Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения

Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к трициклическим оксазолидиноновым антибиотическим соединениям, фармацевтической антибактериальной композиции, содержащей их, и применению этих соединений при изготовлении лекарственного средства для лечения инфекций (например, бактериальных инфекций). Эти соединения используются в качестве антимикробных агентов, эффективных по отношению к целому ряду болезнетворных организмов человека и животных, включая, среди прочих, грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии и микобактерии.

Интенсивное применение антибиотиков оказывает селективное эволюционное давление на микроорганизмы, способствуя продуцированию в них генетически сформированных механизмов резистентности. Современное медицинское и социо-экономическое поведение обостряет проблему развития резистентности, создавая условия замедленного роста патогенных микроорганизмов, например, в искусственных суставах, и в условиях долговременной поддержки резервов хозяина, например у иммунологически «скомпрометированных» пациентов.

В больничных условиях увеличивающееся число штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Enterococcus spp. и Pseudomonas aeruginosa, являющихся главными источниками инфекций, делает их резистентными в отношении множества лекарств и вызывает трудности в лечении, вплоть до невозможности лечения вообще:

- S. aureus является резистентным по отношению к β-лактамам, хинолонам и теперь даже к ванкомицину;

- S. pneumoniae становится резистентным по отношению к пенициллиновым или хинолоновым антибиотикам и даже к новым макролидам;

- Enteroccocci являются резистентными по отношению к хинолону и ванкомицину, а β-лактамные антибиотики не оказывают никакого эффективного воздействия на эти штаммы;

- Enterobacteriacea являются резистентными по отношению к цефалоспорину и хинолону;

- Р. Aeruginosa являются резистентными по отношению к β-лактаму и хинолону.

Кроме того, скорость распространения мультилекарственной резистентности грамотрицательных штаммов, таких как Enterobacteriacea и Pseudomonas aeruginosa, постоянно увеличивается, вследствие чего вновь появляющиеся организмы, подобные таким организмам, как Acinetobacter spp или Clostridium difficile, которые были выделены в процессе терапии с использованием применяемых в настоящее время антибиотиков, становятся реальной проблемой в больничных условиях. Вследствие этого существует большая медицинская необходимость в новых антибактериальных агентах, способных преодолевать мультилекарственную резистентность грамотрицательных бактерий, таких как A. baumannii, ESBL-продуцирующих Е. coli и Klebsiella видов и Pseudomonas aeruginosa (George H.Talbot et al., Clinical Infectious Diseases, (2006), 42, 657-68).

Помимо этого микроорганизмы, вызывающие устойчивые инфекции, все более признаются в качестве являющихся причиной или сопутствующих факторов некоторых хронических болезней, подобных пептическим язвам или сердечным болезням.

Азатрициклические антибиотические соединения были уже описаны в WO 2007/071936 и WO 2007/122258 (раскрыты 3-оксо-1,2-дигидро-3H-2а,6-диазааценафтилен-1-метиленовые производные), WO 2007/081597 (раскрыты 4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-de]хинолин-1-метиленовые производные), WO 2007/115947 (раскрыты 3-оксо-5,6-дигидро-3H-пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-6-метиленовые производные) и WO 2008/003690 (раскрыты, в частности, 1-(7-оксо-5,6,9а,9b-тетрагидро-4H,7H-1,6а-диазафенален-5-ил)пиперидин-4-ильные и 1-(5-оксо-2,3,7а,10b-тетрагидро-1H,5H-пиридо[3,2,1-ij]хинолин-2-ил)пиперидин-4-ильные производные). Совсем недавно были описаны азатрициклические антибиотики в публикациях WO 2008/120003, WO 2008/128942, WO 2008/128953, WO 2008/128962, WO 2009/000745 и WO 2009/087153 (все поданы раньше, но опубликованы после самых ранних данных о приоритете настоящей заявки).

Хинолиновые, нафтиридиновые или хиноксалиновые спирооксазолидиноновые антибиотические соединения были уже описаны в WO 2008/026172. Совсем недавно были раскрыты другие антибиотические соединения, включающие оксазолидиноновый фрагмент, в публикациях WO 2008/126024, WO 2008/126034, WO 2009/077989 и WO 2009/104159 (все поданы раньше, но опубликованы после самых ранних данных о приоритете настоящей заявки).

Кроме того, азатрициклические антибиотики, включающие оксазолидиноновый фрагмент, были описаны в WO 2009/104147 (дата приоритета или дата подачи которой являются более ранними, чем некоторые или все данные настоящей заявки, в то время как публикация имела место после даты приоритета настоящей заявки).

Настоящие заявители обнаружили новое семейство трициклических антибиотических соединений, соответствующих формуле (I), приведенной ниже.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения представлены ниже:

i) Изобретение, прежде всего, относится к соединениям формулы (I)

,

где

«» обозначает связь или отсутствует;

R⁰ представляет собой Н, или в случае, когда «» обозначает связь, может также представлять собой C_1-3алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу);

R¹ представляет собой Н, галоген (предпочтительно F, Cl или Br), цианогруппу, С_1-3алкил (предпочтительно метил) или этинил;

U представляет собой СН или N, когда «» обозначает связь, или в случае, когда «» отсутствует, U представляет собой CH₂, NH или NR⁹;

V представляет собой СН, CR⁶ или N;

R² представляет собой Н, C_1-3алкилкарбонил или группу формулы -CH₂-R³;

R³ представляет собой Н, C_1-3алкил или С_1-3гидроксиалкил;

R⁴ представляет собой Н, или в случае, когда n не равно 0 и R⁵ обозначает Н, может также представлять собой ОН;

R⁵ представляет собой Н, C_1-3алкил (предпочтительно метил), C_1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил), С_1-3аминоалкил (предпочтительно аминометил), С_1-3алкоксиС_1-3алкил (предпочтительно метоксиметил), карбоксильную группу или С_1-3алкоксикарбонил (предпочтительно метоксикарбонил);

R⁶ представляет собой С_1-3гидроксиалкил (предпочтительно гидроксиметил), карбоксигруппу, С_1-3алкоксикарбонил или группу -(CH₂)_q-NR⁷R⁸, где q обозначает 1, 2 или 3 и каждый из R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляет собой Н или C_1-3алкил, или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное, пиперидинильное, морфолинильное или тиоморфолинильное кольцо;

R⁹ представляет собой С_1-3алкил (предпочтительно, метил), 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил или 3-гидроксипропил;

А представляет собой -(СН₂)_p-, -CH₂CH₂CH(ОН)- или -СОСН₂СН(ОН)-;

G представляет собой фенильную группу, которая является замещенной однократно или дважды в м- и/или п-положении(иях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из С_1-4алкила, C_1-3алкоксигруппы и; галогена (предпочтительно, F), при этом C_1-3алкоксигруппа представляет собой предпочтительно линейную С_1-3алкоксигруппу, находящуюся в п-положении, или G обозначает группу одной из представленных ниже формул G¹ и G²

,

где

Q обозначает О или S и Х обозначает СН или N; и

Y¹, Y² и Y³ каждый представляет собой СН, или Y¹ и Y³ каждый представляет собой СН и Y² представляет собой N, или Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой СН или N и Y³ представляет собой СН, или Y¹ и Y² каждый представляет собой СН и Y³ представляет собой N; и

n равно 0, когда А представляет собой -CH₂CH₂CH(OH)- или -СОСН₂СН(ОН)-, и n равно 0, 1 или 2, когда А представляет собой (СН₂)_p, где p равно 1, 2, 3 или 4, при условии, что сумма n и p равна тогда 2, 3 или 4 (например, когда n равно 0, р не равно 1, когда n равно 1, р не равно 4, и когда n равно 2, р не равно ни 3, ни 4);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I).

В следующих параграфах представлены определения различных химических фрагментов для соединений согласно изобретению. Указанные определения предназначены для единообразного применения во всем описании и в формуле изобретения, если не указано иначе, и если определения не подлежат более широкому или, наоборот, более узкому толкованию.

Термин «алкил», используемый самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенной линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин «C_1-халкил» (х обозначает целое число) относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до х атомов углерода. Например, С_1-4алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительными группами являются метил и этил, наиболее предпочтительной является метил.

Термин «алкоксигруппа», используемый самостоятельно или в комбинации, относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин «С_х-yалкоксигруппа» (х и y каждый является целым числом) относится к алкоксигруппе по определению, приведенному ранее, содержащей от х до у атомов углерода. Например, C_1-3алкоксигруппа содержит от 1 до 3 атомов углерода. Типичные примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу и изопропоксигруппу. Предпочтительными группами являются метоксигруппа и этоксигруппа.

Термин «гидроксиалкил» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода, в которой один из водородных атомов замещен гидроксильной группой. Термин «C_1-хгидроксиалкил» (х является целым числом) относится к гидроксиалкильной группе, где алкильная группа содержит от 1 до х атомов углерода. Типичные примеры C_1-3гидроксиалкильных групп включают, не лимитируя, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил и 2-гидроксипропил. Предпочтительными C_1-3гидроксиалкильными группами являются гидроксиметил и 2-гидроксипропил. Наиболее предпочтительной C_1-3гидроксиалкильной группой является гидроксиметил.

Термин «аминоалкил» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода, где один из водородных атомов замещен аминогруппой. Термин «C_1-хаминоалкил» (х является целым числом) относится к аминоалкилыюй группе, где алкильная группа содержит от 1 до х атомов углерода. Типичные примеры C_1-3амипоалкильных групп включают, не лимитируя, аминометил, 2-аминоэтил, 1-амипоэтил и 2-аминопропил. Предпочтительными C_1-3аминоалкильными группами являются аминометил и 2-аминопропил. Наиболее предпочтительной C_1-3аминоалкильной группой является аминометил.

Термин «алкоксиалкил» относится к алкоксиалкилыюй группе, в которой алкоксигруппа обозначает С_1-4алкоксигруппу и алкильная группа обозначает С_1-4алкильную группу. Термин «С_1-халкокси-С_1-4алкил» (х и y каждый независимо друг от друга являются целыми числами) относится к алкоксиалкильной группе, где алкоксигруппа содержит от 1 до х атомов углерода и алкильная группа содержит от 1 до y атомов углерода. Типичные примеры С_1-3алкокси-С_1-3алкильных групп включают, не лимитируя, метоксиметил и этоксиметил. Наиболее предпочтительной С_1-3алкокси-С_1-3алкильной группой является метоксиметил.

Термин «алкилкарбонил» относится к алкилкарбонильной группе, в которой алкил обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода. Термин «C_1-халкилкарбонил» (х является целым числом) относится к алкилкарбонильной группе, где алкил является линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до х атомов углерода. Типичные примеры C_1-3алкилкарбонильных групп включают ацетил, этилкарбонил, 1-пропилкарбонил и 2-пропилкарбонил. Предпочтительными C_1-3алкилкарбонильными группами являются ацетил и этилкарбонил. Наиболее предпочтительной C_1-3алкилкарбонильной группой является ацетил.

Термин «алкоксикарбонил» относится к алкоксикарбонильной группе, в которой алкоксигруппа является линейной или разветвленной алкоксигруппой, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин «C_1-халкоксикарбонил» (х является целым числом) относится к алкоксикарбонильной группе, в которой алкоксигруппа является линейной или разветвленной алкоксигруппой, содержащей от 1 до х атомов углерода. Типичные примеры С_1-3алкоксикарбонильных групп включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, 1-пропоксикарбопил и 2-пропоксикарбонил. Предпочтительными C_1-3алкилкарбонильными группами являются метоксикарбонил и этоксикарбонил. Наиболее предпочтительной C_1-3алкилкарбонильной группой является этоксикарбонил.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду, предпочтительно к фтору или хлору.

Когда в формуле

А представляет собой радикал -CH₂CH₂CH(ОН)-, имеется в виду, что CH₂-часть указанного радикала присоединена к соседнему атому азота, в то время как СН(ОН)-часть указанного радикала присоединена к оксазолидиноновому кольцу.

Это относится ко всем радикалам, обозначенным буквой А (например, к радикалам А', упоминаемым в препаративных методах). Если, например, заявлено, что в субструктуре А представляет собой -СОСН₂СН(ОН)-радикал, это означает, что СО-группа указанного радикала присоединена к соседнему атому азота, в то время как СН(ОН)-группа указанного радикала присоединена к оксазолидиноновому кольцу. Другими словами, левая часть радикала всегда присоединена к правой части радикала, который является ближайшим с левой стороны.

В этом описании связь, прерванная волнистой линией, указывает на точку присоединения радикала к остатку молекулы. Например, радикал, изображенный ниже,

обозначает 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению могут содержать один или более стереогенных или асимметрических центров, таких как один или более асимметрических атомов углерода. Соединения формулы (I) могут, таким образом, присутствовать в виде смеси стереоизомеров или, предпочтительно, в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены с использованием методов, известных специалистам в области техники.

Когда указание на абсолютную стереохимическую конфигурацию «(R)» или «(S)» отсутствует в названии соединения несмотря на присутствие соответствующего асимметрического атома углерода, это означает, что название этого соединения относится или к соединению, имеющему (R)-конфигурацию, или к соединению, имеющему (S)-конфигурацию.

Относительная конфигурация стереоизомеров, имеющих два асимметрических центра, обозначается в данном тексте, как (R*,R*), и относится или к стереомеру (R,R)-конфигурации, или к стереомеру (S,S)-конфигурации, а обозначение (R*,S*) относится или к стереомеру (R,S)-конфигурации, или к стереомеру (S,R)-конфигурации. Так, например, метиловый эфир (1R*,2R*)-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты относится или к метиловому эфиру (1R,2R)-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Д-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты, или к метиловому эфиру (1S,2S)-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты.

Настоящее изобретение включает также меченные изотопом соединения, в частности меченные с помощью ²H (дейтерия) соединения формулы (I), при этом меченые соединения идентичны соединения формулы (I) и отличаются лишь тем, что в них один или более атомов замещены атомом, имеющим такой же атомный номер, но отличающимся по атомной массе от атомов, встречающихся в природе. Меченные изотопом соединения, в частности меченные ²Н (дейтерием) соединения формулы (I), и их соли включены в объем настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом ²H (дейтерием) приводит к более значительной метаболической стабильности, что, например, в условиях in vivo увеличивает период полураспада или уменьшает требуемое дозирование, или может приводить к уменьшенному ингибированию Р450 ферментов, что улучшает профиль безопасности. В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) не являются меченными изотопом, или они мечены только одним или более атомами дейтерия. В подварианте соединения формулы (I) совсем не мечены изотопом. Изотопически меченные соединения формулы (I) могут быть получены аналогично методам описанным далее, но с использованием подходящего изотопного варианта соответствующих реагентов или исходных веществ.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к нетоксичным, аддитивным солям неорганической или органической кислоты и/или основания. Более подробные сведения могут быть найдены в публикации «Salt selection for basic drugs», Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217.

Кроме того, термин «комнатная температура», используемый в данном описании, относится к температуре 25°С.

Когда речь идет не о температурах, термин «приблизительно», расположенный перед численной величиной «X», относится в обычном применении к интервалу, составляющему от Х минус 10% Х до Х плюс 10% X, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Х минус 5% Х до Х плюс 5% X. В особом случае, касающемся температур, термин «приблизительно», расположенный перед температурой «Y», относится в обычном применении к температурному интервалу, составляющему от Y минус 10 С до Y плюс 10°С, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Y минус 5 С до Y плюс 5 С.

ii) Изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (I), описанным в варианте i), которые также являются соединениями формулы (I_P3)

,

где

«» обозначает связь или отсутствует;

R⁰ представляет собой Н, или в случае, когда «» обозначает связь, может также представлять собой C_1-3алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу);

R¹ представляет собой Н, галоген (предпочтительно, F или Br), цианогруппу или C_1-3алкил (предпочтительно, метил);

U представляет собой СН или N, когда «» обозначает связь, или в случае, когда «» отсутствует, U представляет собой CH₂ или NH;

V представляет собой СН, CR⁶ или N;

R² представляет собой Н, С_1-3алкилкарбонил или группу формулы -CH₂-R³;

R³ представляет собой Н, C_1-3алкил или C_1-3гидроксиалкил;

R⁴ представляет собой Н, или в случае, когда n не равно 0 и R⁵ обозначает Н, может также представлять собой ОН;

R⁵ представляет собой Н, C_1-3алкил (предпочтительно, метил), (C_1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил), С_1-3алкокси-С_1-3алкил (предпочтительно, метоксиметил) или C_1-3алкоксикарбонил (предпочтительно, метоксикарбонил);

R⁶ представляет собой C_1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил), карбоксильную группу, C_1-3алкоксикарбонил или группу -(CH₂)_q-NR⁷R⁸, где q равно 1, 2 или 3 и каждый из R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляет собой Н или C_1-3алкил, или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное, пиперидинильное, морфолинильное или тиоморфолинильное кольцо;

А представляет собой -(CH₂)_p-, -CH₂CH₂CH(ОН)- или -COCH₂CH(ОН)-;

G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из С_1-4алкила, С_1-3алкоксигруппы и галогена (предпочтительно, F), при этом C_1-3алкоксигруппа представляет собой, предпочтительно, линейную С_1-3алкоксигруппу и находится в п-положении; или G представляет собой группу одной из приведенных ниже формул G¹ и G²

,

где

Q обозначает О или S и Х обозначает СН или N; и

Y¹, Y² и Y³ каждый представляет собой СН, или Y¹ и Y³ каждый представляет собой СН и Y² представляет собой N, или Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой СН или N и Y³ представляет собой СН, или Y¹ и Y² каждый представляет собой СН и Y³ представляет собой N; и

n равно 0, когда А представляет собой -СН₂СН₂СН(ОН)- или -СОСН₂СН(ОН)-, и n равно 0, 1 или 2, когда А представляет собой (СН₂)_р, где р равно 1, 2, 3 или 4, при условии что сумма n и p равна тогда 2, 3 или 4 (например, когда n равно 0, р не равно 1, когда n равно 1, р не равно 4, и когда n равно 2, р не равно ни 3, ни 4);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I_P3).

iii) Изобретение далее относится, предпочтительно, к соединениям формулы (I) согласно варианту i) или ii), которые являются также соединениями формулы (I_P2)

,

где

«» обозначает связь или отсутствует;

R⁰ представляет собой Н, или в случае, когда «» обозначает связь, может также представлять собой C_1-3алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу);

R¹ представляет собой Н или галоген (предпочтительно, F);

U представляет собой СН или N, когда «» обозначает связь, или в случае, когда «» отсутствует, U представляет собой CH₂ или NH;

V представляет собой СН или N;

R² представляет собой Н или группу формулы -CH₂-R³, где R³ обозначает водород, C_1-3алкил или C_1-3гидроксиалкил;

А представляет собой -(СН₂)_p-, -СН₂СН₂СН(ОН)- или -COCH₂CH(ОН)-;

G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из С_1-4алкила, C_1-3алкоксигруппы и галогена (предпочтительно, F), при этом С_1-3алкоксигруппа представляет собой, предпочтительно, линейную С_1-3алкоксигруппу и находится в п-положении; или G представляет собой группу одной из приведенных ниже формул G¹ и G²

,

где

Q обозначает О или S и Х обозначает СН или N; и

Y¹, Y² и Y³ каждый представляет собой СН, или Y¹ и Y³ каждый представляет собой СН и Y² представляет собой N, или Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой СН или N и Y³ представляет собой СН, или Y¹ и Y² каждый представляет собой СН и Y³ представляет собой N; и

n равно 0, когда А представляет собой -СН₂СН₂СН(ОН)- или -COCH₂CH(ОН)-, и n равно 0, 1 или 2, когда А представляет собой (СН₂)_р, где р равно 1, 2, 3 или 4, при условии что сумма n и p равна тогда 2, 3 или 4 (например, когда n равно 0, р не равно 1, когда n равно 1, р не равно 4, и когда n равно 2, р не равно ни 3, ни 4);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I_P2).

iv) Изобретение относится также к соединениям формулы (I) по варианту i), ii) или iii), которые являются также соединениями формулы (I_P1)

,

где

«» обозначает связь или отсутствует;

R¹ представляет собой Н или галоген (предпочтительно, F);

V представляет собой СН или N;

U представляет собой СН или N, или в случае, когда «» отсутствует, U представляет собой СН; или NH;

G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из С_1-4алкила, С_1-3алкоксигруппы и галогена (предпочтительно, F), при этом С_1-3алкоксигруппа представляет собой, предпочтительно, линейную С_1-3алкоксигруппу и находится в п-положении; или G представляет собой группу одной из приведенных ниже формул G¹ и G²

,

где

Q обозначает О или S и Х обозначает СН или N; и

Y¹, Y² и Y³ каждый представляет собой СН, или Y¹ и Y³ каждый представляет собой СН и Y² представляет собой N, или Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой СН или N и Y³ представляет собой СН, или Y¹ и Y² каждый представляет собой СН и Y³ представляет собой N; и

n равно 0, 1 или 2 и р равно 1, 2 или 3, при условии что сумма n и p равна или 2, или 3 (например, когда n равно 0, р равно 2 или 3, когда n равно 1, р равно или 1 или 2 и, когда n равно 2, р равно 1);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I_P).

v) В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I) по варианту i) которые являются также соединениями формулы (I_CE)

,

где

«» обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N, или «» обозначает связь, V представляет собой CR⁶ и U представляет собой СН, или также «» обозначает связь, V представляет собой N и U представляет собой СН, или

«» отсутствует, V представляет собой СН и U представляет собой СН₂, NH или NR⁹;

R⁰ представляет собой Н, или в случае, когда «» обозначает связь, может также представлять собой C_1-3алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу);

R¹ представляет собой Н, галоген (предпочтительно F, Cl или Br), цианогруппу, C_1-3алкил (предпочтительно метил) или этинил;

V представляет собой СН, CR⁶ или N;

R² представляет собой Н, ацетил или группу формулы -СН₂-R³;

R³ представляет собой водород, C_1-3алкил или C_1-3гидроксиалкил;

R⁴ представляет собой Н, или в случае, когда n не равно 0 и R⁵ обозначает Н, может также представлять собой ОН;

R⁵ представляет собой Н, C_1-3алкил (предпочтительно метил), C_1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил), C_1-3аминоалкил (предпочтительно, аминометил), С_1-3алкокси-С_1-3алкил (предпочтительно, метоксиметил), карбоксильную группу или C_1-3алкоксикарбонил (предпочтительно, метоксикарбонил);

R⁶ представляет собой C_1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил), карбоксильную группу, C_1-3алкоксикарбонил или группу -(CH₂)_q-NR⁷R⁸, где q равно 1, 2 или 3 (предпочтительно, 1) и каждый из R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляет собой Н или C_1-3алкил, или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное или пиперидинильное кольцо (предпочтительно, пирролидинильное кольцо);

R⁹ представляет собой C_1-3алкил (предпочтительно, метил), 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил или 3-гидроксипропил;

А представляет собой -(СН₂)_р-, -СН₂СН₂СН(ОН)- или -СОСН₂СН(ОН)-;

G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из С_1-4алкила, C_1-3алкоксигруппы и галогена (предпочтительно, F), при этом С_1-3алкоксигруппа представляет собой, предпочтительно, линейную C_1-3алкоксигруппу и находится в п-положении; или G представляет собой группу одной из приведенных ниже формул G¹ и G²

,

где

Q обозначает О или S и Х обозначает СН или N; и

каждый из Y¹ и Y³ представляет собой СН, или один из Y¹ и Y³ представляет собой N, а другой представляет собой СН; и

n равно 0, когда А представляет собой -СН₂СН₂СН(ОН)- или -СОСН₂СН(ОН)-, и n равно 0, 1 или 2, когда А представляет собой (CH₂)_p, где р равно 1, 2, 3 или 4, при условии что сумма n и p равна тогда 2, 3 или 4 (например, когда n равно 0, р не равно 1, когда n равно 1, р не равно 4, и когда n равно 2, р не равно ни 3, ни 4);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I_CE).

vi) Также, в частности, изобретение относится к соединениям формулы (I) по варианту i), ii) или v), которые являются также соединениями формулы (I_CEP3)

,

где

«» обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N, или «» обозначает связь, V представляет собой CR⁶ и U представляет собой СН, или также «» обозначает связь, V представляет собой N и U представляет собой СН, или

«» отсутствует, V представляет собой СН и U представляет собой CH₂ или NH;

R⁰ представляет собой Н, или в случае, когда «» обозначает связь, может также представлять собой C_1-3алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу);

R¹ представляет собой Н, галоген (предпочтительно, F или Br), цианогруппу или С_1-3алкил (предпочтительно, метил);

V представляет собой СН, CR⁶ или N;

R² представляет собой Н, ацетил или группу формулы -CH₂-R³;

R³ представляет собой водород, C_1-3алкил или C_1-3гидроксиалкил;

R⁴ представляет собой Н или, в случае, когда n не равно 0 и R⁵ обозначает Н, может также представлять собой ОН;

R⁵ представляет собой Н, С_1-3алкил (предпочтительно, метил), C_1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил), С_1-3алкокси-С_1-3алкил (предпочтительно, метоксиметил) или C_1-3алкоксикарбонил (предпочтительно, метоксикарбонил);

R⁶ представляет собой C_1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил), карбоксильную группу, C_1-3алкоксикарбонил или группу -(CH₂)_q-NR⁷R⁸, где q равно 1, 2 или 3 (предпочтительно, 1) и каждый из R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляет собой Н или C_1-3алкил, или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное или пиперидинильное кольцо (предпочтительно, пирролидинильное кольцо);

А представляет собой -(СН₂)_р-, -СН₂СН₂СН(ОН)- или -СОСН₂СН(ОН)-;

G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в м- и/или п-положении заместителями, выбранными независимо друг от друга из С_1-4алкила, С_1-3алкоксигруппы и галогена (предпочтительно, F), при этом C_1-3алкоксигруппа предпочтительно представляет собой линейную С_1-3алкоксигруппу и находится в п-положении; или G представляет собой группу одной из приведенных ниже формул G¹ и G²

,

где

Q обозначает О или S и Х обозначает СH или N и

каждый из Y¹ и Y³ представляет собой СН, или один из Y¹ и Y³ представляет собой N, а другой представляет собой СН; и

n равно 0, когда А представляет собой -CH₂CH₂CH(ОН)- или -COCH₂CH(ОН)-, и n равно 0, 1 или 2, когда А представляет собой (СН₂)_р, где р равно 1, 2, 3 или 4, при условии что сумма n и p равна тогда 2, 3 или 4 (например, когда n равно 0, р не равно 1, когда n равно 1, р не равно 4 и когда n равно 2, р не равно ни 3, ни 4);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I_CE).

vii) Изобретение, кроме того, относится к соединениям формулы (I) по вариантам i), ii), iii), v) или vi), которые являются также соединениями формулы (I_CEP2)

,

где

«» обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N или V представляет собой N и U представляет собой СH, или «» отсутствует, V представляет собой СН и U представляет собой CH₂ или NH;

R⁰ представляет собой Н, или в случае, когда «» обозначает связь, может также представлять собой С_1-3алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу);

R¹ представляет собой Н или галоген (предпочтительно, F);

R² представляет собой Н или группу формулы -СН₂-R³, при этом R³ представляет собой C_1-3гидроксиалкил;

А представляет собой -(CH₂)_p-, -СН₂СН₂СН(ОН)- или -COCH₂CH(OH)-;

G представляет собой фенильную группу, которая является однократно замещенной в м-положении и однократно в п-положении заместителями, выбранными независимо друг от друга из С_1-4алкила и галогена (предпочтительно, F), G представляет собой фенильную группу, которая является однократно замещенной в п-положении заместителем, выбранными из С_1-4алкила и С_1-3алкоксигруппы, или также G представляет собой группу одной из приведенных ниже формул С¹ и G^2'

,

где

Х представляет собой СН или N и Q представляет собой О или S;

каждый из Y¹ и Y³ представляет собой СН, или один из Y¹ и Y³ представляет собой N, а другой представляет собой СН;

n равно 0, когда А представляет собой -СН₂СН₂СН(ОН)- или -СОСН₂СН(ОН)-, и n равно 0, 1 или 2, когда А представляет собой (СН₂)_р, р при этом равно 1, 2, 3 или 4, при условии что когда n равно 0, р равно 2 или 3, когда n равно 1, р равно 1, 2 или 3 и когда n равно 2, р равно 1;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I_CEP2).

viii) Изобретение еще относится к соединениям формулы (I) по одному из вариантов i)-vii), которые являются также соединениями формулы (I_CEP1)

,

где

R¹ представляет собой Н или галоген (предпочтительно, F);

«» обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N, или V представляет собой N и U представляет собой СН, или «» отсутствует, V представляет собой СН и U представляет собой СН₂;

G представляет собой фенильную группу, которая является однократно замещенной в м-положении и однократно в п-положении заместителями, выбранными независимо друг от друга из С_1-4алкила и галогена (предпочтительно, F), или G представляет собой группу, имеющую одну из приведенных ниже формул G¹ и G^2'

,

где Q представляет собой О или S;

n равно 0, 1 или 2 и р равно 1, 2 или 3, при условии что сумма n и p равна или 2, или 3 (например, когда n равно 0, р равно 2 или 3, когда n равно 1, р равно 1 или 2 и, когда n равно 2, р равно 1);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым со