Ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств

Ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I,

где A, Y, Z, R³ по R⁶, R²⁰ по R²² и R⁵⁰ имеют значения, указанные ниже, и являются ценными фармацевтически активными соединениями. А именно, они являются ингибиторами рецептора-2 генов эндотелиальной дифференцировки (Edg-2, EDG2) который активируется лизофосфатидиловой кислотой (LPA), и также называется рецептором LPA₁, и применяются для лечения таких заболеваний, как, атеросклероз, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы I, их применению и содержащим их фармацевтическим композициям.

LPA представляет собой группу эндогенных лизофосфолипидных производных, включающую, например, 1-олеоил-sn-глицерол-3-фосфат. LPA активирует сопряженные с G-белком рецепторы (GPCR) из семейства рецепторов генов эндотелиальной дифференцировки, которые относятся к лизофосфолипидным рецепторам. Сигналы LPA вызывают набор различных плейотропных биологических откликов во множестве различных видов клеток, которые вмешиваются в такие процессы, как пролиферация клеток, рост клеток, клеточная гипертрофия, трансдифференцировка, клеточная ретракция, клеточная контрактура, миграция клеток, выживание клеток или воспаление. Семейство Edg рецепторов, первоначально идентифицируемое как семейство сиротских GPCR, в настоящее время включает восемь различных членов, которым недавно дали наименование в соответствии с соответствующим им лигандом как рецепторы LPA или рецепторы S1P (рецепторы сфингозин-1-фосфата). В соответствии с номенклатурой Международного союза фундаментальной и клинической фармакологии (IUPHAR) рецепторы LPA Edg-2, Edg-4 и Edg-7 также называются рецепторами LPA₁, LPA₂ и LPA₃ (ср. I. Ishii et al., Annu. Rev. Biochem. 73 (2004), 321-354).

LPA образуется в основном во внеклеточных областях различными путями, главным образом, за счет фактора подвижности раковых клеток аутотаксина, который, как недавно было установлено, идентичен лизофосфолипазе D. LPA может также получаться по альтернативным механизмам, включающим гидролиз фосфолипазы (PLA₁ и PLA₂), или другим механизмам, например синтеза «de novo» фосфолипидов. Несмотря на то, что LPA, в отличие от других фосфолипидов, хорошо растворима в воде, в плазме она переносится различными связывающими белками, такими как альбумином и гельсолином, которые проявляют высокую аффинность к LPA, и из которых она может высвобождаться. В патофизиологических условиях уровни LPA могут повышаться до нежелательных количеств, а потому наращивать опосредованную LPA передачу сигнала и вызывать разрушительные процессы, например аномальную пролиферацию клеток. Блокирование сигналов LPA, например ингибиторами Edg-2, позволяет предотвратить такие процессы.

Например, повышенное выделение LPA наблюдалось в процессе активации тромбоцитов и свертывания крови и в областях воспаления (T. Sano et al., J. Biol. Chem. 277 (2002), 21197-21206). После острого инфаркта миокарда (AMI) у человека уровни LPA в сыворотке значительно увеличиваются до почти 6-кратного повышения концентраций, и, считалось, что LPA задействована в патофизиологических процессах в сердечно-сосудистой системе, связанных с AMI (X. Chen et al., Scand. J. Clin. Lab. Invest. 63 (2003), 497-503). Дальнейшие исследования подтвердили значимость LPA и ее рецептора Edg-2 для патофизиологических процессов после инфаркта миокарда, например ремоделирования сердца, и для профилактики сердечной гипертрофии и сердечной недостаточности (J. Chen et al., J. Cell. Biochem. 103 (2008), 1718-1731). Было показано, что LPA получается в ходе мягкого окисления частиц липопротеина низкой плотности (LDL) и накапливается в липидном ядре атеросклеротических бляшек человека (W. Siess et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 96 (1999), 6931-6936). Более того, LPA была отнесена к важным биологически активным компонентом moxLDL (слабоокисленному липопротеину низкой плотности), вызывающим активацию тромбоцитов, и было показано, что воздействие LPA, moxLDL или экстрактов липидного ядра из атеросклеротических бляшек человека на активацию тромбоцитов можно блокировать ингибитором рецепторов Edg-2/Edg-7 диоктаноилглицеролпирофосфатом DGPP(8:0), указывая на причинную роль опосредованного LPA сигнала рецепторов Edg в агрегировании тромбоцитов и применимости таких LPA ингибиторов рецепторов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (E. Rother et al., Circulation 108 (2003), 741-747).

Дополнительные результаты подчеркивают разрушительную роль LPA в процессе инициирования и развития сердечно-сосудистых заболеваний, например атеросклероза, ремоделирования левого желудочка и сердечной недостаточности. LPA вызывает чувствительные к коклюшному токсину, опосредованные NFκB (ядерный фактор каппа B) провоспалительные отклики эндотелиальных клеток, в том числе повышение уровня хемокинов, например моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1) и интерлейкина-8 (IL8) (A. Palmetshofer et al., Thromb. Haemost. 82 (1999), 1532-1537), а также воздействие молекул адгезии эндотелиальных клеток, например E-селектина или молекулы-1 межклеточной адгезии (ICAM-1) (H. Lee et al., Am. J. Physiol. 287 (2004), C1657-C1666). Прямые свидетельства участия рецепторов Edg-2 получены в ходе недавних исследований, которые показывают, что LPA индуцирует окислительный стресс в клетках гладкой мускулатуры сосудов и эндотелиальных клетках, который сглаживался фармакологическим ингибированием DGPP(8:0) или THG1603, специфическим антагонистом рецептора Edg-2 (U. Kaneyuki et al., Vascular Pharmacology 46 (2007), 286-292; S. Brault et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 292 (2007), R1174-R1183). В клетках гладкой мускулатуры сосудов LPA приводит к чувствительному к коклюшному токсину выбросу Ca²⁺ из внутреннего депо, к активации митоген-активируемой протеинкиназы с молекулярным весом 42 кДа (p42MAPK) и к пролиферации клеток (S. Seewald et al., Atherosclerosis 130 (1997), 121-131). Показано, что внутрисосудистая инъекция LPA индуцирует образование неоинтимы in vivo (K. Yoshida et al., Circulation 108 (2003), 1746-1752). На отдельных взрослых кардиомиоцитах LPA приводит к клеточной гипертрофии и к активации различных киназ, которые, как известно, играют важную роль в гипертрофическом отклике (Y.-J. Xu et al., Biochemical Pharmacology 59 (2000), 1163-1171). Исследования на неонатальных миоцитах подтвердили роль LPA в индуцировании гипертрофии и вскрыли значимость зависимого от rho-киназы канала (R. Hilal-Dandan et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 36 (2004), 481-493). Значимость rho-киназы подчеркивает участие рецепторов Edg-2, которые, в отличие от рецепторов Edg-7, связаны с белками G_α12/13. Более того, LPA сглаживает силу сокращения препаратов миокарда желудочков и предсердий человека и ухудшает изопреналин-индуцированное фракционное сокращение изолированных желудочковых миоцитов взрослых крыс. Указанные эффекты исчезали после предварительного инкубирования с коклюшным токсином, указывая на значимость GPCR-опосредованных и G_αi/0-опосредованных каналов (B. Cremers et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 35 (2003), 71-80). Было также обнаружено, что LPA приводит более активной генерации матрицы и пролиферации сердечных фибробластов (J. Chen et al., FEBS Letters 580 (2006), 4737-4745).

Важность воздействия на сигналы Edg-2 рецептора и опосредованные LPA эффекты при множестве заболеваний получила подтверждение в рамках фармакологических подходов с использованием специализированных соединений или мышей с нокаутом рецептора Edg-2 или посредством экспериментального подавления рецепторов Edg-2. Например, роль LPA-активированных рецепторов Edg при почечной недостаточности была продемонстрирована для различных видов ингибиторов рецепторов Edg-2/Edg-7. В одном из подходов было показано, что индуцированный LPA пролиферативный отклик мезангиальных клеток можно ингибировать соединением DGPP(8:0) (Y. Xing et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol. 287 (2004), F1250-F1257). В другом подходе с использованием ингибитора рецепторов Edg-2/Edg-7 VPC12249 на модели реперфузии почечной ишемии мышей in vivo было продемонстрирована двойная роль LPA как ренопротектора. Несмотря на продемонстрированную пользу сигнала рецепторов Edg-4, сигналы рецепторов Edg-2 и Edg-7 усугубляли почечное поражение, скорее всего, из-за более глубокой инфильтрации лейкоцитов в ткань почек, а потому должны блокироваться для лечения или профилактики острой почечной недостаточности, вызванной ишемией/реперфузией (M. D. Okusa et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 285 (2003), F565-F574). Критическая роль рецепторов Edg-2 в развитии тубулоинтерстициального фиброза была подтверждена на модели односторонней закупорки мочеточника (J. P. Pradere et al., J. Am. Soc. Nephrol. 18 (2007), 3110-3118). В данной модели почечная недостаточность купировалась у мышей с нокаутом рецептора Edg-2 или за счет фармакологического лечения ингибитором рецептора Edg-2/Edg-7 Ki16425. Воздействие рецепторной системы LPA/Edg-2 при легочном фиброзе и прохождении жидкости через сосуды недавно было подтверждено выводами о том, что биологически активное содержание LPA увеличивалось в бронхоальвеолярной жидкости людей, страдающих идиопатическим легочным фиброзом. Мыши с нокаутом Edg-2 рецептора были защищены от индуцированного блеомицином поражения легких и прохождения жидкости через сосуды по сравнению с нативными мышами из одного помета (A. M. Tager et al., Nat. Med. 14 (2008), 45-54).

Прямое участие рецепторов Edg-2 недавно было доказано в случая прогрессии костных метастазов in vivo. Прогрессия снижалась при фармакологическом лечении ингибитором рецептора Edg-2/Edg-7 Ki16425, а также на тот же порядок величины после специфического подавления рецепторов Edg-2 (A. Boucharaba et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 103 (2006), 9643-9648). Значимость рецепторов Edg-2 также была показана in vitro в отношении пролиферации клеток рака простаты и метастатического потенциала клеток карциномы толстой кишки человека (R. Guo et al., Endocrinology 147 (2006), 4883-4892; D. Shida et al., Cancer Res. 63 (2003), 1706-1711).

Роль опосредованного LPA сигнала рецепторов Edg-2 была также продемонстрирована в модели нейропатической боли in vivo. Интратекальная инъекция LPA моделировала поведенческие, морфологические и биохимические изменения, подобные тем, которые наблюдались после поражения периферического нерва. Не предусматривающая дублирования функция рецепторов Edg-2 была продемонстрирована для мышей без рецептора Edg-2, у которых не проявлялись признаки нейропатической боли после поражения нерва. Поэтому сигнал рецептора Edg-2 рассматривается как важный элемент возникновения нейропатической боли (M. Inoue et al., Nat. Med. 10 (2004), 712-718). Поэтому очевидно, что ингибирование рецептора Edg-2 и воздействия LPA за счет использования подходящих ингибиторов является привлекательным подходом для лечения различных заболеваний.

Уже были описаны некоторые соединения, которые проявляют ингибирующее действие Edg-2. Например, в качестве соединений, структурно связанных с LPA, можно назвать приведенные выше соединения DGPP(8:0) или VPC12249. В WO 02/29001 и WO 2005/115150 описаны аминосоединения, содержащие фосфатную группу, фосфонатную группу или гидроксильную группу, которые проявляются активность в качестве агонистов или антагонистов рецепторов LPA. Азольные соединения антагонисты рецепторов LPA, для которых характерна карбаматная группа в 4-положении азольного кольца, описаны в EP 1258484. Использование азольных соединений, других гетероциклов и других соединений для модулирования рецепторов Edg-2, Edg-3, Edg-4 и Edg-7 описано в WO 03/062392. Соединения, проявляющие активность антагониста рецептора LPA, особенно Edg-2, в состав которых входят β-аланиновые группы, содержащие бифенил-2-карбонильную группу при аминогруппе или же спиртовую группу и по меньшей мере три циклических группы, описаны в EP 1533294 и EP 1695955, соответственно. Вместе с тем по-прежнему существует потребность в других ингибиторах Edg-2, которые проявляют благоприятный набор характеристик и могут использоваться при лечении заболеваний, например подобных указанным выше, а также других заболеваний, при которых определенную роль играет сигнал LPA и рецепторы Edg-2. Настоящее изобретение восполняет такую потребность за счет ациламинозамещенных конденсированных производных циклопентанкарбоновой кислоты приведенной ниже формулы I.

Некоторые ациламинозамещенные конденсированные производные циклопентанкарбоновой кислоты, которые структурно отличаются от соединений настоящего изобретения, уже были описаны ранее, например соединение 2-бензоиламиноиндан-2-карбоновой кислоты в работе R. Lohmar et al., Chem. Ber. 113 (1980), 3706-3715. 2-Ациламиноиндан-2-карбоновые кислоты, которые характеризуются арильным или гетероарильным заместителем при бензольном кольце индана и которые контролируют функционирование рецептора GPR34 и тем самым ингибируют выброс гистамина, описаны в WO 2006/088246 (EP 1849465), в их числе и соединения формулы I, в которых конденсированное циклопентановое кольцо, приведенное в формуле I наряду с кольцом А, представляет собой индановое кольцо, содержащее 4-хлорфенильный заместитель в 5-положении, группы R³ по R⁶ и R²⁰ являются атомами водорода, группа R⁵⁰ является гидроксилом или этоксигруппой, а циклический остаток, содержащий группы Y, Z, R²¹ и R²², представляет собой 4-(2-метил-1H-бензоимидазол-1-илметил)-фенил, каковой остаток также может называться 4-(2-метилбензоимидазол-1-илметил)-фенилом. Соединения формулы I, в которых конденсированное циклопентановое кольцо, описанное в формуле I наряду с кольцом А, представляет собой незамещенное индановое кольцо, группы R³ по R⁶ и R²⁰ являются атомами водорода, группой R⁵⁰ является гидроксил, а циклический остаток, содержащий группы Y, Z, R²¹ и R²², представляет собой 6,2',4'-трихлорбифенил-3-ил, 6-хлор-[1,1',4',1'']терфенил-3-ил или 4-хлор-3-(2-фенилэтинил)-фенил, были описаны в WO 2006/044975, которое относится к противоопухолевым средствам.

Предметом настоящего изобретения является соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или сочетании стереоизомерных форм в любом соотношении или его физиологически приемлемая соль или физиологически приемлемый сольват любого из этих соединений,

где

кольцо A является циклоалкановым кольцом с числом членов от 3-х до 7-и, бензольным кольцом или моноциклическим 5-членным или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1 или 2 одинаковых или разных гетерочлена, выбранных из группы, содержащей N, N(R⁰), O и S, причем циклоалкановое кольцо может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей фтор и (C₁-C₄)-алкил, а бензольное и гетероциклическое кольца могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, R¹, HO-, R¹-O-, R¹-C(O)-O-, R¹-S(O)₂-O-, R¹-S(O)_m-, H₂N-, R¹-NH-, R¹-N(R¹)-, R¹-C(O)-NH-, R¹-C(O)-N(R⁷¹)-, R¹-S(O)₂-NH-, R¹-S(O)₂-N(R⁷¹)-, R¹-C(O)-, HO-C(O)-, R¹-O-C(O)-, H₂N-C(O)-, R¹-NH-C(O)-, R¹-N(R¹)-C(O)-, H₂N-S(O)₂-, R¹-NH-S(O)₂-, R¹-N(R¹)-S(O)₂-, NC-, O₂N-, фенил и Het;

Y выбирают из группы, содержащей N(R¹⁰), S, O, C(R¹²)=C(R¹³), N=C(R¹⁴) и C(R¹⁵)=N;

Z выбирают из группы, содержащей N и C(R¹⁶);

R⁰ выбирают из группы, содержащей водород и R²;

R¹, R², R¹¹, R³⁰, R³³, R³⁵, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁷ и R⁵⁸, независимо от каждой другой группы R¹, R², R¹¹, R³⁰, R³³, R³⁵, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁷ и R⁵⁸, выбирают из группы, содержащей (C₁-C₆)-алкил, (C₂-C₆)-алкенил, (C₂-C₆)-алкинил, (C₃-C₇)-циклоалкил и (C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкил-, причем все они могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей R⁷⁰;

R³ и R⁵ выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, (C₁-C₄)-алкил, фенил-(C₁-C4)-алкил-, фенил и гидрокси;

R⁴ и R⁶ выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород и (C₁-C₄)-алкил;

R¹⁰ выбирают из группы, содержащей водород и R¹¹;

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, галоген, (C₁-C₄)-алкил, HO-(C₁-C₄)-алкил-, (C₁-C₄)-алкил-O-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-, H₂N-, (C₁-C₄)-алкил-NH-, (C₁-C₄)-алкил-N((C₁-C₄)-алкил)-, (C₁-C₄)-алкил-C(O)-, NC- и O₂N-;

R²⁰ выбирают из группы, содержащей водород и (C₁-C₄)-алкил;

Одной из групп R²¹ и R²² является группа формулы II

а другую из групп R²¹ и R²² выбирают из группы, содержащей водород, галоген, R³⁰, HO-, R³⁰-O-, R³⁰-C(O)-O-, R³⁰-S(O)₂-O-, R³⁰-S(O)_m-, H₂N-, R³⁰-NH-, R³⁰-N(R³⁰)-, R³⁰-C(O)-NH-, R³⁰-C(O)-N(R⁷¹)-, R³⁰-S(O)₂-NH-, R³⁰-S(O)₂-N(R⁷¹)-, R³⁰-C(O)-, HO-C(O)-, R³⁰-O-C(O)-, H₂N-C(O)-, R³⁰-NH-C(O)-, R³⁰-N(R³⁰)-C(O)-, H₂N-S(O)₂-, R³⁰-NH-S(O)₂-, R³⁰-N(R³⁰)-S(O)₂-, NC-, O₂N- и Het¹;

R²³ является прямой связью или цепью, содержащей от 1 до 5 членов цепи, из которых 0, 1 и или 2 члена цепи являются одинаковыми или разными гетерочленами цепи, выбранными из группы, содержащей N(R²⁵), O, S, S(O) и S(O)₂, но два гетерочлена цепи могут находиться в соседних позициях, только при условии, что один из них выбирают из группы, содержащей S(O) и S(O)₂, а другой выбирают из группы, содержащей N(R²⁵), O и S, тогда как другие члены цепи являются одинаковыми или разными группами C(R²⁶)(R²⁶), где две соседние группы C(R²⁶)(R²⁶) могут соединяться друг с другом двойной или тройной связью;

R²⁴ выбирают из группы, содержащей водород, R³¹, HO-, R³¹-O-, R³¹-C(O)-O-, R³¹-S(O)_m-, H₂N-, R³¹-NH-, R³¹-N(R³¹)-, R³¹-C(O)-NH-, R³¹-C(O)-N(R⁷¹)-, R³¹-S(O)₂-NH-, R³¹-S(O)₂-N(R⁷¹)-, R³¹-C(O)-, HO-C(O)-, R³¹-O-C(O)-, H₂N-C(O)-, R³¹-NH-C(O)-, R³¹-N(R³¹)-C(O)-, H₂N-S(O)₂-, R³¹-NH-S(O)₂-, R³¹-N(R³¹)-S(O)₂-, NC- и моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с числом членов от 3-х до 10-и, которое является насыщенным или ненасыщенным и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетерочлена кольца, выбранных из группы, содержащей N, N(R³²), O, S, S(O) и S(O)₂, причем кольцо может необязательно иметь на атомах углерода кольца один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, R³³, HO-, R³³-O-, R³³-C(O)-O-, R³³-S(O)₂-O-, R³³-S(O)_m-, H₂N-, R³³-NH-, R³³-N(R³³)-, R³³-C(O)-NH-, R³³-C(O)-N(R⁷¹)-, R³³-S(O)₂-NH-, R³³-S(O)₂-N(R⁷¹)-, H₂N-S(O)₂-NH-, R³³-NH-S(O)₂-NH-, R³³-N(R³³)-S(O)₂-NH-, H₂N-S(O)₂-N(R⁷¹)-, R³³-NH-S(O)₂-N(R⁷¹)-, R³³-N(R³³)-S(O)₂-N(R⁷¹)-, R³³-C(O)-, HO-C(O)-, R³³-O-C(O)-, H₂N-C(O)-, R³³-NH-C(O)-, R³³-N(R³³)-C(O)-, H₂N-S(O)₂-, R³³-NH-S(O)₂-, R³³-N(R³³)-S(O)₂-, NC-, O₂N-, оксо, фенил и Het;

при условии, что общее число атомов C, N, O и S, присутствующих в двух группах R²³ и R²⁴, составляет не менее 5;

R²⁵ выбирают из группы, содержащей водород и (C₁-C₄)-алкил;

R²⁶, независимо от каждой другой группы R²⁶, выбирают из группы, содержащей водород, фтор, (C₁-C₄)-алкил и HO-, или две группы R²⁶, связанные с одним атомом углерода, представляют собой оксо, или две группы R²⁶ или одна группа R²⁵ и одна группа R²⁶, вместе с входящими в них членами цепи, образуют моноциклическое кольцо с числом членов от 3-х до 7-и, которое является насыщенным и содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных гетерочлена кольца, выбранных из группы, содержащей N, N(R³⁴), O, S, S(O) и S(O)₂, причем кольцо может необязательно иметь на атомах углерода кольца один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей фтор и (C₁-C₄)-алкил;

R³¹ выбирают из группы, содержащей (C₁-C₆)-алкил, (C₂-C₆)-алкенил и (C₂-C₆)-алкинил, причем все они могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей R⁷⁰;

R³² и R³⁴ выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, R³⁵, R³⁵-S(O)₂-, R³⁵-C(O)-, R³⁵-O-C(O)-, фенил и Het;

R⁵⁰ выбирают из группы, содержащей R⁵¹-O- и R⁵²-N(R⁵³)-;

R⁵¹ выбирают из группы, содержащей водород и R⁵⁴;

R⁵² выбирают из группы, содержащей водород, R⁵⁵, NC- и R⁵⁶-S(O)₂-;

R⁵³ выбирают из группы, содержащей водород и R⁵⁷;

R⁵⁶ выбирают из группы, содержащей R⁵⁸ и фенил;

R⁶⁰, независимо от каждой другой группы R⁶⁰, выбирают из группы, содержащей водород и (C₁-C₄)-алкил;

R⁷⁰ выбирают из группы, содержащей HO-, R⁷¹-O-, R⁷¹-C(O)-O-, R⁷¹-S(O)_m-, H₂N-, R⁷¹-NH-, R⁷¹-N(R⁷¹)-, R⁷¹-C(O)-NH-, R⁷¹-C(O)-N(R⁷¹)-, R⁷¹-S(O)₂-NH-, R⁷¹-S(O)₂-N(R⁷¹)-, HO-C(O)-, R⁷¹-O-C(O)-, H₂N-C(O)-, R⁷¹-NH-C(O)-, R⁷¹-N(R¹⁷)-C(O)-, H₂N-S(O)₂-, R⁷¹-NH-S(O)₂-, R⁷¹-N(R⁷¹)-S(O)₂-, NC-, оксо, фенил и Het²;

R⁷¹, независимо от каждой другой группы R⁷¹, выбирают из группы, содержащей (C₁-C₄)-алкил, (C₃-C₄)-циклоалкил и (C₃-C₄)-циклоалкил-(C₁-C₂)-алкил-;

Het, независимо от каждой другой группы Het, является моноциклическим гетероциклическим кольцом с числом членов от 4-х до 7-и, которое содержит 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетерочлена кольца, выбранных из группы, содержащей N, N(R⁶⁰), O, S, S(O) и S(O)₂, причем кольцо является насыщенным или ненасыщенным и может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, (C₁-C₄)-алкил и R⁷⁰;

Het¹ является моноциклическим гетероциклическим кольцом с числом членов от 4-х до 7-и, которое содержит 1 или 2 одинаковых или разных гетерочлена, выбранных из группы, содержащей N, N(R⁶⁰), O, S, S(O) и S(O)₂, причем кольцо является насыщенным и может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей фтор и (C₁-C₄)-алкил;

Het² является моноциклическим гетероциклическим кольцом с числом членов 5 или 6, которое содержит 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетерочлена, выбранных из группы, содержащей N, N(R⁶⁰), O и S, причем кольцо является ароматическим и может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, (C₁-C₄)-алкил, (C₁-C₄)-алкил-O- и NC-;

m, независимо от каждого другого числа m, является целым числом, выбранным из группы, содержащей 0, 1 и 2;

фенил, независимо от каждой другой группы фенила, может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, (C₁-C₄)-алкил, (C₁-C₄)-алкил-O- и NC-, если не указано иное;

циклоалкил, независимо от каждой другой группы циклоалкила и независимо от других заместителей циклоалкила, может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей фтор и (C₁-C₄)-алкил;

алкил, алкенил, алкинил, независимо от каждой другой группы алкила, алкенила, алкинила и независимо от других алкильных заместителей, алкенила, алкинила, может необязательно иметь один или более фтор-заместителей;

при условии что соединение формулы I не является 2-[(6,2',4'-трихлорбифенил-3-карбонил)амино]индан-2-карбоновой кислотой, 2-[6-хлор-[1,1',4',1'']терфенил-3-карбонил)амино]индан-2-карбоновой кислотой, 2-(4-хлор-3-фенилэтинилбензоиламино)-индан-2-карбоновой кислотой, 5-(4-хлорфенил)-2-[4-(2-метил-1H-бензоимидазол-1-илметил)-бензоиламино]-индан-2-карбоновой кислотой или этиловым эфиром 5-(4-хлорфенил)-2-[4-(2-метил-1H-бензоимидазол-1-илметил)-бензоиламино]-индан-2-карбоновой кислоты.

Если структурные элементы, например группы, заместители или числа, могут встречаться несколько раз в соединениях формулы I, все они не зависят друг от друга и могут в каждом случае иметь любое указанное значение, и они в каждом случае могут быть одинаковыми или отличаться от любого такого другого элемента. В диалкиламиногруппе, например, алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.

Алкильные группы, т.е. остатки насыщенной углеводородной группы, могут иметь вид линейной (прямой) или разветвленной цепи. Сказанное также верно в случае, когда эти группы замещаются или входят в состав другой группы, например алкил-O-группы (группа алкилокси, группа алкокси) или HO-замещенной алкильной группы (гидроксиалкильная группа). В зависимости от соответствующего определения, число атомов углерода в алкильной группе может быть 1, 2, 3, 4, 5 или 6, либо 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3, либо 1 или 2, либо 1. Примерами алкила являются метил, этил, пропил, в том числе н-пропил и изопропил, бутил, в том числе н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, в том числе н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, и гексил, в том числе н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Примерами алкил-O-групп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентокси. Примерами алкил-S(O)_m- являются метилсульфанил-(CH₃-S-), метансульфенил-(CH₃-S(O)-), метансульфонил-(CH₃-S(O)₂-), этилсульфанил-(CH₃-CH₂-S-), этансульфинил-(CH₃-CH₂-S(O)-), этансульфонил-(CH₃-CH₂-S(O)₂-), 1-метилэтилсульфанил-((CH₃)₂CH-S-), 1-метилэтансульфинил-((CH₃)₂CH-S(O)-), 1-метилэтансульфонил-((CH₃)₂CH-S(O)₂-). В одном осуществлении настоящего изобретения в качестве числа m выбирает 0 или 2, причем все числа m независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или разными. В другом осуществлении число m во всех случаях, независимо от его значения в других случаях, равно 0. В другом осуществлении число m во всех случаях, независимо от его значения в других случаях, равно 2.

Замещенная алкильная группа может быть замещена в любой позиции, при условии, что соответствующее соединение в достаточной степени устойчиво и пригодно в качестве фармацевтически активного соединения. Условием, согласно которому конкретная группа и соединение формулы I должны быть в достаточной степени устойчивы и пригодны в качестве фармацевтически активного соединения, в целом распространяется применительно к определению всех групп соединений формулы I. Алкильная группа, которая может необязательно иметь один или более фтор-заместителей, может быть незамещена, т.е. не нести фтор-заместителей, или быть замещена, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11-ю фтор-заместителями или 1, 2, 3, 4 или 5-ю фтор-заместителями, которые могут находиться в любых позициях. Например, во фтор-замещенной алкильной группе одна или несколько метиловых групп могут содержать три фтор-заместителя на каждую группу и присутствовать в виде трифторметиловых групп, и (или) одна или несколько метиленовых групп (CH₂) могут содержать два фтор-заместителя на каждую группу и присутствовать в виде дифторметиленовых групп. Объяснения в отношении замещения группы фтором также применимы в случае, когда группа дополнительно содержит другие заместители и(или) входит в состав другой группы, как, например, алкил-O-группы. Примерами фтор-замещенной алкильной группы являются трифторметил, 2-фторэтил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил и гептафторизопропил. Примерами фтор-замещенных алкил-O-групп являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. Примерами фтор-замещенных алкил-S(O)_m-групп являются трифторметилсульфанил-(CF₃-S-), трифторметансульфинил-(CF₃-S(O)-) и трифторметансульфонил-(CF₃-S(O)₂-).

Вышеприведенные объяснения в отношении алкильных групп применимы соответствующим образом к остаткам ненасыщенной углеводородной группы, т.е. к алкенильным группам, которые в одном из осуществлений настоящего изобретения содержат одну двойную связь, и алкинильным группам, которые в одном из осуществлений настоящего изобретения содержат одну тройную связь. Так, например, алкенильные группы и алкинильные группы также могут быть линейными или разветвленными, а замещенные алкенильные и алкинильные группы могут быть замещены в любой позиции, при условии, что полученное соединение в достаточной степени устойчиво и пригодно в качестве фармацевтически активного соединения. Двойные связи и тройные связи могут присутствовать в любой позиции. Число атомов углерода в алкенильной или алкинильной группе может быть 2, 3, 4, 5 или 6, например, 2, 3, 4 или 5. Примерами алкенила и алкинила являются этенил (винил), проп-1-энил, проп-2-энил (аллил), бут-2-энил, 2-метилпроп-2-энил, 3-метилбут-2-энил, гекс-3-энил, гекс-4-энил, 4-метилгекс-4-энил, проп-1-инил, проп-2-инил (пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, 4-метилпент-2-инил, гекс-4-инил и гекс-5-инил. В одном осуществлении настоящего изобретения алкенильная или алкинильная группа содержит не менее трех атомов углерода и связана с остальной молекулой при помощи атома углерода, который не входит в двойную связь или тройную связь.

Вышеприведенные объяснения в отношении алкильных групп применимы соответствующим образом к алкандиильным группам (двухвалентным алкильным группам), включая цепи одной или более групп C(R²⁶)(R²⁶), которые как таковые, а также цепи этих групп являются алкандиильными группами, в случае если для R²⁶ выбирают водород и (C₁-C₄)-алкил, или замещенные алкандиильные группы, в случае если R²⁶ любой группы имеет значение, отличающееся от водорода и (C₁-C₄)-алкила. Аналогичным образом алкильная часть замещенной алкильной группы также может рассматриваться как алкандиильная группа. Таким образом, алкандиильные группы могут быть линейными или разветвленными, связи с соседними группами могут находиться в любой позиции и могут начинаться с одного или с разных атомов углерода, а также они могут быть замещены фтором. Примерами алкандиильных групп являются -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-. Примерами фтор-замещенных алкандиильных групп, которые могут содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 фтор-заместителей являются, например, -CHF-, -CF₂-, -CF₂-CH₂-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CF₂-, -CF(CH₃)-, -C(CF₃)₂-, -C(CH₃)₂-CF₂-, -CF₂-C(CH₃)₂-. Кроме того, вышеприведенные объяснения применимы соответствующим образом к двухвалентным остаткам ненасыщенной углеводородной группы, т.е. ненасыщенным алкандиильным группам, таким как алкенедиильные группы и алкинедиильные группы, которые могут встречаться в группе R²³, в случае если две смежные группы C(R²⁶)(R²⁶) соединены между собой двойной связью или тройной связью, и которые в одном из осуществлений настоящего изобретения содержат одну двойную связь или одну тройную связь, соответственно, которая может присутствовать в любой позиции, и такие группы могут быть необязательно замещены фтор-заместителями. Примерами таких ненасыщенных двухвалентных групп являются -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -C≡C-, -CH₂-C≡C-, -C≡C-CH₂-, -C(CH₃)₂-C≡C-, -C≡C-C(CH₃)₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-.

Число атомов углерода в кольце в (C₃-C₇)-циклоалкильной группе может быть 3, 4, 5, 6 или 7. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкильные группы, которые могут необязательно иметь один или более (C₁-C₄)-алкил-заместителей, могут быть незамещенными, т.е. не нести алкил-заместителей, или быть замещенными, например, 1, 2, 3 или 4-мя одинаковыми или разными (C₁-C₄)-алкил-заместителями, например метиловыми группами, которые могут находиться в любых позициях. Примерами таких алкил-замещенных циклоалкильных групп являются 1-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 1-метилциклопентил, 2,3-диметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил и 3,3,5,5-тетраметилциклогексил. Циклоалкильные группы, которые могут необязательно иметь один или более фторосодержащих заместителей, могут быть незамещены, т.е. не нести фторосодержащих заместителей, или быть замещены, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11-ю фтор-заместителями или 1, 2, 3, 4, 5, или 6-ю фтор-заместителями. Фтор-заместители могут находиться в любых позициях в циклоалкильной группе, а также могут находиться в алкильном заместителе циклоалкильной группы. Примерами таких фтор-замещенных циклоалкильных групп являются 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил и 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил. Циклоалкильные группы также могут одновременно быть замещенны фтором и алкилом. Примерами группы (C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкил- являются циклопропилметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, 1-циклопропилэтил-, 2-циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 2-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил-, 2-циклопентилэтил-, 1-циклогексилэтил-, 2-циклогексилэтил-, 1-циклогептилэтил-, 2-циклогептилэтил-. Объяснения в отношении циклоалкильных групп применимы соответствующим образом к ненасыщенным циклоалкильным группам, таким как циклоалкенильные группы, которые могут встречаться в группе R²⁴ и которые в одном осуществлении настоящего изобретения содержат одну двойную связь, которая может присутствовать в любой позиции, и двухвалентные циклоалкильные группы (циклоалкандиильные группы) которые могут встречаться в случае, когда две группы R²⁶ вместе с входящими в их состав членами цепи образуют кольцо. Аналогичным образом циклоалкильная часть замещенной циклоалкильной группы также может рассматриваться как циклоалкандиильная группа. Так, например, связи, посредством которых циклоалкандиильная группа, такая, как кольцо, образованное двумя группами R²⁶ вместе с входящими в их состав членами цепи, соединяется с соседними группами, могут находиться в любых позициях и могут начинаться с одного или с разных атомов углерода в кольце.

В замещенных фенильных группах, включая фенильные группы, которые представляют моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с числом членов от 3-х до 10-и, представляющее R²⁴, заместители могут находиться в любых позициях. В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в позиции 2, позиции 3 или позиции 4. В дизамещенных фенильных группах заместители могут находиться в позиции 2,3, позиции 2,4, позиции 2,5, позиции 2,6, позиции 3,4 или позиции 3,5. В тризамещенных фенильных группах заместители могут находиться в позиции 2,3,4, позиции 2,3,5, позиции 2,3,6, позиции 2,4,5, позиции 2,4,6 или позиции 3,4,5. Если фенильная группа имеет четыре заместителя, некоторыми из которых могут быть атомы фтора, заместители, например, могут находиться в позиции 2,3,4,5, позиции 2,3,4,6 или позиции 2,3,5,6. Если полизамещенная фенильная группа или любая другая полизамещенная группа, такая как гетероарильная группа, имеет разные заместители, каждый заместитель может находиться в любой подходящей позиции, и настоящее изобретение содержит все позиционные изомеры. Число заместителей в замещенной фенильной группе может быть 1, 2, 3, 4 или 5. В одном осуществлении настоящего изобретения замещенная фенильная группа, а также еще одна замещенная группа, такая как гетероарильная группа, имеет 1, 2 или 3, например 1 или 2, одинаковых или разных заместителей.

В гетероциклических группах, в том числе в группах Het, Het¹ и Het² и гетероциклических кольцах, которые могут присутствовать в структурных элементах соединений формулы I, таких как кольцо А или кольцо с числом членов от 3-х до 10-и, представляющее R²⁴, или кольцо, образуемое группой R²⁵ и группой R²⁶, вместе с входящими в них членами цепи, например гетерочленами кольца, указанными в соответствующем определении, могут присутствовать в любом сочетании и находиться в любых подходящих позициях кольца, при условии, что полученные группа и соединение формулы I являются в достаточной степени устойчивыми и пригодными в качестве фармацевтически активного соединения. В одном осуществлении настоящего изобретения два атома кислорода в любом гетероциклическом кольце в соединени