2,5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ccr3

2,5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ccr3

Иллюстрации

Показать все

Реферат

2420-181072RU/011

2,5-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ АРИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ АНТАГОНИСТЫ CCR3

Описание

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент США №61/171775, поданной 22 апреля 2009 г., которая включена в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

В настоящем описании представлены 2,5-дизамещенные арилсульфонамиды, которые являются пригодными для модулирования активности CCR3, и их фармацевтические композиции. Также в настоящем описании обеспечивают способы их применения для лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов CCR3-опосредованного нарушения, заболевания или состояния.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

CC хемокиновый рецептор 3 (CCR3) представляет собой семитрансмембранный сопряженный с G-белком рецептор, который связан с разнообразием C-C хемокинов, включая эотаксин (CCL11), эотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) и RANTES (CCL5). Известно, что CCR3 представляет собой основной хемокиновый рецептор, экспрессированный на аллергических воспалительных клетках, включая эозинофилы, базофилы, тучные клетки и клетки T-хелперы 2-типа CD4⁺ (Combadiere et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494; Post et al., J. Immunol. 1995, 155, 5299-5305). Эозинофилы были вовлечены в патогенез множества аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма (Durham and Kay, Clin. Allergy 1985, 15, 411-418; Kroegel et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1994, 93, 725-734), аллергический ринит (Durham, Clin. Exp. Allergy 1998, 28 Suppl. 2, 11-16), атопический дерматит (Leung, J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, S99-108), и эозинофильный гастроэнтерит (Bischoff et al., Am. J. Gastro. 1999, 94, 3521-3529). Было показано, что активированные эозинофилы высвобождают главный основной белок (MBP), который блокирует ингибирующие M2 мускариновые рецепторы (M2Rs) на нервах, увеличивая высвобождение ацетилхолина и потенциируя вагусную опосредованную бронхоконстрикцию (Evans et al., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2254-2262).

Многочисленные сообщения указывают, что CCR3 играет важные роли при аллергических состояниях. Например, сообщалось, что у пациентов с атопической и неатопической формой астмы происходят увеличения как уровней CCR3 мРНК и белка, так и его лигандов, эотаксина, эотаксина-2, RANTES и MCP-4 (Ying et al., J. Immunol. 1999, 99, 6321-6329). Также было показано, что делеция гена CCR3 нарушает рекрутинг эозинофилов в острой модели экспериментальной астмы (Humbles et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 1479-1484; Ma et al., J. Clin. Invest. 2002, 109, 621-628; Pope et al., J. Immunol. 2005, 175, 5341-5350; Fulkerson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 16418-16423). Кроме того, исследования показали, что антагонисты CCR3, такие как анти-CCR3 моноклональные антитела блокируют связывание CCR3-лигандов или с CCR3 трансфектантами, или эозинофилами, таким образом блокируя хемотаксис эозинофилов, вызванный C-C хемокинами, такими как эотаксин, RANTES или MCP-3 (Heath et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 178-184; Grimaldi et al., J. Leukocyte Biol. 1999, 65, 846-853; Justice et al., Am. J. Physiol. 2003, 284, L168-L178). Следовательно, антагонисты CCR3 являются потенциально пригодными для лечения воспалительных заболеваний, таких как аллергический ринит и аллергическая астма. Кроме того, антагонисты CCR3 также являются потенциально пригодными блокирующими инфекцию клеток, экспрессирующих CCR3, с помощью некоторых микроорганизмов, такую как ВИЧ, поскольку известно, что CCR3 является входным cо-рецептором для некоторых микроорганизмов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении обеспечивают 2,5-дизамещенный арилсульфонамид Формулы I:

или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство;

в которой:

R¹ и R² представляют собой каждый независимо (a) галогено, циано, нитро, гидроксил или гуанидин; (b) С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогенами; (c) С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил, бензил, фенокси, бензокси или гетероциклил; или (d) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

R³ представляет собой (a) водород, галогено, циано, нитро или гидроксил; (b) С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогено; (c) С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или тетразолил; или (d) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

R⁴ представляет собой

R⁵ представляет собой (a) галогено, циано, нитро, гидроксил, оксо или гуанидин; (b) С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогено; (c) С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил, бензил, фенокси, бензокси или гетероциклил; или (d) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой целое число от 0 до 3;

n представляет собой целое число от 1 до 3;

p представляет собой целое число от 0 до 4;

r представляет собой целое число от 1 до 6; и

каждый R^1a, R^1b, R^1c и R^1d представляет собой независимо (a) водород, фенил или бензил; (b) C_3-7циклоалкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный; или (c) С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбранный из галогено, гидроксила, карбокси, алкокси, карбамоила, C_6-14арила, С_1-6алкилкарбамоила, ди(С_1-6алкил)карбамоила, C_3-7циклоалкилкарбамоила и C_3-7гетероциклилкарбамоила; или

каждая пара R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, независимо образуют гетероарил или гетероциклил;

при условии, что когда X представляет собой O; Y представляет собой -N(R^1a)-; m и n представляют собой 1; R¹ и R² представляют собой каждый независимо хлор, нитро, метил или изопропил; R³ представляет собой нитро; и p представляет собой 0; тогда R^1a представляет собой не водород.

Также в настоящем описании обеспечивают фармацевтические композиции, содержащие соединение, раскрытое в настоящем описании, например, соединение Формулы I, включающее его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство; в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.

Дополнительно в настоящем описании обеспечивают способ модулирования активности CCR3, включающий взаимодействие CCR3 с терапевтически эффективным количеством соединения, раскрытого в настоящем описании, например, соединения Формулы I, включающего его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство.

Дополнительно в настоящем описании обеспечивают способ лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов CCR3-опосредованного нарушения, заболевания или состояния у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем описании, например, соединения Формулы I, его энантиомера, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров, таутомера или смеси двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Для облегчения понимания раскрытия, изложенного в настоящем описании, несколько терминов определено ниже.

Обычно номенклатура, используемая в настоящем описании, и лабораторные методики по органической химии, медицинской химии и фармакологии, описанные в настоящей заявке, хорошо известны и обычно используются в данной области техники. Если не указано иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же самое значение, как понимается специалистом в данной области техники, которому принадлежит данное раскрытие. В случае, когда существует множество определений для термина, используемого в настоящем описании, определения в этом разделе преобладают, если не заявлено иначе.

Термин «объект» относится к животному, включая, но не ограничиваясь ими, примата (например, человека), корову, свинью, овцу, козу, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу или мышь. Термины «объект» и «пациент» используются взаимозаменяемо в настоящем описании в ссылке, например, к объекту млекопитающему, такому как объект человек, в одном варианте осуществления человек.

Термины «лечить», «лечащий» и «лечение» означают облегчение или устранение нарушения, заболевания или состояния или одного или более симптомов, связанных с нарушением, заболеванием или состоянием; или непосредственно облегчение или устранение причин(ы) нарушения, заболевания или состояния.

Термины «предотвращать», «предотвращающий» и «предотвращение» означают способ задерживания и/или предотвращения начала нарушения, заболевания или состояния и/или его сопутствующих симптомов; не допуская развития у субъекта приобретенного нарушения, заболевания или состояния; или уменьшая риск развития у субъекта приобретенного нарушения, заболевания или состояния.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении является достаточным для предотвращения развития или облегчения в некоторой степени одного или более симптомов нарушения, заболевания или состояния, которое лечат. Термин «терапевтически эффективное количество» также относится к количеству соединения, которое является достаточным для установления биологической или медицинской ответной реакции биологической молекулы (например, белок, фермент, РНК или ДНК), клетки, ткани, системы, животного или человека, которая необходима исследователю, ветеринару, медицинскому доктору или клиницисту.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель», «фармацевтически приемлемый эксципиент», «физиологически приемлемый носитель» или «физиологически приемлемый эксципиент» относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или наполнителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или инкапсулирующий материал. В одном варианте осуществления каждый ингредиент является «фармацевтически приемлемым» в смысле того, что он совместим с другими ингредиентами фармацевтического состава и подходит для применения при взаимодействии с тканью или органом людей и животных без избыточной токсичности, болезненной чувствительности, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений в соответствии с разумным соотношением преимущество/риск. См., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004.

Термин «около» или «приблизительно» означает приемлемую ошибку для определенной величины, как определено специалистом в данной области техники, которая зависит частично от того, как величину измеряют или определяют. В определенных вариантах осуществления термин «около» или «приблизительно» означает в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В определенных вариантах осуществления термин «около» или «приблизительно» означает в пределах 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,05% данной величины или диапазона.

Термины «активный ингредиент» и «активное вещество» относятся к соединению, которое вводят отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами субъекту для лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов состояния, нарушения или заболевания. Используемые в настоящем описании «активный ингредиент» и «активное вещество» могут быть оптически активным изомером соединения, описанного в настоящей заявке.

Термины «лекарственное средство», «терапевтический агент» и «химиотерапевтический агент» относятся к соединению или его фармацевтической композиции, которые вводят субъекту для лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов состояния, нарушения или заболевания.

Термин «алкил» относится к линейному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, в котором алкил может необязательно быть замещенным, как описано в настоящей заявке. В определенных вариантах осуществления алкил представляет собой линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, который имеет от 1 до 20 (C_1-20), от 1 до 15 (C_1-15), от 1 до 10 (C_1-10) или от 1 до 6 (C_1-6) атомов углерода или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 6 (C_3-6) атомов углерода. Используемые в настоящем описании линейные C_1-6 и разветвленные C_3-6 алкильные группы также называются как «низшие алкилы». Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил (включая все изомерные формы), н-пропил, изопропил, бутил (включая все изомерные формы), н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (включая все изомерные формы) и гексил (включая все изомерные формы). Например, C_1-6алкил относится к линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу от 1 до 6 атомов углерода или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу от 3 до 6 атомов углерода.

Термин «алкенил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте осуществления от одной до пяти, в другом варианте осуществления одну двойную связь(и) углерод-углерод. Алкенил может быть необязательно замещенным, как описано в настоящей заявке. Термин «алкенил» также охватывает радикалы, имеющие «цис» и «транс» конфигурации или альтернативно «Z» и «E» конфигурации, как оценено специалистом в данной области техники. Используемый в настоящем описании термин «алкенил» охватывает как линейные, так и разветвленные алкенилы, если не указано иначе. Например, C_2-6алкенил относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу от 2 до 6 атомов углерода или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу от 3 до 6 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления алкенил представляет собой линейный одновалентный углеводородный радикал от 2 до 20 (C_2-20), от 2 до 15 (C_2-15), от 2 до 10 (C_2-10) или от 2 до 6 (C_2-6) атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 6 (C_3-6) атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, аллил, бутенил и 4-метилбутенил.

Термин «алкинил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте осуществления от одной до пяти, в другом варианте осуществления одну тройную связь(и) углерод-углерод. Алкинил может быть необязательно замещенным, как описано в настоящей заявке. Термин «алкинил» также охватывает как линейный, так и разветвленный алкинил, если не указано иначе. В определенных вариантах осуществления алкинил представляет собой линейный одновалентный углеводородный радикал от 2 до 20 (C_2-20), от 2 до 15 (C_2-15), от 2 до 10 (C_2-10) или от 2 до 6 (C_2-6) атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 6 (C_3-6) атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил (-С≡СН) и пропаргил (-СН₂С≡СН). Например, C_2-6алкинил относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу от 2 до 6 атомов углерода или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу от 3 до 6 атомов углерода.

Термин «циклоалкил» относится к циклическому одновалентному углеводородному радикалу, который может быть необязательно замещенным, как описано в настоящей заявке. В одном варианте осуществления циклоалкильные группы могут быть насыщенными, и/или соединенными, и/или несоединенными, и/или конденсированными бициклическими группами. В определенных вариантах осуществления циклоалкил имеет от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 7 (C_3-7) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, декалинил и адамантил.

Термин «арил» относится к одновалентной моноциклической ароматической группе и/или одновалентной полициклической ароматической группе, которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое углеродное кольцо. В определенных вариантах осуществления арил имеет от 6 до 20 (C_6-20), от 6 до 15 (C_6-15) или от 6 до 10 (C_6-10) атомов кольца. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, флуоренил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, бифенил и терфенил. Арил также относится к бициклическим или трициклическим углеродным кольцам, где одно из колец является ароматическим и другие из которых могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, например, дигидронафтил, инденил, инданил или тетрагидронафтил (тетралинил). В определенных вариантах осуществления арил может быть необязательно замещенным, как описано в настоящей заявке.

Термин «гетероарил» относится к одновалентной моноциклической ароматической группе и/или полициклической ароматической группе, которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, в которой, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N в кольце. Гетероарильные группы связаны с остатком молекулы через ароматическое кольцо. Каждое кольцо гетероарильной группы может содержать один или два атома O, один или два атома S и/или от одного до четырех атомов N, при условии, что общее количество гетероатомов в каждом кольце представляет собой четыре или менее и каждое кольцо содержит, по меньшей мере, один атом углерода. В определенных вариантах осуществления гетероарил имеет от 5 до 20, от 5 до 15 или от 5 до 10 атомов кольца. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, тетразолил, триазинил и триазолил. Примеры бициклической гетероарильной группы включают, но не ограничиваются ими, бензофуранил, бензимидазолил, бензоизоксазолил, бензопиранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, бензоксазолил, фуропиридил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индолизинил, индолил, индазолил, изобензофуранил, изобензотиенил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, оксазолопиридинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиридопиридил, пирролопиридил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, тиадиазолопиримидил и тиенопиридил. Примеры трициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, акридинил, бензиндолил, карбазолил, дибензофуранил, перимидинил, фенантролинил, фенантридинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и ксантенил. В определенных вариантах осуществления гетероарил может также быть необязательно замещенным, как описано в настоящей заявке.

Термин «гетероциклил» или «гетероциклический» относится к одновалентной моноциклической неароматической кольцевой системе и/или полициклической кольцевой системе, которая содержит, по меньшей мере, одно неароматическое кольцо, в которой одно или более неароматических атомов кольца представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из O, S или N; и оставшиеся атомы кольца представляют собой атомы углерода. В определенных вариантах осуществления гетероциклил или гетероциклическая группа имеет от 3 до 20, от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 4 до 7 или от 5 до 6 атомов кольца. Гетероциклические группы связаны с остальной частью молекулы через неароматическое кольцо. В определенных вариантах осуществления гетероциклил представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированную или соединенную кольцевую систему и в которой атомы азота или серы могут быть необязательно окислены, атомы азота могут быть необязательно кватернизированы, и некоторые кольца могут быть частично или полностью насыщенными или ароматическими. Гетероциклил может быть присоединен к основной структуре при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к созданию устойчивого соединения. Примеры таких гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, азепинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиопиранил, бензоксазинил, β-карболинил, хроманил, хромонил, хинолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидроизоиндолил, дигидропиранил, дигидропиразолил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тетрагидрохинолинил и 1,3,5-тритианил. В определенных вариантах осуществления гетероциклическая группа может также быть необязательно замещенной, как описано в настоящей заявке.

Термин «алкокси» относится к -OR радикалу, в котором R представляет собой, например, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, каждый, как определено в настоящем описании. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, н-пропокси, 2-пропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, циклогексилокси, фенокси, бензокси и 2-нафтилокси. В определенных вариантах осуществления алкокси может быть необязательно замещенным, как описано в настоящей заявке. В определенных вариантах осуществления алкокси представляет собой C_1-6алкил-окси.

Термин «галоген», «галид» или «галогено» относится к фтору, хлору, брому и/или иоду.

Термин «необязательно замещенный» означает, что группа, такая как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил или алкоксигруппа может быть замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из, например, (a) алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; и (b) галогено, циано (-CN), нитро (-NO₂), -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c и -S(O)₂NR^bR^c, в котором каждый R^a, R^b, R^c и R^d представляет собой независимо (i) водород; (ii) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-7циклоалкил, C_6-14арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; или (iii) R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q. Используемые в настоящем описании все группы, которые могут быть замещены, представляют собой «необязательно замещенные», если не указано иначе.

В одном варианте осуществления каждый Q независимо выбран из группы, состоящей из (a) циано, галогено и нитро; и (b) C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_6-14арила, гетероарила и гетероциклила; и -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g и -S(O)₂NR^fR^g, в котором каждый R^e, R^f, R^g и R^h представляет собой независимо (i) водород; (ii) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-7циклоалкил, C_6-14арил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) R^f и R^g вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.

В определенных вариантах осуществления «оптически активный» и «энантиомерно активный» относится к множеству молекул, которое имеет энантиомерный избыток не менее чем приблизительно 50%, не менее чем приблизительно 70%, не менее чем приблизительно 80%, не менее чем приблизительно 90%, не менее чем приблизительно 91%, не менее чем приблизительно 92%, не менее чем приблизительно 93%, не менее чем приблизительно 94%, не менее чем приблизительно 95%, не менее чем приблизительно 96%, не менее чем приблизительно 97%, не менее чем приблизительно 98%, не менее чем приблизительно 99%, не менее чем приблизительно 99,5% или не менее чем приблизительно 99,8%. В определенных вариантах осуществления соединение содержит приблизительно 95% или более одного энантиомера и приблизительно 5% или менее другого энантиомера, основываясь на общем весе рассматриваемого рацемата.

В описании оптически активного соединения префиксы R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов). (+) и (-) используют для обозначения оптического вращения соединения, то есть, направления, в котором плоскость поляризованного света вращается оптически активным соединением. Префикс (-) указывает, что соединение является левовращающим, то есть соединение вращает плоскость поляризованного света налево или против часовой стрелки. Префикс (+) указывает, что соединение является правовращающим, то есть соединение вращает плоскость поляризованного света направо или по часовой стрелке. Однако признак оптического вращения (+) и (-) не связан с абсолютной конфигурацией молекулы R и S.

Термин «сольват» относится к соединению, обеспеченному в настоящем описании, или его соли, которая дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного с помощью нековалентных межмолекулярных связей. Если растворитель представляет собой воду, сольват представляет собой гидрат.

Термин «природного происхождения» или «нативный» при использовании в связи с биологическими материалами, такими как молекулы нуклеиновой кислоты, полипептиды, клетки хозяина и подобные относится к материалам, которые обнаружены в природе и не управляются человеком. Точно так же «неприродного происхождения» или «ненативный» относится к материалу, который не обнаружен в природе или который был структурно изменен или синтезирован человеком.

Термин «CCR3» относится к СС хемокиновому рецептору 3 или его варианту, который является способным к опосредованию клеточного ответа к разнообразию хемокинов, включая, но не ограничиваясь ими, эотаксин (CCL11), эотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) и RANTES (CCL5). Варианты CCR3 включают протеины по существу гомологичные нативному CCR3, то есть протеины, имеющие одну или более природного происхождения или неприродного происхождения делеций аминокислоты, вставок или замещений (например, производные CCR3, гомологи и фрагменты), по сравнению с аминокислотной последовательностью нативного CCR3. Аминокислотная последовательность варианта CCR3 является, по меньшей мере, приблизительно на 80% идентичной, по меньшей мере, приблизительно на 90% идентичной или, по меньшей мере, приблизительно на 95% идентичной нативной CCR3.

Термин «антагонист CCR3» относится к соединению, которое, например, частично или полностью блокирует, уменьшает, предотвращает, ингибирует или подавляет активность CCR3. Термин «антагонист CCR3» также относится к соединению, которое связывает, задерживает активацию, инактивирует или уменьшает восприимчивость рецептора CCR3. Антагонист CCR3 может действовать с помощью препятствия взаимодействия рецептора CCR3 и его хемокинового лиганда, включая, но не ограничиваясь ими, эотаксин (CCL11), эотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) и/или RANTES (CCL5).

Термины «CCR3-опосредованное нарушение или заболевание» и «состояние, нарушение или заболевание, опосредованное CCR3» относятся к состоянию, нарушению или заболеванию, охарактеризованному несоответствующей, например, менее чем или более чем нормальной активностью CCR3. Несоответствующая функциональная активность CCR3 могла бы возникнуть в результате экспрессии CCR3 в клетках, которые обычно не экспрессируют CCR3, увеличивая экспрессию CCR3 или степень внутриклеточной активации, приводя, например, к воспалительным и иммунородственным нарушениям или заболеваниям; или уменьшая экспрессию CCR3. CCR3-опосредованное состояние, нарушение или заболевание может быть полностью или частично опосредовано несоответствующей активностью CCR3. В частности, CCR3-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой состояние, нарушение или заболевание, в котором модуляция рецептора CCR3 приводит к некоторому эффекту на основное состояние или нарушение, например, антагонист CCR3 или агонист приводит к некоторому улучшению, по меньшей мере, у некоторых пациентов, которых лечат.

Соединения

В данном описании обеспечивают 2,5-дизамещенные арилсульфонамиды, которые являются пригодными для модулирования активности CCR3. В данном описании также обеспечивают фармацевтические композиции, которые содержат соединения, и способы применения соединений и композиций для лечения CCR3-опосредованного нарушения, заболевания или состояния.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивают 2,5-дизамещенный арилсульфонамид Формулы I:

или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство;

в которой:

R¹ и R² представляют собой каждый независимо (a) галогено, циано, нитро, гидроксил или гуанидин; (b) С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогено; (c) С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил, бензил, фенокси, бензокси или гетероциклил; или (d) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

R³ представляет собой (a) водород, галогено, циано, нитро или гидроксил; (b) С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогено; (c) С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или тетразолил; или (d) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

R⁴ представляет собой

R⁵ представляет собой (a) галогено, циано, нитро, гидроксил, оксо или гуанидин; (b) С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогено; (c) С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил, бензил, фенокси, бензокси или гетероциклил; или (d) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой целое число от 0 до 3;

n представляет собой целое число от 1 до 3;

p представляет собой целое число от 0 до 4;

r представляет собой целое число от 1 до 6; и

каждый R^1a, R^1b, R^1c