Изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака

Изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака

Иллюстрации

Показать все

Реферат

1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к изоиндолиновым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько таких соединений, и способам их применения для лечения, предупреждения или контролирования различных заболеваний.

2. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

2.1. ПАТОБИОЛОГИЯ РАКА И ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Рак характеризуется главным образом увеличением числа атипичных клеток, происходящих из исходной нормальной ткани, инвазией прилегающих тканей данными атипичными клетками или распространением по лимфатическим или кровеносным сосудам малигнизированных клеток в региональные лимфоузлы и отдаленные органы (метастазирование). Клинические данные и исследования молекулярной биологии указывают, что рак является многостадийным процессом, который начинается с небольших пренеопластических изменений, которые в определенных условиях могут прогрессировать в неоплазию. Неопластическое образование может разрастаться в результате деления клеток и обнаруживать повышенную способность к инвазии, росту, метастазированию и гетерогенности, особенно в условиях, при которых неопластические (опухолевые) клетки не распознаются иммунной системой организма-носителя (Roitt et al, Immunology 17.1-17.12 (3^rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)).

Существует много разновидностей рака, которые подробно описаны в медицинской литературе. Примеры включают рак легкого, толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, молочной железы, мозга и кишечника. Число случаев возникновения рака продолжает расти по мере старения населения, выявления нового рака и роста численности восприимчивых групп людей (например, ВИЧ-инфицированных людей или чрезмерно подвергающихся воздействию солнечных лучей). Однако возможные варианты лечения рака ограничены. Например, в случае рака системы крови (например, миеломной болезни) доступно немного вариантов, особенно в случае, когда традиционная химиотерапия оказывается неудачной и нет возможности для пересадки костного мозга. Поэтому существует громадная потребность в новых способах и композициях, которые могут применяться для лечения пациентов с раком.

Большинство типов рака связано с формированием новых кровеносных сосудов - процессом, известным как ангиогенез. Выявлено несколько механизмов, вовлеченных в стимулируемый опухолью ангиогенез. Наиболее прямым из данных механизмов является секреция клетками опухоли цитокинов с ангиогенными свойствами. Примеры данных цитокинов включают кислотный и основный фактор роста фибробластов (α,β-ФРФ (α,β-FGF)), ангиогенин, фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС, VEGF) и ФНО-α (TNF-α). В качестве альтернативы, опухолевые клетки могут выделять ангиогенные пептиды посредством продукции протеаз и последующего расщепления внеклеточного матрикса, где хранятся некоторые цитокины (например, β-ФРФ (β-FGF)). Ангиогенез может также опосредованно индуцироваться посредством рекрутирования клеток воспаления (в частности, макрофагов) и последующего выделения ими ангиогенных цитокинов (например, ФНО-α, β-ФРФ).

Целый ряд других заболеваний или расстройств также связан с, или характеризуется, нежелательным ангиогенезом. Например, повышенный или нерегулируемый ангиогенез вовлечен в ряд заболеваний или медицинских состояний, включая, в качестве неограничивающих примеров, неоваскулярные заболевания глаз, хориоидальные неоваскулярне заболевания, неоваскулярные заболевания сетчатки, рубеоз (неоваскуляризация угла передней камеры), вирусные заболевания, генетические заболевания, воспалительные заболевания, аллергические заболевания и аутоиммунные заболевания. Примеры таких заболеваний и состояний включают в качестве неограничивающих примеров диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, отторжение трансплантата роговицы, неоваскулярную глаукому, ретролентальную фиброплазию, артрит и пролиферативную витреоретинопатию.

Соответственно, соединения, которые могут контролировать ангиогенез или ингибировать продукцию определенного рода цитокинов, включая ФНО-α, могут быть полезны при лечении и предупреждении различных заболеваний и состояний.

2.2. СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

В настоящее время терапия рака может включать хирургическую операцию, химиотерапию, гормонотерапию и/или лучевую терапию для уничтожения неопластических клеток у пациента (см., например, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein и Federman, eds., Chapter 12, Section IV). В последнее время терапия рака могла также включать биологическую терапию или иммунотерапию. Все данные подходы представляют собой значительные препятствия для пациента. Хирургическая операция, например, может быть противопоказана в связи со здоровьем пациента или может быть неприемлема для пациента. Кроме того, хирургическая операция может не полностью удалить неопластическую ткань. Лучевая терапия является эффективной только тогда, когда неопластическая ткань проявляет большую чувствительность к облучению, чем нормальная ткань. Лучевая терапия может также часто вызывать серьезные побочные эффекты. Гормонотерапия редко применяется одна. Хотя гормонотерапия может быть эффективной, ее часто применяют для предотвращения или отсрочки рецидива рака после других способов лечения, в результате которых удалили большую часть опухолевых клеток. Число вариантов биологической терапии и иммунотерапии ограничено, и они могут приводить к побочным эффектам, таким как сыпь или отеки, гриппоподобные симптомы, включая жар, озноб и усталость, проблемы с желудочно-кишечным трактом или аллергические реакции.

В отношении химиотерапии существуют различные химитерапевтические агенты, предлагаемые для лечения рака. В основном препараты для химитерапии рака действуют путем ингибирования синтеза ДНК, либо непосредственно, либо опосредованно путем ингибирования биосинтеза предшественников дезоксирибонуклеотидтрифосфата для предотвращения репликации ДНК и сопутствующего деления клеток (Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)).

Несмотря на доступность различных химиотерапевтических агентов химиотерапия имеет много препятствий (Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter. 12, sect. 10, 1998). Почти все химиотерапевтические агенты являются токсичными, и химиотерапия вызывает сильные и часто очень опасные побочные эффекты, включая сильную тошноту, подавление деятельности костного мозга и угнетение иммунитета. Кроме того, даже при введении комбинаций химиотерапевтических агентов многие опухолевые клетки являются резистентными или развивается резистентность в отношении химиотерапевтических агентов. В действительности, эти клетки, резистентные к конкретным химиотерапевтическим агентам, используемым в протоколе лечения, часто оказываются резистентными к другим лекарственным средствам, даже если данные агенты действуют посредством механизмов, отличных от механизмов лекарственных средств, применяемых в конкретном лечении. Из-за лекарственной резистентности многие раки оказываются или становятся невосприимчивыми к стандартным протоколам химиотерапевтического лечения.

Другие заболевания или состояния, связанные с, или характеризующиеся нежелательным ангиогенезом также с трудом поддаются лечению. Однако предполагается, что некоторые соединения, такие как протамин, гепарин и стероиды, полезны при лечении некоторых специфических заболеваний (Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983) и патенты США № 5001116 и 4994443.

До сих пор существует сильная потребность в эффективных способах лечения, предупреждения и контролирования рака и других заболеваний и состояний, в частности для заболеваний, которые являются невосприимчивыми к стандартным способам лечения, таким как хирургическая операция, лучевая терапия, химиотерапия и гормонотерапия, наряду с этим позволяющих уменьшить или избежать токсичности и/или побочных эффектов, связанных с традиционными способами лечения.

3. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предлагаются изоиндолиновые соединения и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, пролекарства или стереоизомеры.

Также предлагаются фармацевтические композиции, содержащие предлагаемое соединение, например соединение Формулы I, включая его индивидуальный энантиомер, смесь энантиомеров или смесь диастереомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство; в комбинации с одним или несколькими фармацевтически примлемыми носителями.

Кроме того, предлагаются способы лечения, предупреждения или контролирования различных заболеваний у субъекта, которые включают введение субъекту терапевтически эффективного количества предлагаемого соединения, например соединения Формулы I, включая его индивидуальный энантиомер, смесь энантиомеров или смесь диастереомеров, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.

4. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

4.1. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Для облегчения понимания излагаемого в описании раскрытия ниже даны определения ряда терминов.

В целом, используемая номенклатура и описанные лабораторные методики органической химии, медицинской химии и фармакологии хорошо известны и обычно применяются в данной области техники. Если не указано иное, все используемые в описании технические и научные термины обычно имеют то же самое значение, которое обычно понимает любой средний специалист в области техники, к которой относится данное описание.

Термин «субъект» относится к животному, включая, в качестве неограничивающих примеров, примата (например, человека), корову, овцу, козу, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу или мышь. Термины «субъект» и «пациент» используются взаимозаменяемо по отношению, например, к субъекту-млекопитающему, такому как человек.

Термины «лечить», «осуществляющий лечение» и «лечение» относятся к ликвидации или уменьшению интенсивности заболевания или расстройства, или одного или нескольких симптомов, связанных заболеванием или расстройством. В общем, лечение протекает после начала заболевания или расстройства. В некоторых примерах осуществления изобретения термины относятся к минимизации распространения или ухудшения заболевания или расстройства в результате введения одного или нескольких профилактических или терапевтических агентов субъекту с таким заболеванием или расстройством.

Термины «предупреждать», «предупреждающий» и «предупреждение» относятся к предупреждению начала, рецидива или распространения заболевания или расстройства или одного или нескольких их симптомов. В общем, предупреждение осуществляется до начала заболевания или расстройства.

Термины «контролировать», «контролирующий» и «контролирование» относятся к предупреждению или замедлению прогрессирования, распространения или ухудшения заболевания или расстройства, или одного или нескольких их симптомов. Иногда положительные эффекты, которые субъект получает от профилактического или терапевтического агента, не приводят к лечению заболевания или расстройства.

Термин «терапевтически эффективное количество» предназначен для того, чтобы охватывать количество соединения, которое при введении является достаточным для предупреждения развития или облегчения до некоторой степени одного или нескольких симптомов расстройства, заболевания или состояния, подвергаемого лечению. Термин «терапевтически эффективное количество» также относится к количеству соединения, которое является достаточным для достижения биологического или медицинского ответа клетки, ткани, системы, животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, доктор или клиницист.

Термин «IC₅₀» относится к количеству, концентрации или дозе соединения, которые требуются для 50% ингибирования максимального ответа в тесте, в котором оценивается данный ответ.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель», «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество», «физиологически приемлемый носитель» или «физиологически приемлемое вспомогательное вещество» относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или среде, таким как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или материал для инкапсулирования. В одном примере осуществления каждый компонент является «фармацевтически приемлемым» в том смысле, что является совместимым с другими компонентами фармацевтического состава и подходит для применения в контакте с тканью или органом людей или животных без возникновения повышенной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, в соответствии с целесообразным соотношением риск/польза. См. «Remington: The Science and Practice of Pharmacy», 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; «Handbook of Pharmaceutical Excipients», 5^th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association, 2005; «Handbook of Pharmaceutical Additives», 3^rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company, 2007; «Pharmaceutical Preformulation and Formulation», Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004.

Термин «приблизительно» означает допустимую погрешность для конкретной величины, что определяется любым средним специалистом в данной области техники, которая зависит частично от того, как величина измеряется или определяется. В некоторых примерах осуществления изобретения термин «приблизительно» означает в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В некоторых примерах осуществления изобретения термин «приблизительно» означает в пределах 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,05% данной величины или диапазона.

Термины «активный компонент» и «активная субстанция» относятся к соединению, которое вводится одно или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами субъекту для лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности одного или нескольких симптомов состояния, расстройства или заболевания. Как используется, «активный компонент» и «активная субстанция» может быть оптически активным изомером раскрываемого соединения.

Термины «лекарственное средство», «терапевтический агент» и «химиотерапевтический агент» относятся к соединению или фармацевтической композиции, которая вводится субъекту для лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности одного или нескольких симптомов состояния, расстройства или заболевания.

Термин «алкил» относится к линейному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, где алкил может необязательно быть замещен одним или несколькими заместителями. Термин «алкил» также охватывает как линейный, так и разветвленный алкил, за исключением особо указанных случаев. В некоторых примерах осуществления алкил представляет собой линейный и насыщенный одновалентный углеводородный радикал, который имеет 1-20 (C_1-20), 1-15 (C_1-15), 1-12 (C_1-12), 1-10 (C_1-10) или 1-6 (C_1-6) атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал из 3-20 (C_3-20), 3-15 (C_3-15), 3-12 (C_3-12), 3-10 (C_3-10) или 3-6 (C_3-6) атомов углерода. Как используется, линейные C_1-6 и разветвленные C_3-6 алкильные группы также называются «низший алкил». Примеры алкильных групп включают, в качестве неограничивающих примеров, метил, этил, пропил (включая все изомерные формы), н-пропил, изопропил, бутил (включая все изомерные формы), н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (включая все изомерные формы) и гексил (включая все изомерные формы). Например, C_1-6 алкил относится к линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с 1-6 атомами углерода или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с 3-6 атомами углерода.

Термин «алкенил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или несколько, в одном примере осуществления одну-пять, углерод-углеродных двойных связей. Алкенил может необязательно быть замещен одним или несколькими заместителями. Термин «алкенил» также включает радикалы с «цис-» и «транс-» конфигурациями или, альтернативно, «E-» и «Z-» конфигурациями, что ясно специалистам в данной области техники. Как используется, термин «алкенил» охватывает как линейный, так и разветвленный алкенил, за исключением особо указанных случаев. Например, C_2-6 алкенил относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с 2-6 атомами углерода или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с 3-6 атомами углерода. В некоторых примерах осуществления изобретения алкенил представляет собой линейный одновалентный углеводородный радикал с 2-20 (C_2-20), 2-15 (C_2-15), 2-12 (C_2-12), 2-10 (C_2-10) или 2-6 (C_2-6) атомами углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал с 3-20 (C_3-20), 3-15 (C_3-15), 3-12 (C_3-12), 3-10 (C_3-10) или 3-6 (C_3-6) атомами углерода. Примеры алкенильных групп включают, в качестве неограничивающих примеров, этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, аллил, бутенил и 4-метилбутенил.

Термин «алкинил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или несколько, в одном примере осуществления одну-пять, углерод-углеродных тройных связей. Алкинил может необязательно быть замещен одним или несколькими заместителями. Термин «алкинил» также охватывает как линейный, так и разветвленный алкинил, за исключением особо указанных случаев. В некоторых примерах осуществления изобретения алкинил представляет собой линейный одновалентный углеводородный радикал с 2-20 (C_2-20), 2-15 (C_2-15), 2-12 (C_2-12), 2-10 (C_2-10) или 2-6 (C_2-6) атомами углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал с 3-20 (C_3-20), 3-15 (C_3-15), 3-12 (C_3-12), 3-10 (C_3-10) или 3-6 (C_3-6) атомами углерода. Примеры алкинильных групп включают, в качестве неограничивающих примеров, этинил (-C≡CH) и пропаргил (-CH₂C≡CH). Например, C_2-6 алкинил относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с 2-6 атомами углерода или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с 3-6 атомами углерода.

Термин «циклоалкил» относится к циклическому насыщенному мостиковому и/или немостиковому одновалентному углеводородному радикалу, который может необязательно быть замещен одним или несколькими заместителями. В некоторых примерах осуществления изобретения циклоалкил имеет от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 12 (C_3-12), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 7 (C_3-7) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, в качестве неограничивающих примеров, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декалинил и адамантил.

Термин «арил» относится к моноциклической ароматической группе и/или полициклической одновалентной ароматической группе, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое углеводородное кольцо. В некоторых примерах осуществления изобретения арил имеет от 6 до 20 (C_6-20), от 6 до 15 (C_6-15) или от 6 до 10 (C_6-10) атомов в кольце. Примеры арильных групп включают, в качестве неограничивающих примеров, фенил, нафтил, флуоренил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, бифенил и трифенил. Арил также относится к бициклическим или трициклическим углеродным кольцам, где одно из колец является ароматическим, а другие могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, например дигидронафтил, инденил, инданил или тетрагидронафтил (тетралинил). В некоторых примерах осуществления изобретения арил может также необязательно быть замещенным одним или несколькими заместителями.

Термин «аралкил» или «арил-алкил» относится к одновалентной алкильной группе, замещенной арилом. В некоторых примерах осуществления изобретения как алкил, так и арил может необязательно быть замещен одним или несколькими заместителями.

Термин «гетероарил» относится к моноциклической ароматической группе и/или полициклической ароматической группе, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо, где по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. Каждое кольцо гетероарильной группы может содержать один или два атома O, один или два атома S и/или один-четыре атома N, при условии, что общее количество гетероатомов в каждом кольце равно четырем или меньше и каждое кольцо содержит содержит по меньшей мере один атом углерода. Гетероарил может быть присоединен к главной структуре по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к формированию стабильного соединения. В некоторых примерах осуществления изобретения гетероарил имеет от 5 до 20, от 5 до 15 или от 5 до 10 атомов в кольце. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, в качестве неограничивающих примеров, пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиридинил, пиридазинил и триазинил. Примеры бициклических гетероарильных групп включают, в качестве неограничивающих примеров, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, изобензофуранил, хромонил, кумаринил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пуринил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, дигидроизоиндолил и тетрагидрохинолинил. Примеры трициклических гетероарильных групп включают, в качестве неограничивающих примеров, карбазолил, бензиндолил, фенантролин, акридинил, фенантридинил и ксантенил. В некоторых примерах осуществления изобретения гетероарил может также необязательно быть замещен одним или несколькими заместителями.

Термин «гетероциклил» или «гетероциклический» относится к моноциклической неароматической кольцевой системе и/или полициклической кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере одно неароматическое кольцо, где один или несколько атомов в неароматическом кольце являются гетероатомами, независимо выбранными из O, S или N; и оставшиеся атомы в кольце являются атомами углерода. В некоторых примерах осуществления изобретения гетероциклил или гетероциклическая группа имеет от 3 до 20, от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 4 до 7 или от 5 до 6 атомов в кольце. В некоторых примерах осуществления изобретения гетероциклил является моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклический кольцевой системой, которая может включать конденсированную или мостиковую кольцевую систему и в которой атомы азота или серы могут быть необязательно окисленными, атомы азота могут необязательно быть кватернизованы и некоторые кольца могут быть частично или полностью насыщенными или ароматическими. Гетероциклил может быть присоединен к главной структуре по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к формированию стабильного соединения. Примеры таких гетероциклических радикалов включают, в качестве неограничивающих примеров, акридинил, азепинил, бензимидазолил, бензиндолил, бензоизоксазолил, бензизоксазинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензофуранил, бензонафтофуранил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиопиранил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, β-карболинил, карбазолил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дибензофуранил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидропиранил, диоксоланил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиразолил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, фуранил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфилинил, нафтиридинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксадиазолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксазолопиридинил, оксазолил, оксиранил, перимидинил, фенантридинил, фенатролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридопиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тетразолил, тиадиазолопиримидинил, тиадиазолил, тиаморфилинил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, триазинил, триазолил и 1,3,5-тритианил. В некоторых примерах осуществления изобретения гетероцикл может также необязательно быть замещен одним или несколькими заместителями.

Термин «галоген» или «галогенид» относится к фтору, хлору, брому и/или йоду.

Термины «оптически активный» и «энантиомерно активный» относится к совокупности молекул, где энантиомерный избыток (энантиомерная чистота) составляет не менее приблизительно 50%, не менее приблизительно 70%, не менее приблизительно 80%, не менее приблизительно 90%, не менее приблизительно 91%, не менее приблизительно 92%, не менее приблизительно 93%, не менее приблизительно 94%, не менее приблизительно 95%, не менее приблизительно 96%, не менее приблизительно 97%, не менее приблизительно 98%, не менее приблизительно 99%, не менее приблизительно 99,5% или не менее приблизительно 99,8%.

При описании оптически активного соединения префиксы R и S используются для указания абсолютной конфигурации молекулы в ее хиральном(ых) центре(ах). Знаки (+) и (-) используются для указания оптического вращения соединения, то есть направления, в котором плоскость поляризованного света вращается оптически активным соединением. Префикс (-) указывает на то, что соединение является левовращающим, то есть соединение вращает плоскость поляризованного света влево или против часовой стрелки. Префикс (+) указывает на то, что соединение является правовращающим, то есть вращает плоскость поляризованного света вправо или по часовой стрелке. Однако знак оптического вращения (+) и (-) не связан с абсолютной конфигурацией молекулы - R и S.

Термин «сольват» относится к предлагаемому соединению или его соли, которая дополнительно содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными силами межмолекулярного взаимодействия. Когда растворителем является вода, сольват представляет собой гидрат.

4.2. СОЕДИНЕНИЯ

Описание предлагает изоиндолиновые соединения, фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько таких соединений, и способы их применения для лечения, предупреждения или контролирования различных заболеваний.

В одном примере осуществления обеспечивается соединение Формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, пролекарство или стереоизомер, где

X представляет собой C(=O) или CH₂;

Y представляет собой O, цианамидо или амидо (NH);

m представляет собой целое число 0, 1, 2 или 3;

R¹ представляет собой водород или C_1-6 алкил;

R² представляет собой водород, -NO₂, C_1-10 алкил, C_0-6 алкил-(5-10-членный гетероарил), C_0-6 алкил-(5-6-членный гетероциклил), C_0-6 алкил-OH, C_0-4 алкил-NH₂, -NHCO-C_1-6 алкил, -OR²¹ или -(CH₂-Z)_0-2-(5-10-членный гетероарил), где каждый гетероарил и гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими C_1-6 алкилами;

R³ представляет собой водород, галоген, -NO₂, C_0-6 алкил-(5-10-членный гетероарил), C_0-6 алкил-(5-6-членный гетероциклил), C_0-6 алкил-OH, C_0-4 алкил-NH₂, -NHCO-C_1-6 алкил, -OR²¹ или -(CH₂-Z)_0-2-(5-10-членный гетероарил), где каждый гетероарил и гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими С_1-6 алкилами;

R²¹ представляет собой C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-6-членный гетероциклил или -CO(CH₂)_0-2R²², где арил, гетероарил и гетероциклил, каждый, необязательно замещен одним или несколькими C_1-6 алкилами;

R²² представляет собой -NH₂ или 5-6-членный гетероциклил; и

Z представляет собой CH₂, NH или O;

при условии, что когда R¹ представляет собой водород, тогда R² не является водородом или C_1-10 алкилом;

при условии, что когда Y представляет собой O, тогда R³ не является галогеном; и

при условии, что когда Y представляет собой O и R³ представляет собой галоген, тогда R² представляет собой C_0-6 алкил-(5-6-членный гетероциклил).

В некоторых примерах осуществления изобретения X представляет собой CH₂. В некоторых примерах осуществления изобретения X представляет собой C(=O).

В некоторых примерах осуществления изобретения Y представляет собой O. В некоторых примерах осуществления изобретения Y представляет собой цианамидо. В некоторых примерах осуществления изобретения Y представляет собой амидо.

В некоторых примерах осуществления изобретения Z представляет собой CH₂. В некоторых примерах осуществления изобретения Z представляет собой NH. В некоторых примерах осуществления изобретения Z представляет собой O.

В некоторых примерах осуществления изобретения m равно 0. В некоторых примерах осуществления изобретения m равно 1. В некоторых примерах осуществления изобретения m равно 2. В некоторых примерах осуществления изобретения m равно 3.

В некоторых примерах осуществления изобретения R¹ представляет собой водород. В некоторых примерах осуществления изобретения R¹ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями Q, описанными здесь. В некоторых примерах осуществления изобретения R¹ представляет собой метил.

В некоторых примерах осуществления изобретения R² представляет собой водород. В некоторых примерах осуществления изобретения R² представляет собой галоген. В некоторых примерах осуществления изобретения R² представляет собой нитро. В некоторых примерах осуществления изобретения R² представляет собой C_1-10 алкил. В некоторых примерах осуществления изобретения R представляет собой C_0-6 алкил-(5-10-членный гетероарил), где гетероарил необязательно замещен одним или несколькими C_1-6 алкилами. В некоторых примерах осуществления изобретения R² представляет собой C_0-6 алкил-(5-6-членный гетероциклил), где гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими C_1-6 алкилами. В некоторых примерах осуществления изобретения R² представляет собой C_0-6 алкил-OH. В некоторых примерах осуществления изобретения R² представляет собой C_0-4 алкил-NH₂. В некоторых примерах осуществления изобретения R² представляет собой -NHCO-C_1-6 алкил. В некоторых примерах осуществления изобретения R² представляет собой -OR²¹, где R²¹ описан здесь. В некоторых примерах осуществления изобретения R² представляет собой -(CH₂-Y)_0-2-(5-10-членный гетероарил), где гетероарил необязательно замещен одним или несколькими C_1-6 алкилами. В некоторых примерах осуществления изобретения R² представляет собой водород, амино, ацетамидо, гидрокси, нитро, аминометил, гидроксиметил, 2-метил-1H-имидазол-1-ил, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 4-(метилпиперазин-1-ил)метил, 2-метил-2H-пиразол-3-ил, 1-метил-1H-пиразол-3-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил, морфолинометил, (пиридин-4-ил)метил, (пиридин-4-илокси)метил, фенокси, пиридин-2-илокси, пиперидин-4-илокси, 2-аминоацетокси или 2-пиперазин-1-илацетокси.

В некоторых примерах осуществления изобретения R³ представляет собой водород. В некоторых примерах осуществления изобретения R³ представляет собой нитро. В некоторых примерах осуществления изобретения R³ представляет собой C_0-6 алкил-(5-10-членный гетероарил), где гетероарил необязательно замещен одним или несколькими C_1-6 алкилами. В некоторых примерах осуществления изобретения R³ представляет собой C_0-6 алкил-(5-6-членный гетероциклил), где гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими С_1-6 алкилами. В некоторых примерах осуществления изобретения R³ представляет собой С_0-6 алкил-OH. В некоторых примерах осуществления изобретения R³ представляет собой C_0-4 алкил-NH₂. В некоторых примерах осуществления изобретения R³ представляет собой -NHCO-C_1-6 алкил. В некоторых примерах осуществления изобретения R³ представляет собой -OR²¹, где R²¹ описан здесь. В некоторых примерах осуществления изобретения R³ представляет собой -(CH₂-Y)_0-2-(5-10-членный гетероарил), где гетероарил необязательно замещен одним или несколькими C_1-6 алкилами. В некоторых примерах осуществления изобретения R³ представляет собой водород, амино, ацетамидо, гидрокси, нитро, метил, аминометил, гидроксиметил, 2-метил-1H-имидазол-1-ил, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 4-(метилпиперазин-1-ил)метил, 2-метил-2H-пиразол-3-ил, 1-метил-1H-пиразол-3-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил, морфолинометил, (пиридин-4-ил)метил, (пиридин-4-илокси)метил, фенокси, пиридин-2-илокси, пиперидин-4-илокси, 2-аминоацетокси или 2-пиперазин-1-илацетокси.

В одном примере осуществления соединение представляет собой:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство и стереоизомер.

В другом примере осуществления обеспечивается соединение Формулы II:

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, пролекарство или стереоизомер, где

X представляет собой C(=O) или CH₂;

m равно целому числу 0, 1, 2 или 3;

R⁴ представляет собой C_3-10 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил или C_0-4 алкил-NR⁴¹R⁴²; где циклоалкил, гетероциклил и гетероарил, каждый, необязательно замещен одним или несколькими галогенами, C_1-6 алкилами, -CO-NR⁴³R⁴⁴, -COOR⁴⁵ или C_0-4 алкил-C_6-10 арилами, где арил может необязательно быть замещен одним или несколькими галогенами; и

R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵, каждый, независимо представляет собой водород или С_1-6 алкил.

В некоторых примерах осуществления изобретения X представляет собой CH₂. В некоторых примерах осуществления изобретения X представляет собой C(=O).

В некоторых примерах осуществления изобретения m равно 0. В некоторых примерах осуществления изобретения m равно 1. В некоторых примерах осуществления изобретения m равно 2. В некоторых примерах осуществления изобретения m равно 3.

В некоторых примерах осуществления изобретения R⁴ представляет собой C_3-10 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими (C_1-6) алкилами или C_0-4 алкил-C_6-10 арилами. В некоторых примерах осуществления изобретения R⁴ представляет собой 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими (C_1-6) алкилами или C_0-4 алкил-C_6-10 арилами. В некоторых примерах осуществления изобретения R⁴ представляет собой C_0-4 алкил-NR⁴¹R⁴², где R⁴¹ и R⁴², каждый, описаны здесь.

В некоторых примерах осуществления изобретения R⁴ представляет собой 3-(N,N-диэтиламино)пропил, 4-ацетамидофенил, 3-(2-аминоацетокси)-4-метилфенил, 3-аминометил-4-метилфенил, 2-аминометил-5-метилфенил, 3-аминофенил, 3-амино-4-метилфенил, 3-хлор-4-метилфенил, 4-гидроксиметилфенил, 3-гидрокси-4-метилфенил, 3-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил, 4-метил-3-нитрофенил, 3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил, 4-метил-3-(2-пиперазин-1-илацетокси)фенил, 3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил, 4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил, 3-(морфолинометил)фенил, 4-(морфолинометил)фенил,