PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Би- и полициклические замещенные производные изохинолина и изохинолинона, полезные в качестве ингибиторов rho-киназы

Патент 2532481

Би- и полициклические замещенные производные изохинолина и изохинолинона, полезные в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2532481)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Би- и полициклические замещенные производные изохинолина и изохинолинона, полезные в качестве ингибиторов rho-киназы

Иллюстрации

Би- и полициклические замещенные производные изохинолина и изохинолинона, полезные в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2532481)
Би- и полициклические замещенные производные изохинолина и изохинолинона, полезные в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2532481)
Би- и полициклические замещенные производные изохинолина и изохинолинона, полезные в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2532481)
Би- и полициклические замещенные производные изохинолина и изохинолинона, полезные в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2532481)
Показать все

Изобретение относится к би- и полициклическим замещенным изохинолину и изохинолинонам формулы (I), или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к его фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой ОН; R3, R4, R5 и R8 представляют собой Н; R7 представляет собой галоген или (C1-C6) алкил; R6 представляет собой один (С1-С4) алкилен, присоединенный к циклоалкильному кольцу, в котором (С1-С4)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы, где в бициклической кольцевой системе один атом углерода замещен группой, независимо выбираемой из О, S или SO2; или если m и s равны 2 или m равно 3 и s равно 1, R6 представляет собой группу СН2-СН-(СН2)2, которая через одну группу СН2 присоединена к циклоалкильному кольцу, а две другие группы СН2 присоединены к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, и если m равно 3 и s равно 3, R6 представляет собой две метиленовые группы, присоединенные к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, где метиленовые группы или группа СН2-СН-(СН2)2 присоединены к атомам углерода циклоалкильного кольца и образуют систему адамантана формулы ,

где L может быть присоединен к любому вторичному или третичному атому углерода, или R6 вместе с R11 и атомом N образуют (С5) гетероциклоалкил, который соединен с циклоалкильным остатком в виде спироциклической кольцевой системы, где бициклическая кольцевая система, или система адамантана, или содержащая (С5) гетероциклоалкил кольцевая система представляют собой незамещенные или необязательно замещенные заместителем R9; R9 представляет собой (C1-C6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С6)арил или циклопропил; R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (C1-C6)алкилен-(C6)арил; n равно 0 или 1; m равно 2 или 3; s равно 1, 2 или 3; L представляет собой О; его стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или его фармацевтически приемлемые соли. Также изобретение относится к применению соединения формулы (I). Технический результат: получены новые би- и полициклические производные изохинолина и изохинолинона, полезные в качестве ингибиторов Rho-киназы. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 22 пр.

Реферат

Настоящее изобретение относится к би- и полициклическим замещенным производным изохинолина и изохинолинона, их получению, фармацевтическим средствам, содержащим эти производные, и их применению при лечении и/или профилактике заболеваний, связанных с ингибированием Rho-киназы и/или опосредованнового Rho-киназой фосфорилирования фосфатазы легких цепей миозина.

Активация малых GTPаз RhoA при стимуляции агониста приводит к превращению RhoA из неактивной GDP-связанной формы в активную GDP-связанную форму с последующими связыванием с Rho-киназой и активацией Rho-киназы. Известны две изоформы, Rho-киназа 1 и Rho-киназа 2. Rho-киназа 2 экспрессируется в сосудистых гладкомышечных клетках и эндотелиальных клетках. Активация Rho-киназы 2 активными GTP-связанными RhoA приводит к кальциевой сенсибилизации гладкомышечных клеток посредством опосредованного фосфорилированием ингибирования активности фосфатазы легких цепей миозина и тем самым повышения уровня регуляции активности регуляторной легкой цепи миозина (Uehata et al. Nature 1997, 389, 990-994).

Известно, что Rho-киназа вовлечена в вазоконстрикцию, включая развитие миогенного тонуса и гиперконтрактильность гладких мышц (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-1948), сокращение бронхиальных гладких мышц (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1999, 20, 1190-1200), астму (Setoguchi et al. Br. J. Pharmacol. 2001, 132, 111-118; Nakahara et al. Eur. J. Pharmac. 2000, 389, 103-106) и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD, Maruoka et al. Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-1987), гипертензию, легочную гипертензию (Fukumoto et al. Heart 2005, 91, 391-392, Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-994) и гипертензию глаза и регуляцию внутриглазного давления (Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), эндотелиальную дисфункцию (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), стенокардию (Masumoto et al. Circulation 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002, 40, 751-761), нефропатию, включая нефропатию, вызвываемую гипертензией, нефропатию, не вызвываемую гипертензией, и диабетическую нефропатию, почечную недостаточность и окклюзивное заболевание периферических артерий (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-643), инфаркт миокарда (Demiryurek et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 527, 129-140, Hattori et al. Circulation 2004, 109, 2234-2239), гипертрофию сердца и сердечную недостаточность (Yamakawa et al. Hypertension 2000, 35, 313-318; Liao et al. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C661-668; Kishi et al. Circulation 2005, 111, 2741-2747), ишемическую болезнь сердца, атеросклероз, рестеноз (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254; Retzer et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Negoro et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 262, 211-215), диабет, диабетические осложнения, утилизацию глюкозы и метаболический синдром (Sandu et al. Diabetes 2000, 49, 2178-2189; Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-129), сексуальную дисфункцию, например импотенцию (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), ретинопатию, воспаление, иммунные заболевания, СПИД (AIDS), остеопороз, эндокринные дисфункции, например гиперальдостеронизм, расстройства центральной нервной системы, такие как нейрональная дегенерация и повреждение спинного мозга (Hara et al. J. Neurosurg. 2000, 93, 94-101), ишемию головного мозга (Uehara et al. Nature 1997, 389, 990-994; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-1453; Hitomi et al. Life Sci. 2000, 67, 1929-1939; Yamamoto et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-211), спазм сосудов головного мозга (Sato et al. Circ. Res. 2000, 87, 195-200; Kim et al. Neurosurgery 2000, 46, 440-447), боль, например, невропатическую боль (Tatsumi et al. Neuroscience 2005, 131, 491-498; Inoue et al. Nature medicine 2004, 10, 712-718), инфекционные заболевания кишечного тракта, вызываемые бактериями (WO 98/06433), развитие и прогрессирование рака, неоплазию, где, как было показано, ингибирование Rho-киназы ингибирует рост и метастазирование опухолевых клеток (Itoh et al. Nature Medicine 1999, 5, 221-225; Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652-659), ангиогенез (Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640; Gingras et al. Biochem. J. 2000, 348, 273-280), пролиферацию и подвижность сосудистых гладкомышечных клеток (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), пролиферацию эндотелиальных клеток, ретракцию и подвижность эндотелиальных клеток (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), фиброобразование при стрессе (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), тромбические расстройства (Kikkawa et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672; Klages et al. J. Cell Biol. 1999, 144, 745-754; Retzer et al. Cell Signal 2000, 12, 645-648) и агрегацию лейкоцитов (Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208; Sanchez-Madrid et al. J. Immunol. 2003, 171, 1023-1034; Sanchez-Madrid, et al. J. Immunol. 2002, 168, 400-410) и ресорбцию кости (Chellaiah et al. J. Biol. Chem. 2003, 278, 29086-29097), активацию транспортной системы Na/H обмена (Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208), болезнь Альцгеймера (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), активацию аддуцина (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548), и в SREB (связывающий элемент стерольного ответа) сигналинг и его влияние на липидный обмен (Lin et al. Circ. Res. 2003, 92, 1296-304).

Вследствие этого, соединение, обладающее ингибирующим воздействием на Rho-киназу и/или на опосредованное Rho-киназой фосфорилирование фосфатазы легких цепей миозина, применимо для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых и несердечно-сосудистых заболеваний, в которые вовлечена Rho-киназа в качестве основной или второстепенной причины заболевания. Это такие заболевания, как гипертензия, легочная гипертензия, гипертензия глаза, ретинопатия и глаукома, расстройство периферийного кровообращения, окклюзивное заболевание периферических артерий (PAOD), ишемическая болезнь сердца, стенокардия, гипертрофия сердца, сердечная недостаточность, ишемические заболевания, недостаточность ишемических органов (повреждение концевых органов), пневмофиброз, фиброз печени, печеночная недостаточность, нефропатия, включая нефропатию, индуцированную гипертензией, не индуцированную гипертензией и диабетические нефропатии, почечная недостаточность, фиброз почки, почечный гломерулосклероз, гипертрофия органов, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром совершеннолетних, тромботические расстройства, инсульт, спазм сосудов головного мозга, ишемия головного мозга, боль, например невропатическая боль, нейрональная дегенерация, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, преждевременные роды, эректильная дисфункция, эндокринные дисфункции, артериосклероз, гипертрофия предстательной железы, диабет и осложнения диабета, метаболический синдром, рестеноз кровеносных сосудов, атеросклероз, воспаление, аутоиммунные заболевания, СПИД (AIDS), остеопатия, такая как остеопороз, инфекционные заболевания кишечного тракта, вызываемые бактериями, сепсис, развитие прогрессирования рака, например, рак молочной железы, толстой кишки, простаты, яичников, головного мозга и легкого и их метастазы.

В WO 2001/64238 описывают производные изохинолин-5-сульфонамида, необязательно замещенные -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- или гетероциклической группой, присоединенной через -(CH2)0-6-, применимые в качестве нейропротекторов.

В WO 2004/106325 (Schering AG) описывают фазудил, пролекарство ингибитора Rho-киназы, содержащее эфирную или сложноэфирную группу в положении 1 изохинолинового цикла.

В WO 2001/039726 в общем описывают -O-(C0-C10)алкилгетероарилзамещенные производные циклогексила, применимые для лечения микробных инфекций.

В JP 10087629 A описывают производные изохинолина, применимые для лечения заболеваний, вызываемых Heliobacter pylori, таких как, например, рак желудка или язва. Производные изохинолина могут быть замещены группой OH в положении 1 и, предпочтительно, замещены группой X-[(C1-C6)алкилен)]0-1-Y в положении 5, где Х может представлять собой кислород, а Y может быть арильной или гетероциклической группой.

Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) описывают 6-бензилоксиизохинолин для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых Heliobacter pylori.

В US 5480883 в общем раскрывают соединения формулы “ArI-Х-ArII”, где Х может представлять собой (CHR1)m-Z-(CHR1)n, например, Z-CH2, где Z может быть O; R1 представляет собой водород или алкил; ArI может представлять собой среди прочих необязательно замещенный изохинолон; а ArII может представлять собой среди прочих необязательно замещенную C3-7-моноциклическую насыщенную гетероциклическую систему, как ингибиторы EGF и/или PDGF рецепторов, применимые для ингибирования клеточной пролиферации.

В WO 2005/030791 (Merck & Co.) для лечения сердечной аритмии, инсульта, застойной сердечной недостаточности и так далее в общем описывают производные изохинолона как ингибиторы калиевых каналов, которые необязательно замещены в позиции 6 группой (CReRf)pOR43 где p может быть нолем, а R43 представляет собой, например, (C3-C10)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный NR51R52, где R51 и R52 могут представлять собой водород, (C1-C6)алкил и т.д.; или R43 представляет собой группу R81, определяемую как (4-6)-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома; а в позиции 4 замещены непосредственно присоединенным необязательно замещенным арильным или гетероарильным циклом.

В WO 2005/030130 (Merck & Co.) в общем описывают для лечения сердечной аритмии, инсульта, застойной сердечной недостаточности и так далее производные изохинолина как ингибиторы калиевых каналов, которые в позиции 1 могут быть замещены гидроксилом; а в позиции 6 необязательно замещены группой (CReRf)pOR43, где p может быть нолем, а R43 представляет собой, например, (C3-C10)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный группой NR51R52, в которой R51 и R52 могут представлять собой водород, (C1-C6)алкил и так далее; или R43 представляет собой группу R81, определяемую как (4-6)-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома; и в позиции 4 замещены непосредственно присоединенным необязательно замещенным арильным или гетероарильным циклом.

В WO2003/053330 (Ube) в общем описывают производные изохинолона формулы

как ингибиторы Rho-киназы

В WO2007/012422 (Sanofi-Aventis) в общем описывают производные изохинолина и изохинолона формулы

как ингибиторы Rho-киназы.

В WO2008/077555 и WO 2008/077556 (Sanofi-Aventis) также описывают 6-замещенные производные изохинолина и изохинолона как ингибиторы Rho-киназы.

В WO2007/039563 и WO 2008/020081 (Organon) описывают 6-замещенные производные изохинолина как ингибиторы Rho-киназы.

Хотя были описаны несколько ингибиторов Rho-киназы, все еще остается потребность в дополнительных соединениях, применимых для лечения заболеваний, опосредованных Rho-киназой.

Вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I)

где R1 представляет собой H, OH или NH2;

R3 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, OH, NH2 или NHR';

R4 представляет собой H, галоген, гидрокси, CN, (C1-C6)алкил, R' или (C1-C6)алкилен-R';

R5 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил или R';

R7 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, O-(C1-C6)алкил, R' или SO2-NH2;

R8 представляет собой H, галоген или (C1-C6)алкил;

R6 представляет собой один (C1-C4)алкилен, присоединенный к циклоалкильному кольцу, в котором (C1-C4)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы,

где в бициклической кольцевой системе один или два атома углерода замещены группой, независимо выбираемой из O, N-R13, S, SO или SO2;

или, если m и s равны 2, m равно 3 и s равно 1, или m равно 4 и s равно 0,

R6 представляет собой группу CH2-CH-(CH2)2, которая через одну группу CH2 соединена с циклоалкильным кольцом, а две другие группы CH2 присоединены к разным атомам углерода циклоалкильного кольца,

и если m равно 3 и s равно 3,

R6 представляет собой две метиленовые группы, присоединенные к разным углеродным атомам циклоалкильного кольца, где метиленовые группы или группа CH2-CH-(CH2)2 присоединены к углеродным атомам циклоалкильного кольца и образуют адамантановую систему формулы

где L может быть присоединена к любому вторичному или третичному атому углерода,

или R6 вместе с R11 и атомом N образуют (C3-C8)гетероциклоалкил, который образует с циклоалкильным остатком конденсированную систему или соединяется в виде спироциклической кольцевой системы, с образованием остатка формулы

где бициклическая кольцевая система или система адамантана, или содержащая (C3-C8)гетероциклоалкил кольцевая система представляет собой незамещенную или необязательно замещенную группой R9;

R9 представляет собой

R',

OH,

галоген,

(C1-C6)алкил,

O-(C1-C6)алкил,

(C1-C6)алкилен-R',

(C2-C6)алкенил,

(C2-C6)алкинил,

(C1-C6)алкилен-O-R',

(C1-C6)алкилен-CH[R']2,

(C1-C6)алкилен-C(O)-R',

(C1-C6)алкилен-C(O)NH2,

(C1-C6)алкилен-C(O)NH-R',

(C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил,

(C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2,

(C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2;

(C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил,

COOH,

C(O)O-(C1-C6)алкил,

C(O)OR',

C(O)(C1-C6)алкил,

C(O)R',

CONH2,

C(O)-NH-(C2-C6)алкенил,

C(O)-NH-(C2-C6)алкинил,

C(O)-NH-(C1-C6)алкил,

C(O)NHR',

C(O)-NH(C1-C6)алкилен-R',

C(O)N[(C1-C6)алкил]R',

C(O)N[(C1-C6)алкил]2,

C(O)-(C1-C6)алкилен-R' или

C(O)O(C1-C6)алкилен-R';

R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой

H,

R',

(C1-C6)алкил,

(C1-C6)алкилен-R',

(C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил,

(C1-C6)алкилен-O-R',

(C1-C6)алкилен-CH[R']2,

(C1-C6)алкилен-C(O)-R',

(C1-C6)алкилен-C(O)NH2,

(C1-C6)алкилен-C(O)NH-R',

(C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил,

(C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2,

(C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2,

(C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил,

C(O)O-(C1-C6)алкил,

C(O)OR',

C(O)(C1-C6)алкил,

C(O)R',

C(O)NH-(C1-C6)алкил,

C(O)NHR',

C(O)N[(C1-C6)алкил]R',

C(O)N[(C1-C6)алкил]2,

C(O)-(C1-C6)алкилен-R',

C(O)O(C1-C6)алкилен-R' или

R11 и R12, совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют (C3-C8)гетероциклоалкил;

R13 представляет собой H или (C1-C6)алкил;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

m равно 1, 2, 3 или 4;

s равно 0, 1, 2 или 3;

L представляет собой O(CH2)p, S(CH2)p, S(O)(CH2)p, SO2(CH2)p, NH(CH2)p, N(C1-C6)алкил-(CH2)p, N(C3-C6)циклоалкил-(CH2)p или N[(C1-C3)алкилен-R']-(CH2)p;

p равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R' представляет собой

(C3-C8)циклоалкил,

(C5-C10)гетероарил,

(C3-C8)гетероциклоалкил,

(C6-C10)арил;

где в остатках R3-R13 алкил или алкилен представляет собой незамещенный или необязательно один или несколько раз замещенный группой OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 или C(O)N(CH3)2;

где в остатках R3-R13 циклоалкил или гетероциклоалкил представляет собой незамещенный или необязательно один или несколько раз замещенный (C1-C6)алкилом, галогеном, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 или C(O)N(CH3)2;

где в остатках R3-R13 алкил или алкилен представляет собой незамещенный или необязательно один или несколько раз замещенный галогеном;

где в остатках R3-R13 (C6-C10)арил и (C5-C10)гетероарил представляют собой незамещенные или необязательно один или несколько раз замещенные группой, независимо выбираемой из галогена, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)алкила, C(O)-(C6-C10)арила, C(O)OH, C(O)O(C1-C6)алкила, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6)алкила, C(O)N[(C1-C6)алкила]2, (C3-C8)циклоалкила, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-NH(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-N[(C1-C6)алкила]2, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, O-(C1-C6)алкила, O-C(O)-(C1-C6)алкила, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)алкила, SO2N[(C1-C6)алкила]2, S-(C1-C6)алкила, SO-(C1-C6)алкила, SO2-(C1-C6)алкила, SO2-N=CH-N[(C1-C6)алкила]2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)алкила, N[(C1-C6)алкила]2, NH-C(O)-(C1-C6)алкила, NH-C(O)O-(C1-C6)алкила, NH-SO2-(C1-C6)алкила, NH-SO2-(C6-C10)арила, NH-SO2-(C5-C10)гетероарила, NH-SO2-(C3-C8)гетероциклоалкила, N(C1-C6)алкил-C(O)-(C1-C6)алкила, N(C1-C6)алкил-C(O)O-(C1-C6)алкила, N(C1-C6)алкил-C(O)-NH-(C1-C6)алкила, (C6-C10)арила, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, O-(C6-C10)арила, O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, (C5-C10)гетероарила, (C3-C8)гетероциклоалкила, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероарила, (C1-C6)алкилен-(C3-C8)гетероциклоалкила, O-(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероарила, O-(C1-C6)алкилен-(C3-C8)гетероциклоалкила,

где (C6-C10)арил, (C5-C10)гетероарил, (C3-C8)гетероциклоалкил или (C3-C8)циклоалкил могут быть от одного до трех раз замещены группой, независимо выбираемой из галогена, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкила, NH2, NH(C1-C6)алкила, N[(C1-C6)алкила]2, SO2CH3, C(O)OH, C(O)O-(C1-C6)алкила, C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-O-(C6-C10)арила или O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила;

или где (C6-C10)арил представляет собой вицинально замещенный группой O-(C1-C4)алкилен-O, вследствие чего вместе с атомами углерода, к которым присоединены атомы кислорода, образует (5-8)-членный цикл;

и где арильные заместители (C6-C10)арильной, (C5-C10)гетероарильной, (C3-C8)гетероциклоалкильной и (C3-C8)циклоалкильной группы не могут быть дополнительно замещены арил-, гетероарил-, гетероциклоалкил- или циклоалкилсодержащей группой;

их стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится также к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли для применения его в качестве лекарственного средства. Изобретение также относится к применению, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики опосредованных Rho-киназой заболеваний, таких как гипертензия, легочная гипертензия, гипертензия глаза, ретинопатия, глаукома, расстройство периферического кровообращения, окклюзивное заболевание периферических артерий (PAOD), ишемическая болезнь сердца, стенокардия, гипертрофия сердца, сердечная недостаточность, ишемические заболевания, недостаточность ишемических органов (повреждение концевых органов), пневмофиброз, фиброз печени, печоночная недостаточность, нефропатия, почечная недостаточность, фиброз почки, почечный гломерулосклероз, гипертрофия органов, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром совершеннолетних, тромботические расстройства, инсульт, спазм сосудов головного мозга, ишемия головного мозга, боль, нейрональная дегенерация, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, преждевременные роды, эректильная дисфункция, эндокринные дисфункции, артериосклероз, гипертрофия предстательной железы, диабет и осложнения диабета, метаболический синдром, рестеноз кровеносных сосудов, атеросклероз, воспаление, аутоиммунные заболевания, СПИД (AIDS), остеопатия, инфекционные заболевания кишечного тракта, вызываемые бактериями, развитие и прогрессирование сепсиса или рака. Изобретение, кроме того, относится к лекарственному средству, содержащему эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или его фармакологически приемлемой соли. Другой целью настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I).

Термин «алкил», используемый в выражениях (C1-C2)алкил, (C1-C4)алкил или (C1-C6)алкил и в соответствующих алкиленовых заместителях, понимают как углеводородный остаток, который может быть линейным, то есть представлять собой прямую или разветвленную цепь и содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, соответственно. Это также применимо к случаю, когда алкильная группа встречается как заместитель в другой группе, например в алкоксигруппе (O-алкил), S-алкильной или в группе -O(C1-C6)алкилен-O-, алкоксикарбонильной группе или арилалкильной группе. Примеры алкильных групп представляют собой метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил, н-изомеры всех этих групп, изопропил, изобутил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, втор-бутил, трет-бутил или трет-пентил. Алкильные или алкиленовые группы необязательно могут быть один или несколько раз галогенированными, например, алкильные группы могут быть фторированными, например перфторированными. Примеры галогенированных алкильных групп представляют собой CH2F, CHF2, CF3 и CH2CF3, OCF3, SCF3 или -O-(CF2)2-O-.

Термин «(C2-C6)алкенил» обозначает углеводородный остаток, имеющий неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, который содержит 2-6 атомов углерода и имеет, в зависимости от длины цепи, 1, 2 или 3 двойных связи, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил (= аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил или 1,3-пентадиенил. Двойная связь может там, где возможно, иметь E- или Z-ориентацию. Двойные связи могут быть как внутренними, так и концевыми.

(C2-C6)-алкинильные группы представляют собой углеводородный остаток с прямой или разветвленной углеродной цепью, который содержит 2-6 атомов углерода и имеет, в зависимости от длины цепи, 1 или 2 тройных связи, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (= пропаргил) или 2-бутинил. Тройные связи могут быть как внутренними, так и концевыми.

Термин «галоген» обозначает фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) или иод (I).

Термин «(C1-C8)гетероалкил или соответствующие (C1-C8)гетероалкиленовые заместители» понимают как (C1-C8)алкильную или (C1-C8)алкиленовую группы, в которых, по меньшей мере, один атом углерода, предпочтительно, один или два атома углерода и, более предпочтительно, один атом углерода представляет собой замещенный группой, выбираемой из O, NH или S, и где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены. Гетероатом может находиться в любой позиции в алкильной или алкиленовой группе. Примеры (C1-C8)гетероалкильных групп включают в себя -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-NH-CH2-CH3, -CH2-N(CH2-CH3)2, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-O-CH(CH3)2, -CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 или O-CH2-CH3.

(C3-C8)циклоалкильные группы представляют собой циклические алкильные группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 или 8 кольцевых атомов углерода, таких как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклооктил. Они также могут быть замещенными и/или могут содержать 1 или 2 двойные связи (ненасыщенные циклоалкильные группы), например циклопентенил или циклогексенил, которые могут быть соединены с любым атомом углерода.

Термин «(C6-C10)арильная группа» обозначает ароматическое кольцо или циклическую систему, которая содержит два ароматических кольца, которые представляют собой конденсированные или соединены иначе, или которая содержит два конденсированных ароматических кольца, где одно кольцо представляет собой насыщенное или частично насыщенное, то есть содержит, по меньшей мере, одну простую связь C-C, например, фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил, альфа- или бета-тетралон-, инданил- или индан-1-онильная группа. Предпочтительная (C6-C10)арильная группа представляет собой фенил.

Термин «(C3-C8)гетероциклоалкильная группа» обозначает насыщенную (не содержащую двойных связей) моноциклическую углеродную циклическую систему, содержащую 3, 4, 5, 6, 7 или 8 кольцевых атомов, в которой один или несколько атомов углерода могут быть замещены одним или несколькими гетероатомами, такими как, например, 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, или комбинация разных гетероатомов. Гетероциклоалкильные остатки могут быть соединены в любой позиции, например позиции 1, позиции 2, позиции 3, позиции 4, позиции 5, позиции 6, позиции 7 или позиции 8. Включенными являются также соответствующие N-оксиды, сульфоксиды или сульфоны этих соединений.

Примеры (C3-C8)гетероциклоалкильных групп представляют собой оксиранил, оксэтанил, азиридинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксоланил, например 1,3-диоксоланил, диоксанил, например, 1,4-диоксанил, пиперидинил, пирролидинил, имидазолидинил, триазолидинил, гексагидропиримидинил, пиперазинил, триазинанил, например, 1,3,5-триазинанил, 1,2,3-триазинанил или 1,2,4-триазинанил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, дитиоланил, например, 1,3-дитиоланил, дитианил, тиазолидинил, оксазолидинил, оксатиоланил, например, 1,3-оксатиоланил, морфолинил или тиоморфолинил, диазепанил, например, 1,4-диазепанил.

Предпочтительная (C3-C8)гетероциклоалкильная группа представляет собой морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, оксэтанил или тетрагидропиранил.

Термин «(C5-C10)гетероарил» обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, где один или несколько атомов углерода могут быть замещены одним или несколькими гетероатомами, такими, например, как 1, 2, 3 или 4 атомами азота, 1 или 2 атомами кислорода, 1 или 2 атоми серы или комбинациями разных гетероатомов. Гетероарильные остатки могут быть соединены по любой позиции, например по позиции 1, позиции 2, позиции 3, позиции 4, позиции 5, позиции 6, позиции 7 или позиции 8. (C5-C10)гетероарильные группы могут представлять собой (1) ароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему или (2) бициклическую кольцевую систему, где одно кольцо представляет собой ароматическое, а второе кольцо представляет собой, по меньшей мере, частично насыщенное.

Включенными являются также соответствующие N-оксиды, сульфоксиды или сульфоны этих соединений.

Пригодные (C5-C10)гетероарильные группы представляют собой бензимидазолил, бензофурил, бензотиенил, азаиндолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карболинил, циннолинил, хроманил, хроменил, нафтиридинил, фталазинил, пиридоимидазолил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, индолинил, индолицинил, индолил, фурил, фуразанил, тиенил, имидазолил, имидазолинил, 1H-индазолил, пиразолил, оксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксдиазолил, 1,2,5-оксдиазолил, 1,3,4-оксдиазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, триазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолинил, пирролил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил.

Термин «пиридил» обозначает как 2-, 3-, так и 4-пиридил. Термин «тиенил» обозначает как 2-, так и 3-тиенил. Термин «фурил» обозначает как 2-, так и 3-фурил. Включенными являются также соответствующие N-оксиды этих соединений, например 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил.

Замещения в (C5-C10)гетероарильных остатках могут происходить у свободных атомов углерода или у атомов азота.

Предпочтительные примеры (C5-C10)гетероарильных остатков представляют собой бензофурил, хинолинил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, триазолил, оксдиазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и тетразолил.

Предпочтительный (C5-C10)гетероарил представляет собой (C5-C6)гетероарильную группу. Предпочтительные (C5-C6)гетероарильные остатки представляет собой фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, триазолил, оксдиазолил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил. Предпочтительные примеры (C5-C6)гетероарильных остатков представляют собой 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2- или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил или пиразинил.

В остатках R3-R13 (C6-C10)арильные и (C5-C10)гетероарильные остатки представляют собой незамещенные или, если не указано иначе, необязательно представляют собой один или несколько раз замещенные, предпочтительно от одного до трех раз, группой, независимо выбираемой из

галогена, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)алкила, C(O)-(C6-C10)арила, C(O)OH, C(O)O(C1-C6)алкила, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6)алкила, C(O)N[(C1-C6)алкила]2, (C3-C8)циклоалкила, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-NH(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-N[(C1-C6)алкила]2, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, O-(C1-C6)алкила, O-C(O)-(C1-C6)алкила, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)алкила, SO2N[(C1-C6)алкила]2, S-(C1-C6)алкила, SO-(C1-C6)алкила, SO2-(C1-C6)алкила, SO2-N=CH-N[(C1-C6)алкила]2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)алкила, N[(C1-C6)алкила]2, NH-C(O)-(C1-C6)алкила, NH-C(O)O-(C1-C6)алкила, NH-SO2-(C1-C6)алкила, NH-SO2-(C6-C10)арила, NH-SO2-(C5-C10)гетероарила, NH-SO2-(C3-C8)гетероциклоалкила, N(C1-C6)алкил-C(O)-(C1-C6)алкила, N(C1-C6)алкил-C(O)O-(C1-C6)алкила, N(C1-C6)алкил-C(O)-NH-(C1-C6)алкила, (C6-C10)арила, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, O-(C6-C10)арила, O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, (C5-C10)гетероарила, (C3-C8)гетероциклоалкила, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероарила, (C1-C6)алкилен-(C3-C8)гетероциклоалкила, O-(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероарила, O-(C1-C6)алкилен-(C3-C8)гетероциклоалкила;

где указанные (C6-C10)арил или (C5-C10)гетероарил, (C3-C8)гетероциклоалкил или (C3-C8)циклоалкил могут быть от одного до трех раз замещены группой, независимо выбираемой из галогена, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкила, NH2, NH(C1-C6)алкила, N[(C1-C6)алкила]2, SO2CH3, C(O)OH, C(O)O-(C1-C6)алкила, C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-O-(C6-C10)арила или O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила;

или где (C6-C10)арил представляет собой вицинально замещенный группой O-(C1-C4)алкилен-O, тем самым образуя вместе с атомами углерода, к которым присоединены кислородные атомы, (5-8)-членное кольцо;

и где арильные заместители (C6-C10)арильной, (C5-C10)гетероарильной, (C3-C8)гетероциклоалкильной или (C3-C8)циклоалкильной групп не могут быть дополнительно замещены группой, содержащей арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил.

Предпочтительные заместители для (C6-C10)арильной и (C5-C10)гетероарильной групп представляют собой OH, (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил, O-фенил, фенил, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)OH, C(O)-(C1-C4)алкил, галоген, NO2, SO2NH2, CN, SO2-(C1-C4)алкил, SO2-N=CH-N[(C1-C6)алкил]2, NH-SO2-(C1-C4)алкил, NH2, NH-C(O)-(C1-C4)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкил-OH, C(O)N[(C1-C4)алкил]2, CONH(C1-C6)алкил, C(O)NH2, N[(C1-C4)алкил]2, (C1-C4)алкилен-N[(C1-C4)алкил]2, (C1-C4)алкилен-O-(C1-C4)алкил, (C5-C6)гетероарил, (C3-C8)гетероциклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, где (C6-C10)арил может быть дополнительно от одного до трех раз замещен, предпочтительно один раз, галогеном, (C1-C4)алкилом, O-(C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкилен-O-(C1-C6)алкилом, (C6-C10)арилом, O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арилом, или может быть вицинально замещен группой O-(C1-C4)алкилен-O, образуя тем самым вместе с атомами углерода, присоединенными к кислородным атомам, (5-8)-членный цикл.

Более предпочтительные заместители для (C6-C10)арила и (C5-C10)гетероарила представляют собой OH, галоген, CN, фенил, O-фенил, NH-C(O)-(C1-C4)алкил, C(O)-(C1-C4)алкил, C(O)-O(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил, CONH2, SO2-NH2, SO2-(C1-C4)алкил или SO2-N=CH-N[(C1-C4)алкил]2, (C1-C4)алкиленфенил, (C1-C4)алкилен-O-(C1-C4)алкил или (C5-C6)гетероарил, где фенил представляет собой незамещенный или необязательно от одного до трех раз замещенный, предпочтительно один раз, группой OH, галогеном, (C1-C4)алкилом или O-(C1-C4)алкилом.

Даже более предпочтительные заместители для (C6-C10)арила и (C5-C10)гетероарила представляют собой OH, галоген, CN, фенил, O-фенил, NH-C(O)-(C1-C4)алкил, особенно NH-C(O)-CH3; C(O)-(C1-C4)алкил, особенно C(O)-CH3; C(O)-O(C1-C4)алкил, особенно C(O)-OCH3; (C1-C4)алкил, особенно CH3 или CF3; O-(C1-C4)алкил, особенно O-CH3; CONH2, SO2-NH2, SO2-(C1-C4)алкил, особенно SO2-CH3 или SO2-CF3; или SO2-N=CH-N[(C1-C4)алкил]2, особенно SO2-N=CH-N[(CH3)2,

где фенил представляет собой незамещенный или от одного до трех раз необязательно замещенный, предпочтительно один раз, OH, галогеном, (C1-C4)алкилом или O-(C1-C4)алкилом.

Особенно предпочтительные заместители для (C6-C10)арильной и (C5-C10)гетероарильной групп представляют собой OH, CN, (C1-C4)алкил, особенно CH3 или CF3; O(C1-C4)алкил, особенно O-CH3; галоген или фенил; где фенил может быть дополнительно от одного до трех раз замещенным, предпочтительно один раз, OH, галогеном, (C1-C4)алкилом, особенно CH3 или CF3; или O-(C1-C4)алкилом, особенно O-CH3.

Наиболее предпочтительные заместители для (C6-C10)арильной и (C5-C10)гетероарильной групп представляют собой OH, CN, галоген, (C1-C4)алкил, особенно CH3 или CF3, O(C1-C4)алкил, особенно O-CH3 или галоген.

В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в позиции 2, позиции 3 или позиции 4, при этом позиция 3 и позиция 4 предпочтительны. Если фенильная группа имеет два заместителя, они могут находиться в положениях 2,3, положениях 2,4, положениях 2,5, положениях 2,6, положениях 3,4 или положениях 3,5. В фенильных группах, имеющих три заместителя, заместители могут находиться в положениях 2,3,4, положениях 2,3,5, положениях 2,3,6, положениях 2,4,5, положениях 2,4,6 или положе