, 657-68)).

Помимо этого, микроорганизмы, вызывающие устойчивые инфекции, все более признаются в качестве являющихся причиной или сопутствующих факторов некоторых хронических болезней, подобных пептическим язвам или сердечным болезням.

WO 2006/032466 раскрывает антибактериальные соединения формулы (А1)

,

где R¹ представляет собой, в частности, алкоксигруппу, галоген или цианогруппу;

один или два из U, V, W и Х представляют собой N, оставшиеся представляют собой СН, или, в случае U, V и/или W, могут также представлять собой CR^a и, в случае X, могут также представлять собой CR^b;

R^a представляет собой галоген;

R^b представляет собой галоген или алкоксигруппу;

D может, в частности, представлять собой группу формулы

,

где Р представляет собой кольцо, выбранное из

,

Q представляет собой О или S;

К, Y и Z каждый независимо друг от друга представляет собой N или CR³; и

R³ представляет собой водород или галоген (в особенности, водород или фтор);

М представляет собой, в частности, группу М²:

,

где

А³ представляет собой NHCO, СН₂СН₂, СН=СН, СОСН₂, СН(ОН)СН₂, СН₂СH(ОН), СН(ОН)СH(ОН) или OCH₂;

А⁴ представляет собой СН₂, СО, СН₂СН=СН, СОСН=СН или CH₂CONH;

R² может, в частности, представлять собой водород;

R³ и R⁴ могут, в частности, каждый представлять собой водород;

R⁵ может, в частности, представлять собой водород; и

пунктирная линия обозначает простую связь, а когда R³ и R⁴ представляют собой водород, также двойную связь.

Среди соединений, в частности, раскрытых в WO 2006/032466, таким соединением является (в примере 187) соединение формулы (Е187):

Кроме того, в публикации WO 2006/125974 также в общем раскрыты соединения формулы (А1) по описанию выше, включающие (в примере 1) соединение формулы (Е1):

WO 2007/080016 раскрывает соединения, имеющие формулу, подобную представленному выше соединению формулы (А1), в отношении всех боковых цепей, за исключением боковой цепи R².

WO 2007/105154 раскрывает конкретные соединения формулы (А1), представленные выше, включая (в примере 21) соединение формулы (Е21):

Несмотря на то, что соединения формулы (Е187), (Е21) или (Е1) могут обладать интересными антибактериальными свойствами, они не могут быть использованы в медицине, потому что с большой вероятностью могут индуцировать пролонгирование QT интервала, вследствие чего вызывать желудочковую аритмию, являющуюся серьезным заболеванием, которое может привести к смерти пациента.

В завках представлены 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирановые антибиотические производные, соответствующие формуле (I), описанной выше. В отличие от ранее известных соединений родственной структуры соединения формулы (I) обладают пониженным ингибированием hERG K⁺ канала, что делает менее вероятным пролонгирование ими QT интервала, приводящего к желудочковой аритмии.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения представлены далее:

i) Изобретение, в первую очередь, относится к соединениям формулы (I)

,

где

R¹ представляет собой алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу);

R² представляет собой Н или F;

каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой независимо друг от друга Н или D;

V представляет собой СН и W представляет собой СН или N, или V представляет собой N и W представляет собой СН;

Y представляет собой СН или N;

Z представляет собой О, S или СН₂; и

А представляет собой СН₂, СН₂СН₂ или CD₂CD₂,

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I).

В следующих параграфах представлены определения различных химических фрагментов для соединений согласно изобретению. Упомянутые определения предназначены для единообразного применения во всем описании и в формуле изобретения, если не указано иначе и если определения не подлежат более широкому или, наоборот, более узкому толкованию.

Термин "алкил", используемый самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенной линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Типичные примеры алкильных группп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин "С_x-yалкил" (при этом х и y каждый представляет собой целое число) относится к алкильной группе, содержащей от х до у атомов углерода.

Термин «алкоксигруппа», используемый самостоятельно или в комбинации, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин «С_х-yалкоксигруппа» (при этом х и y каждый является целым числом) относится к алкоксигруппе по определению, данному выше, содержащей от х до y атомов углерода. Например, C_1-3алкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода. Типичные примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу и изопропоксигруппу. Предпочтительными алкоксигруппами являются метоксигруппа и этоксигруппа.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду, предпочтительно к фтору или хлору.

Символ «D» относится к атому дейтерия, то есть к ²Н изотопу водорода.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к нетоксичным, аддитивным солям неорганической или органической кислоты и/или основания. Более подробные сведения могут быть найдены в публикации «Salt selection for basic drugs», Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217.

Кроме того, термин «комнатная температура», используемый в данном описании, относится к температуре 25°С.

Когда речь идет не о температурах, термин «приблизительно», расположенный перед численной величиной «X», относится в обычном применении к интервалу, составляющему от Х минус 10% Х до Х плюс 10% X, и, предпочтительно, к интервалу, составляющему от Х минус 5% Х до Х плюс 5% X. В особом случае, касающемся температур, термин «приблизительно», расположенный перед температурой «Y» относится в обычном применении к температурному интервалу, составляющему от Y минус 10 С до Y плюс 10°С, и, предпочтительно, к интервалу, составляющему от Y минус 5 С до Y плюс 5 С.

ii) В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I), которые также являются соединениями формулы (I_P)

,

где

R¹ представляет собой алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу);

R² представляет собой Н или F;

W представляет собой СН или N;

Y представляет собой СН или N;

Z представляет собой О, S или СН₂; и

п представляет собой 0 или 1;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I_P).

iii) В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I_CE), то есть к соединениям формулы (I) согласно варианту i), где:

R¹ представляет собой С_1-3алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу); и

Не более чем один из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой D и А представляет собой СН₂ или СН₂СН₂, или каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой Н и А представляет собой СН₂, СН₂СН₂ или CD₂CD₂;

а также к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений формулы (I_CE).

iv) Изобретения далее относится к соединениям формулы (I_CEP), то есть к соединениям формулы (I_P) согласно варианту ii), где R¹ представляет собой C_1-3алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу) и n может представлять собой 0 только, если Z представляет собой S, а также к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений формулы (I_CEP).

v) Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-iv), представленных выше, должны быть такими, где R¹ представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу).

vi) Согласно одному из вариантов настоящего изобретения соединения формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения

i)-v), представленных выше, должны быть такими, где R² представляет собой Н.

vii) Согласно другому варианту настоящего изобретения соединения формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-v), представленных выше, должны быть такими, где R² представляет собой F.

viii) Согласно одному главному варианту настоящего изобретения соединения формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-vii), представленных выше, должны быть такими, где W представляет собой N.

ix) Согласно другому главному варианту настоящего изобретения соединения формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-vii), представленных выше, должны быть такими, где W представляет собой СН.

х) Согласно одному подварианту настоящего изобретения соединения формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-ix), представленных выше, должны быть такими, где Y представляет собой СН.

xi) Согласно другому подварианту настоящего изобретения соединения формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-ix), представленных выше, должны быть такими, где Y представляет собой N.

xii) Один главный вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-xi), представленных выше, где Z представляет собой О.

хш) Согласно одному подварианту главного варианта xii) соединения формулы (I) по определению, приведенному в главном варианте изобретения xii), представленному выше, должны быть такими, где:

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и А представляет собой СН₂; или

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), или по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и n равно 0.

xiv) Согласно другому подварианту главного варианта xii) соединения формулы (I) по определению, приведенному в главном варианте изобретения xii), представленному выше, должны быть такими, где:

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и А представляет собой СН₂СН₂; или

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), или по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и n представляет собой 1.

xv) Согласно еще одному подварианту главного варианта xii) соединения формулы (I) по определению, приведенному в главном варианте изобретения xii), представленному выше, должны быть соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и А представляет собой CD₂CD₂.

xvi) Другой главный вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-xi), представленных выше, где Z представляет собой S.

xvii) Согласно одному подварианту главного варианта xvi) соединения формулы (I) по определению, приведенному в главном варианте изобретения xvi), представленному выше, должны быть такими, где:

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и А представляет собой СН₂; или

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), или по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и n равно 0.

xviii) Согласно другому подварианту главного варианта xvi) соединения формулы (I) по определению, приведенному в главном варианте изобретения xvi), представленному выше, должны быть такими, где:

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и А представляет собой СН₂СН₂; или

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), или по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и n равно 1.

xix) Согласно еще одному другому подварианту главного варианта xvi) соединения формулы (I) по определению, приведенному в главном варианте изобретения xvi), представленному выше, должны быть соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и А представляет собой CD₂CD₂.

хх) Еще один главный вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-xi), представленных выше, где Z представляет собой СН₂.

xxi) Согласно одному подварианту главного варианта хх) соединения формулы (I) по определению, приведенному в главном варианте изобретения хх), представленному выше, должны быть такими, где:

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и А представляет собой СН₂; или

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), или по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и n представляет собой 0.

xxii) Согласно другому подварианту главного варианта изобретения хх) соединения формулы (I) по определению, приведенному в главном варианте изобретения хх), представленному выше, должны быть такими, где:

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и А представляет собой СН₂СН₂; или

- эти соединения являются соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), или по определению, приведенному в варианте изобретения ii) или iv), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и n представляет собой 1.

xxiii) Согласно еще одному другому подварианту главного варианта xvi) соединения формулы (I) по определению, приведенному в главном варианте изобретения xvi), представленному выше, должны быть соединениями формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xi), и А представляет собой CD₂CD₂.

xxiv) Другой вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xxiii), где V представляет собой СН и W представляет собой СН или N.

xxv) Другой вариант настоящего изобретения, кроме того, относится к соединениям формулы (I) по определению, приведенному в варианте осуществления изобретения i) или iii), или по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), совместно с одним из вариантов изобретения v)-xxiii), где V представляет собой N и W представляет собой СН.

xxvi) Другой вариант настоящего изобретения, кроме того, относится к соединениям формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов осуществления изобретения i), iii), v)-xiv), xvi)-xviii), xx)-xxii), xxiv) и xxv), где каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой Н и А представляет собой CH₂ или СН₂СН₂, при этом все эти соединения далее относятся к соединениям формулы (I_H).

xxvii) Согласно особому подварианту варианта изобретения xxvi) соединения формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения xxvi), должны быть такими, где V представляет собой СН и W представляет собой СН или N.

xxviii) В частности, соединения формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения xxvii), должны быть такими, где:

- V представляет собой СН и W представляет собой N;

- R¹ представляет собой метоксигруппу;

- Z представляет собой О или S (предпочтительно О); и

- А представляет собой CH₂CH₂.

xxix) Согласно другому особому подварианту варианта изобретения xxvi) соединения формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения xxvi), должны быть такими, где V представляет собой N и W представляет собой СН.

ххх) В частности, соединения формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения xxix), должны быть такими, где:

- R¹ представляет собой метоксигруппу;

- Y представляет собой N;

- Z представляет собой О или S (предпочтительно S); и

- А представляет собой СН₂СН₂.

xxxi) Другой вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов осуществления изобретения i), iii), v)-xiv), xvi)-xviii), xx)-xxii), xxiv) и xxv), где

- или каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой D, а другие из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ каждый представляет собой Н и А представляет собой СН₂ или СН₂СН₂,

- или каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой Н и А представляет собой CD₂CD₂,

при этом все эти соединения далее относятся к соединениям формулы (I_P).

xxxii) Согласно особому подварианту варианта изобретения xxvi) соединения формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения xxxi), должны быть такими, где V представляет собой СН и W представляет собой СН или N.

xxxiii) В частности, соединения формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения xxxii), должны быть такими, где:

- V представляет собой СН и W представляет собой N;

- R¹ представляет собой метоксигруппу;

- Z представляет собой О или S (предпочтительно О); и

- А представляет собой СН₂СН₂ или CD₂CD₂.

xxxiv) Согласно особому подварианту варианта изобретения xxxi) соединения формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения xxxi), должны быть такими, где V представляет собой N и W представляет собой СН.

xxxv) В частности, соединения формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения xxxiv), должны быть такими, где:

- R¹ представляет собой метоксигруппу;

- Y представляет собой N;

- Z представляет собой О или S (предпочтительно S); и

- А представляет собой СН₂СН₂ или CD₂CD₂.

xxxvi) Предпочтительными являются следующие соединения формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-iv):

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(б,7-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-4-окса-1-тиа-6-азанафталин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-4-окса-1-тиа-6-азанафталин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)этанол;

(1S)-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)-1-{(2S,5R)-5-[(3-окса-1-тиа-5-аза-индан-6-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}этанол;

(1S)-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)-1-{(2S,5R)-5-[(3-окса-1-тиа-5-азаиндан-6-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;

а также их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли).

xxxvii) Далее предпочтительными являются следующие соединения формулы (I) по определению, приведенному в одном из вариантов изобретения i)-iii):

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-8-окса-5-тиа-1,2-диазанафталин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-4-окса-1-тиа-6-азанафталин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол;

(1S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-8-окса-5-тиа-1,2-диазанафталин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол;

(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил-d1)амино)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-l,5-нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино-2,2,3,3-d4-[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-1-d1;

(S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил-d1)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино-[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-2-d1;

(S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-2-d1;

(S)-1-(2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол-1-d1;

(S)-1-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-8-окса-5-тиа-1,2-диазанафталин-3-илметил-d1)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-(3-фтор-6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол;

(1S)-1-((2S,5R)-5-(((2,3-дигидро-[1,4]диоксино-[2,3-с]пиридин-7-ил)метил-d2)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси-1,5-нафтиридин-4-ил)этанол;

а также их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли).

xxxviii) Изобретение, кроме того, относится к соединениям формулы (I) по определению, приведенному в варианте изобретения i) или iii), которые выбраны из группы, включающей соединения, представленные в варианте xxxvi), и соединения, представленные в варианте xxxvii). В частности, оно также относится к группам соединений формулы (I), выбранных из группы, включающей соединения, представленные в варианте xxxvi), и соединения, представленные в варианте xxxvii), при этом указанные группы соединений, к тому же, соответствуют одному из вариантов изобретения v)-xxxv), а также к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. Изобретение, кроме того, относится к любому индивидуальному соединению формулы (I), выбранному из группы, включающей соединения, представленные в варианте xxxvi), и соединения, представленные в варианте xxxvii), и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) такого индивидуального соединения.

Соединения формулы (I) по изобретению, то есть согласно одному из вариантов осуществления изобретения i)-xxxviii), являются подходящими для применения в качестве химиотерапевтических активных соединений в медицине и ветеринарии и в качестве веществ для сохранения неорганических и органических материалов, в частности, всех типов органических материалов, например полимеров, смазок, лакокрасочных материалов, волокон, кожи, бумаги и шерсти.

Соединения согласно настоящему изобретению особенно активны против бактерий и бактериально-подобных организмов и поэтому являются особенно подходящими для человека, а также животных при профилактике и химиотерапии локальных и системных инфекций, вызываемых этими патогенными организмами, а также заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями, включая пневмонию, воспаление среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcusfaecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus или Peptostreptococcus spp.; фарингит, ревматическую лихорадку и гломерулонефрит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pyogenes, группами С и G streptococci, Corynebacterium diphtheriae или Actinobacillus haemolyticum; инфекции верхних дыхательных путей, связанные с инфекцией, вызываемой Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; инфекции крови и тканей, включая эндокардит и остеомиелит, вызываемые S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, включая наследственную резистентность к известным антибактериальным средствам таким, как, не лимитируя, β-лактамы, ванкомицин, аминогликозиды, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, абсцессы и послеродовой сепсис, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми staphylococci (то есть, S. epidermidis, S. haemolyticus и тому подобными), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcal групп C-F (мельчайшая колония streptococci), viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевого тракта, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми видами стафилоккоков или Enterococcus spp.; уретрит и цервицит; болезни, передаваемые половым путем, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neiserria gonorrhoeae; токсикозы, связанные с инфекцией, вызываемой S. aureus (пищевое отравление и токсический шок), или группами А, В и С streptococci; язвы, связанные с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori; системный лихорадочный синдром, связанный с инфекцией, вызываемой Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанную с инфекцией, вызываемой Borrelia burgdorferi; конъюктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. Influenzae или Listeria spp.; диссеминированный Mycobacterium avium комплекс (MAC), связанный с инфекцией, вызываемой Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; инфекции, вызываемые Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. Kansasii или М. chelonei; гастроэнтерит, связанный с инфекцией, вызываемой Campylobacter jejuni; кишечные протозойные инфекции, связанные с инфекцией, вызываемой Cryptosporidium spp.; стоматологическую инфекцию, связанную с инфекцией, вызываемой viridans streptococci; стойкий кашель, связанный с инфекцией, вызываемой Bordetella pertussis; газовую гангрену, связанную с инфекцией, вызываемой Clostridium perfringens или Bacteroides spp.; и атеросклероз или сердечно-сосудистое заболевание, связанное с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для получения лекарственного средства для лечения инфекций, вызываемых такими бактериями, как Е. coli, Klebsiella pneumoniae и другими энтеробактериями, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes и бактероидами spp.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для лечения протозойных инфекций, вызываемых Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei и Leishmania spp.

Представленный перечень патогенных микроорганизмов должен рассматриваться только в качестве примерного и никоим образом в качестве лимитирующего перечня.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть применены для получения лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальной инфекции.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для приготовления лекарственного соединения и являются пригодными для профилактики или лечения бактериальной инфекции.

Так же, как в медицине, бактериальные инфекции подлежат лечению с применением соединений формулы (I) (или их фармацевтически приемлемых солей) в ветеринарии для лечения таких видов животных как, например, свиньи, жвачные, лошади, собаки, кошки и домашняя птица.

Настоящее изобретение относится также к фармакологически приемлемым солям и к композициям и рецептурам на основе соединений формулы (I).

Любая ссылка на соединение формулы (I) подразумевает ссылку на соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли) таких соединений, как уместную и целесообразную.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит, по крайней мере, одно соединение формулы (I) (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве активного агента и необязательно носители, и/или разбавители, и/или добавки и может также дополнительно содержать известные антибиотики.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических композиций для энтерального и парентерального введения.

Изготовление фармацевтических композициий осуществляется методом, известным любому специалисту в области техники (см., например, Remington, The Science и Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, «Pharmaceutical Manufacturing» [published by Lippincott Williams & Wilkins]) путем введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми веществами, в лекарственную форму вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, если необходимо, обычными фармацевтическими наполнителями.

Другой аспект по изобретению относится к способу лечения бактериальной инфекции у пациента, заключающему во введении названному пациенту фармацевтически активного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, любые предпочтения и подварианты, указанные для соединения формулы (I) (будь то само соединение, его соли, композиции, содержащие соединения или его соли, применения соединения или его солей и т.п.), применимы с соответствующими изменениями к соединениям формулы (I_P), (I_CE), (I_CEP), (I_H) и (I_D).

Более того, соединения формулы (I) могут применяться для дезинфекции, например, для обработки хирургических инструментов с целью удаления патогенных микробов и бактерий или асептической очистки помещения или поверхностей. Для этих целей соединения формулы (I) могут применяться в виде раствора или спрея.

Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью методов, описанных ниже.

Получение соединений формулы (I)

Аббревиатуры:

В описании и примерах используются следующие аббревиатуры:

Ас - ацетил, АсОН - уксусная кислота, AD-смесь α - 1,4-бис(дигидрохинолин)фталазин, К₃Fе(СН)₆, К₂СО₃ и К₂OsO₄ 2Н₂O, AD-смесь β - 1,4-бис(дигидрохинолин)фталазин, К₂Fе(СН)₆, К₂СО₃ и K₂OsO₄ 2H₂O, Аллок - аллилоксикарбонил, Бок - трет-бутоксикарбонил, Кбз - бензилоксикарбонил, КХ - колоночная хроматография на силикагеле, ДБУ - 1,8-диазабициклобицикло[5.4.0]ундецен-7-ен, ДХЭ - 1,2-дихлорэтан, ДХМ - дихлорметан, ДИПЭА - N,N-диизопропилэтиламин, ДМАП - 4-диметиламинопиридин, ДМФ - N,N-диметилформамид, ДМСО -диметилсульфоксид, ЭА - этилацетат, ЭКД - гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, ЭСИ - ионизация электрораспылением, экв. - эквивалент, эфир - диэтиловый эфир, Et - этил, EtOH - этанол, Фмок - 9-флоренилметоксикарбонил, ГАТУ - гексафторфосфат (9-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, ГОБТ - гидрат 1-гидроксибензотриазола, ЖХ - жидкостная хроматография, КНМДС - гексаметилдисилазид калия, LiНМДС - гексаметилдисилазид лития, Me - метил, MeCN - ацетонитрил, МеОН - метанол, мин - минута, МС - масс-спектроскопия, Ms - метансульфонил (мезил), н-BuLi - н-бутиллитий, Pd/C - палладий на угле, Pd/СаСО₃ - палладий на карбонате кальция, Pd(OH)₂/C - дигидроксид палладия на угле, Ph - фенил, Рyr - пиридин, рац. - рацемический, КТ - комнатная температура, ТБАФ - тетрабутиламмонийфторид, ТБДМС - трет-бутилдиметилсилил, ТБДФС - тетрабутилдифенилсилил, ТБМЭ - трет-бутилметиловый эфир, tBu - трет-бутил, Т3Р - ангидрид пропилфосфоновой кислоты, ТЭА - триэтиламин, Tf - трифторметансульфонил (трифлил), ТФК - трифторуксусная кислота, ТГФ - тетрагидрофуран, Ts - п-толуолсульфонил.

Общие синтетические методы

Общий синтетиче