Терапевтические агенты 713

Терапевтические агенты 713

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к определенным (3-(4-(1- или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси- или фенилтио)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанонам формулы I, к способам получения таких соединений, к промежуточным соединениям, используемым в этих способах, а также к их применению в лечении заболеваний или состояний, связанных с меланинконцентрирующим гормоном, например ожирения, состояний, связанных с ожирением, тревоги и депрессии, и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Считают, что эффекты меланинконцентрирующего гормона (МСН) вовлечены в такие заболевания как тревога, депрессия, ожирение и расстройства, связанные с ожирением. Обнаружено, что МСН является основным регулятором пищевого поведения и энергетического гомеостаза и представляет собой собой естественный лиганд орфанового рецептора, сопряженного с G белком, имеющего размер 353 аминокислоты (GPCR), обозначаемого как SLC-1 (также известного как GPR24). SLC-1 гомологичен по последовательности рецепторам соматостатина и его часто называют "рецептором меланинконцентрирующего гормона" (рецептором МСН типа 1, рецептором МСН1 или MCHR1).

У мышей, лишенных рецептора МСН1, отсутствует повышенная пищевая реакция на МСН и наблюдается сухощавый фенотип, что позволяет предположить, что этот рецептор отвечает за опосредование влияния МСН на питание. Также показано, что антагонисты рецептора МСН блокируют влияние МСН на питание и снижают вес и ожирение у мышей в модели ожирения, вызванного диетой. Сохранение распределения и последовательности рецепторов МСН1 предполагает сходную роль этого рецептора у человека и грызунов. Поэтому антагонисты рецептора МСН1 предложены для лечения ожирения и других расстройств, характеризующихся перееданием и избыточным весом.

Полученные данные также позволяют предположить, что MCHR1 играет роль в регуляции настроения и стресса. В центральной нервной системе мРНК и белок MCHR1 распределены в различных гипоталамических ядрах, включая, например, паравентрикулярное ядро (PVN) и медиальный отдел прилежащего ядра; и лимбических структурах, включая, например, гиппокамп, септу, миндалевидное тело, голубое пятно и ядро шва, все из которых, как считают, вовлечены в регуляцию эмоций и стресса.

Сообщают, что введение МСН в медиальную предзрительную область вызывает тревогу, хотя также описывается и обратный, сходный с анксиолитическим эффект инъекции МСН. Инъекция МСН в медиальный отдел прилежащего ядра, изобилующий MCHR1, снижала подвижность крыс в тесте принудительного плавания, наводя на мысль о депрессивном эффекте. Также сообщают, что в тестах на грызунах антагонисты MCHR1 проявляют антидепрессивный и сходный с анксиолитическим эффекты, что позволяет говорить об определенной роли MCHR1 в депрессии и тревоге.

Таким образом, считают, что МСН-антагонисты, вероятно, могут принести пользу многим людям, обладают потенциальной возможностью ослаблять тревогу и депрессию и могут быть полезными при лечении ожирения и связанных с ожирением состояний.

В настоящее время при разработке новых лекарственных средств представляет собой интерес Н3-гистаминовый рецептор. Н3 рецептор является пресинаптическим ауторецептором, локализованным как в центральной, так и в периферийной нервных системах, а также в коже и таких органах, как легкие, кишечник, возможно селезенка и желудочно-кишечный тракт.Последние данные позволяют предположить, что Н3 рецептор обладает собственной, конститутивной активностью in vitro, а также in vivo (то есть является активным в отсутствии агониста). Соединения, действующие как обратные агонисты, могут ингибировать такую активность. Показано, что Н3-гистаминовый рецептор регулирует высвобождение гистамина, а также других нейромедиаторов, таких как, например, серотонин и ацетилхолин. Некоторые Н3-гистаминовые лиганды, такие как, например, антагонисты или обратные агонисты Н3-гистаминового рецептора могут увеличивать высвобождение нейромедиаторов в мозге, тогда как другие Н3-гистаминовые лиганды, такие как, например, агонисты Н3-гистаминового рецептора могут ингибировать биосинтез гистамина, а также ингибировать высвобождение нейромедиаторов. Это позволяет предположить, что агонисты, обратные агонисты и антагонисты Н3-гистаминового рецептора могли бы опосредовать нейрональную активность. Поэтому были предприняты усилия по разработке новых терапевтических средств, нацеленных на Н3-гистаминовый рецептор. Предполагают, что соединения, модулирующие Н3-гистаминовые рецепторы, могут быть полезными в лечении когнитивного дефицита при шизофрении, нарколепсии, ожирения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, боли и болезни Альцгеймера.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены соединения, которые являются антагонистами рецептора МСН1 и поэтому возможно являются полезными при лечении тревоги, депрессии, ожирения и связанных с ожирением состояний. Соединения также являются модуляторами Н3-гистаминового рецептора и могут быть полезными при лечении когнитивного дефицита при шизофрении, нарколепсии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, боли и болезни Альцгеймера. Соединения также могут быть особенно полезными при лечении расстройств, которые требуют двойного воздействия на рецепторы МСН и Н3, например, при лечении ожирения и связанных с ожирением состояний.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложено соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R¹ представляет собой Н, фторо-, хлоро-, бромо-, циано-, С_1-3алкильную группу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо, или С_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;

А представляет собой О или S;

R² и R³ независимо представляют собой Н, фторо-, хлоро-, бромо-, С_1-4алкильную группу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо, или С_1-4алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо; при условии, что R² и R³ не находятся в метаположении относительно друг друга;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н или С_1-4алкильную группу; и

Х и Y независимо представляют собой О или СН₂, при условии, что Х и Y являются разными.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы IA

или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R¹ представляет собой Н, фторо-, хлоро-, бромо-, циано-, С_1-3алкильную группу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо, С_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;

А представляет собой О или S; и

R² и R³ независимо представляют собой Н, фторо-, хлоро-, бромо-, C_1-4алкильную группу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо, или С_1-4алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо; при условии, что R² и R³ не находятся в метаположении относительно друг друга.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы IВ

или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R¹ представляет собой Н, хлоро- или С_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;

А представляет собой О или S; и

R² представляет собой Н или хлоро.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы IC

или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R¹ представляет собой Н, хлоро- или С_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;

А представляет собой О или S; и

R³ представляет собой H или хлоро.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы ID

или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R^a и R^b независимо представляют собой Н или С_1-4алкильную группу;

R¹ представляет собой Н, хлоро- или С_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;

А представляет собой О или S; и

R³ представляет собой Н или хлоро.

Далее представлены частные значения заместителей R^a, R^b, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, X, Y. Следует понимать, что такие значения могут быть использованы, когда это уместно, в любых определениях, пунктах формулы изобретения или воплощениях, описанных выше или ниже, например, в соответствующих случаях в любой из формул I, IA, IB, IC или ID.

В частности, R^a представляет собой Н или метил.

В частности, R^b представляет собой Н или метил.

В частности, R¹ представляет собой Н, хлоро, фторо, метокси или дифторметокси.

В частности, R² представляет собой Н или хлоро.

В частности, R³ представляет собой Н или хлоро.

В частности, R⁴ представляет собой Н.

В частности, R⁵ представляет собой Н.

В частности, А представляет собой О.

В частности, А представляет собой S.

В частности, Х представляет собой О.

В частности, Y представляет собой СН₂.

Термин "С_1-4алкил" относится к алкановому радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 4 атомов углерода. Типичные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, 1-метилпропил, н-бутил, трет-бутил и изобутил.

Термин “C_1-4 алкокси” относится к группам общей формулы -OR^a, где R^a выбран из С_1-4алкилов. Типичные алкоксигруппы включают, без ограничения, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, трет-бутокси- или изобутоксигруппы.

Далее в данной заявке термин формула I обозначает соединение формулы I, или формулы IA, или формулы IB, или формулы IC, или формулы ID, если не указано иное.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено одно или более чем одно из следующих соединений:

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)-3-хлорфенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенилтио)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-(дифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)-2-хлорфенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-((3,3-диметил-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)фенокси)-азетидин-1-ил)(5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон; и

(3-(2-хлор-4-((3,3-диметил-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Специалистам в данной области очевидно, что настоящее изобретение может включать любое количество вышеуказанных соединений от 1 до 10 включительно. Также специалистам в данной области очевидно, что настоящее изобретение охватывает соединения формулы I, помимо любого одного или более чем одного из вышеперечисленных соединений.

Далее в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.

Кроме того, далее в данном изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1, включающий введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Также далее в данном изобретении предложено применение соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или их смесей для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1.

Также далее в данном изобретении предложено применение соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или их смесей для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1.

Также далее в данном изобретении предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы I для лечения заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1, в частности ожирения.

Термин "MCHR" относится к рецепторному белку меланинконцентрирующего гормона типа 1 (MCHR1), если не указано иное.

Термины "лечить", “акт лечения” и "лечение" относятся к модулированию заболевания и/или его сопутствующих симптомов.

Термины "предупреждать", “предупреждающий” и "предупреждение" относятся к уменьшению или устранению заболевания и/или его сопутствующих симптомов.

Термины “модулировать”, “модулирует”, “модулирующий” и “модуляция” в данном документе относятся, например, к активации (например, воздействию агониста) или ингибированию (например, воздействию антагониста) MCHR.

Термин “фармацевтически приемлемый” в данном документе означает, что объект, идентифицируемый как “фармацевтически приемлемый”, является пригодным и физиологически приемлемым для введения пациенту/субъекту. Например, термин “фармацевтически приемлемая соль (соли)” обозначает пригодную и физиологически приемлемую соль (соли).

Термин “профилактика" в данном документе относится к (1) предупреждению развития заболевания и/или состояния; и/или (2) предупреждению ухудшения заболевания и/или состояния при возникновении заболевания и/или состояния,

Термин "состояние или заболевание, опосредованное MCHR" в данном документе относится к состоянию или заболеванию, которое чувствительно к модуляции агентом, активным в отношении MCHR.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, достаточному для модулирования одного или более чем одного симптома состояния или заболевания, лечение которого проводится.

Следующее воплощение относится к описанным в данном документе соединениям, где один или более чем один атом представляет собой собой радиоизотоп того же самого элемента, например дейтерий, ¹³С или ¹⁴С. В частном воплощении соединение мечено тритием. Такие меченые радиоизотопом соединения синтезируют либо используя меченые изотопом исходные вещества, либо, в случае трития, с помощью замещения водорода тритием общеизвестными способами. Известные методы включают (1) электрофильное галогенирование с последующим восстановлением галогена в присутствии - источника - трития, например, гидрирование газообразным тритием в присутствии палладиевого катализатора или (2) замещение водорода тритием, выполняемое в присутствии газообразного трития и подходящего металлорганического (например, палладиевого) катализатора.

Меченое тритием соединение может быть полезно в идентификации новых лекарственных соединений, способных связываться с рецептором МСН1 и модулировать его активность за счет агонизма, частичного агонизма или антагонизма. Такие меченые тритием соединения могут быть использованы в экспериментах по измерению замещения этих соединений для оценки связывания лигандов, которые связываются с рецепторами МСН1.

В следующем воплощении соединения, раскрытые в данном изобретении, могут дополнительно включать один или более чем один атом радиоизотопа. В частной форме этого воплощения соединение включает радиоактивный галоген. Такие меченые изотопом соединения синтезируют общеизвестными способами, используя меченые изотопом исходные вещества. В частном воплощении радиоизотоп выбран из ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Вr, ⁷⁶Вr, ⁷⁷Вr или ⁸²Вr. В более частном воплощении радиоизотоп представляет собой собой ¹⁸F.

Очевидно, что если соединения по настоящему изобретению содержат один или более чем один хиральный центр, соединения по изобретению могут существовать и могут быть выделены в энантиомерной или диастереомерной формах или в виде рацемической смеси. Настоящее изобретение включает любые возможные энантиомеры, диастереомеры, рацематы соединений формулы I или их смеси. Оптически активные формы соединения по изобретению могут быть получены, например, хиральным хроматографическим разделением рацемата, синтезом из оптически активных исходных веществ или асимметричным синтезом, основанным на описанных ниже способах.

Соединения по настоящему изобретению могут быть очищены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области. Такие способы могут быть выбраны из, например, кристаллизации, суспендирования или хроматографии. Хроматографические способы могут быть выбраны из способов, в которых, например, используют методы обращенной или нормальной фаз. Элюирующий растворитель или смесь растворителей могут быть выбраны из растворителей, подходящих для данного способа.

Также следует понимать, что настоящее изобретение охватывает таутомеры соединений формулы I.

Очевидно, что определенные соединения по изобретению, включая их фармацевтически приемлемые соли, могут существовать как в сольватированной, например гидратированной, так и в несольватированной формах. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы соединений формулы I.

Соединения формулы I также могут образовывать соли. Поэтому при упоминании в данном документе соединения формулы I такое упоминание, если не указано иное, включает его соли. В одном из воплощений соединения формулы I образуют фармацевтически приемлемые соли. В другом воплощении соединения формулы I образуют соли, которые могут быть, например, использованы для выделения и/или очистки соединений формулы I.

Как правило, фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I могут быть получены с помощью хорошо известных в данной области стандартных способов. Эти стандартные способы включают, без ограничения, например, реакцию достаточно щелочного соединения, такого как, например, алкиламин, с подходящей кислотой, такой как, например, НСl или уксусная кислота, с получением физиологически приемлемого аниона.

В одном из воплощений соединение формулы I может быть преобразовано в фармацевтически приемлемую соль или ее сольват, в частности в соль присоединения кислоты, такую как, например, гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, метансульфонат и лара-толуолсульфонат.

Как правило, соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующими ниже Схемами и исходя из общеизвестных для специалистов в данной области сведений, и/или в соответствии со способами, предложенными ниже в Примерах. Растворители, температуры, давления и другие условия реакций могут быть легко выбраны специалистом в данной области. Исходные вещества имеются в продаже или легко могут быть получены специалистом в данной области. При получении соединений могут быть использованы комбинаторные методы, например, если промежуточные соединения имеют группы, пригодные для этих методов.

Термин “защитная группа амина” относится к известным в данной области группировкам, способным присоединяться к аминогруппе таким образом, чтобы предотвратить участие аминогруппы в реакции, проходящей где-либо в молекуле, содержащей эту группу. Подходящие защитные группы амина, например, включают, без ограничения, защитные группы амина, описанные в “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991. Защитная группа амина может представлять собой, например, защитную группу уретанового типа (которую также часто называют карбаматной защитной группой), включая, без ограничения, например, арилалкилоксикабонильные группы, такие как, например, бензилоксикарбонил, и алкоксикарбонильные группы, такие как, например, метоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил. Обычно аминозащитная группа представляет собой собой трет-бутоксикарбонил.

Соединения формулы I могут быть получены

a) взаимодействием соединения формулы II

,

где А, X, Y, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше, с соединением формулы III

,

где R¹ является таким, как определено выше, и L₁ представляет собой уходящую группу, например С_1-4алкокси группу, возможно в присутствии растворителя, например этанола, и при температуре в диапазоне от 0 до 150°С, в частности в диапазоне от 50 до 120°С; или

b) взаимодействием соединения формулы IV

,

где А, X, Y, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше, с соединением формулы V

,

где R¹ является таким, как определено выше, и L₂ представляет собой собой уходящую группу, например мезилокси или тозилокси, в присутствии щелочного соединения, например Cs₂CO₃, возможно в присутствии растворителя, например ДМФА или предпочтительно ДМА, и при температуре в диапазоне от 0 до 150°С, в частности в диапазоне от 50 до 120°С; или

c) взаимодействием соединения формулы VI

,

где X, Y, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше, с соединением формулы VII

,

где R¹, R², R³ и А являются такими, как определено выше, и L₃ представляет собой уходящую группу, например галоген, в частности хлор или бром; возможно в присутствии растворителя, например ДМФА, и возможно в присутствии щелочного соединения, например амина, например N-этил-N-изопропилпропан-2-амина, при температуре в диапазоне от 0 до 150°С, в частности в диапазоне от 5 до 50°С; или

d) взаимодействием соединения формулы VI

,

где X, Y, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше, с соединением формулы XII

,

где R¹, R², R³ и А являются такими, как определено выше, в присутствии восстановителя, например триацетоксиборгидрида натрия, в подходящем растворителе, например дихлорметане, и возможно в присутствии щелочного соединения, например амина, такого как N-этил-N-изопропилпропан-2-амин.

Если соединение формулы III представляет собой собой сложный эфир, соединение формулы I может быть получено реакцией соединение формулы II и эфира формулы III, возможно в присутствии растворителя, например этанола, и возможно в присутствии катализатора, такого как цианид натрия, и при температуре в диапазоне от 0 до 150°С, в частности в диапазоне от 50 до 120°С. При использовании катализатора, такого как цианид натрия, температура предпочтительно примерно равна температуре окружающей среды, например от 10 до 30°С.

Соединения формул II и IV могут быть получены, как показано ниже на схеме 1 и способами, анологичными тем, которые описаны в примерах.

Схема 1

Стадия 1

Соединение формулы IV может быть получено взаимодействием соединения формулы VI, в котором R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше, с производным бензальдегида формулы VIII, в котором А, R² и R³ являются такими, как определено выше, и восстановителем, например триацетоксиборгидридом натрия, в подходящем растворителе, например дихлорметане.

Стадия 2

Соединение формулы IX может быть получено взаимодействием соединения формулы IV с соединением азетидина формулы X,

,

где PG представляет собой аминозащитную группу, например, трет-бутоксикарбонил, и L₄ представляет собой уходящую группу, например, мезилокси или тозилокси, в присутствии основания, например, Cs₂CO₃, в присутствии подходящего растворителя, например ДМФА.

Стадия 3

Соединение формулы II может быть получено обработкой соединения формулы IX агентом для удаления защиты, например HCl или ТФУ, в подходящем растворителе, например дихлорметане.

Соединения формулы III могут быть получены общеизвестными способами, например способами, описанными в Journal fuer Praktische Chemie, 327, 109-116 (1985), с использованием соединений бензгидразида формулы XI,

,

где R¹ является таким, как определено выше.

Соединения формулы V могут быть получены, как показано ниже на схеме 2, и способами, аналогичными тем, которые описаны в примерах.

Схема 2

Стадия 1

Соединение формулы VII могут быть получены взаимодействием соединения формулы III, в котором R¹ является таким, как определено выше, с 3-гидроксиазетидином или его солью в присутствии щелочного соединения, например триэтиламина, возможно в присутствии катализатора, например цианида натрия, в подходящем растворителе, например метаноле.

Стадия 2

Соединение формулы V может быть получено обработкой соединения формулы VII агентом, активирующим спиртовую группу, например метансульфонилхлоридом, в присутствии основания, например триэтиламина, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.

Соединения формулы VI могут быть получены общеизвестными способами, например такими, как описаны в Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4512-4515 (2008) и WO 2008/131103.

Соединения формул VIII, X и XI либо имеются в продаже, либо могут быть легко получены способами, хорошо известными специалистам в данной области.

Соединения формулы XII могут быть получены взаимодействием соединения формулы V, в котором R¹ и L₂ являются такими, как определено выше, с соединением формулы VIII, в котором R², R³ и А являются такими, как определено выше, в присутствии основания, например Cs₂CO₃, возможно в присутствии растворителя, например DMF, и при температуре в диапазоне от 0 до 150°С, в частности в диапазоне от 50 до 120°С.

Полагают, что соединения формул II, IV, V, VII и XII являются новыми и заявлены в данном документе как следующий аспект настоящего изобретения. В предпочтительном аспекте изобретения эти соединения являются по существу чистыми, например имеют чистоту более 50%, в частности более 95% и в особенности более 99%.

Следующее воплощение изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Более конкретное воплощение относится к способу лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1.

Более конкретное воплощение изобретения относится к применению антагонистических соединений формулы I, или их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей в качестве лекарственного средства.

Другое воплощение изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемые соли, или их смеси и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.

Следующее воплощение изобретения относится к фармацевтической композиции, полезной для лечения или профилактики упомянутого в данном изобретении заболевания или состояния, обусловленного дисфункцией рецепторов МСН1, у теплокровного животного, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или их смеси, эффективное для лечения или профилактики такого заболевания или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.

В одном из воплощений, теплокровное животное представляет собой собой млекопитающее, включая, без ограничения, например, человека и домашних животных, таких как, например, собаки, кошки и лошади.

В следующем воплощении теплокровное животное представляет собой собой человека.

В одном из воплощений изобретения заболевание и/или состояние, для лечения или профилактики которого соединение формулы I может быть использовано, включает, без ограничения, например, расстройства настроения, тревожные расстройства и расстройства приема пищи.

Типичные расстройства настроения включают, без ограничения, например, депрессивные расстройства, такие как, например, большое депрессивное расстройство(а) и дистимическое расстройство(а); биполярную депрессию и/или биполярную манию, такие как, например, биполярное расстройство 1 типа, включая, без ограничений, расстройства с маниакальными, депрессивными и смешанными эпизодами, и биполярное расстройства II типа; циклотимическое расстройство(а); тревожную депрессию; и расстройства настроения, связанные с общим состоянием здоровья.

Типичные тревожные расстройства включают, без ограничения, например, паническое расстройство(а) без агорафобии; паническое расстройство(а) с агорафобией; агорафобию без панического расстройств(а) в анамнезе; специфические фобии; социальную фобию; обсессивно-компульсивное расстройство(а); расстройство(а), связанные со стрессом; посттравматическое стрессовое расстройство(а), острую(ые) реакцию(и) на стресс; генерализованное тревожное расстройство(а); и генерализованное тревожное расстройство(а), связанное с общим состоянием здоровья.

Типичные расстройства приема пищи включают, без ограничения, например, ожирение.

Многие из упомянутых выше состояний и расстройств определены, например, в руководстве American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000.

Другое воплощение относится к способу лечения или профилактики расстройства настроения, тревожного расстройства или расстройства приема пищи, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.

Другое воплощение относится к способу лечения или профилактики расстройства настроения, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.

Другое воплощение относится к способу лечения или профилактики тревожного расстройства, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.

Другое воплощение относится к способу лечения или профилактики расстройства приема пищи, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.

В другом воплощении предложен способ лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из тревоги, депрессии и ожирения, у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В другом воплощении предложен способ лечения или профилактики тревоги у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В другом воплощении предложен способ лечения или профилактики генерализованного тревожного расстройства у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В другом воплощении предложен способ лечения или профилактики депрессии у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В другом воплощении предложен способ лечения или профилактики ожирения у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Более конкретное воплощение относится к способу лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества антагонистического соединения формулы I.

Следующее воплощение изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из тревоги, депрессии и ожирения, у теплокровного животного, включающему введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующее воплощение изобретения относится к способу лечения или профилактики тревоги у теплокровного животного, включающему введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующее воплощение изобретения относится к способу лечения или профилактики генерализованного тревожного расстройства у теплокровного животного, включающему введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующее воплощение изобретения относится к способу лечения или профилактики депрессии у теплокровного животного, включающему введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующее воплощение изобретения относится к способу лечения или профилактики ожирения у теплокровного животного, включающему введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Сл