N-пиридин-3-ил или n-пиразин-2-ил карбоксамиды в качестве агентов, повышающих уровень холестерина лпвп

N-пиридин-3-ил или n-пиразин-2-ил карбоксамиды в качестве агентов, повышающих уровень холестерина лпвп

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение связано с N-пиридин-3-ил или N-пиразин-2-ил карбоксамидными соединениями, которые являются агентами, повышающими уровень холестерина ЛПВП, их изготовлением, фармацевтическими композициями, содержащими их, и их применением в качестве терапевтически активных веществ.

В частности, изобретение относится к соединениям формулы I

где A, R¹-R⁷ являются такими, как описано ниже, и их изомерным формам и их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения по изобретению представляют собой агенты, повышающие уровень холестерина ЛПВП, и, следовательно, могут быть использованы в терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, таких как дислипидемия, атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания.

Атеросклероз и сопровождающая его ишемическая болезнь сердца являются основной причиной смерти в индустриализованном мире. Установлено, что риск развития ишемической болезни сердца строго коррелирует с уровнями некоторых липидов в плазме. Липиды транспортируются в кровь липопротеинами. Общая структура липопротеинов представляет собой ядро нейтральных липидов (триглицерид и эфир холестерина) и оболочку из полярных липидов (фосфолипиды и неэтерифицированный холестерин). Существует 3 разных класса липопротеинов плазмы с разным содержанием липидов в ядре: липопротеин низкой плотности (ЛПНП), который богат холестериновыми эфирами (ХЭ); липопротеин высокой плотности (ЛПВП), который также богат холестериновыми эфирами (ХЭ); и липопротеин очень низкой плотности (ЛПОНП), который богат триглицеридами (ТГ). Разные липопротеины могут быть разделены исходя из их разной скорости флотации, плотности или размера.

Высокие уровни холестерина ЛПНП (ЛПНП-Х) и триглицеридов находятся в прямой связи, тогда как высокие уровни холестерина ЛПВП (ЛПВП-Х) находятся в обратной связи с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Не существует совершенно удовлетворительных приводящих к повышению ЛПВП методов лечения. Ниацин может значительно увеличивать ЛПВП, но имеет серьезные ограничения в плане переносимости, которые ослабляют соблюдение режима лечения. Фибраты и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы от HMG CoA reductase) повышают уровень холестерина ЛПВП весьма умеренно (-10-12%). В результате существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность в хорошо переносимом агенте, который может значительно повышать уровни ЛПВП в плазме.

Таким образом, агенты, повышающие уровень холестерина ЛПВП, могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики атеросклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых заболеваний, стенокардии, ишемии, сердечной ишемии, инсульта, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, ангиопластического рестеноза, гипертензии и сосудистых осложнений диабета, ожирения или эндотоксикоза.

Кроме того, агенты, повышающие уровень холестерина ЛПВП, могут быть использованы в сочетании с другим соединением, указанное соединение является ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, ингибитором секреции микросомального белка переноса триглицеридов (МТР) / ApoB (Аполипопротеина В), активатором PPAR (рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом), ингибитором обратного захвата желчных кислот, ингибитором белка переноса холестериновых эфиров (СЕТР от cholesteryl ester transfer protein), ингибитором абсорбции холестерина, ингибитором синтеза холестерина, фибратом, ниацином, препаратами, содержащими ниацин или другие агонисты НМ74а, ионообменной смолой, антиоксидантом, ингибитором АСАТ (ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы) или секвестрантом желчных кислот.

Таким образом, предметом настоящего изобретения является создание соединений, которые представляют собой эффективные агенты, повышающие уровень холестерина ЛПВП. Было найдено, что соединения формулы I по настоящему изобретению очень полезны для лечения и/или профилактики заболеваний и расстройств, которые можно лечить агентами, повышающими уровень холестерина ЛПВП, т.е. соединения формулы I особенно полезны для лечения и/или предотвращения дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Также предметом настоящего изобретения является создание соединений, которые при терапевтически активных концентрациях, что увеличивают ЛПВП-концентрации, не взаимодействуют с рецептором СВ1. Причина состоит в том, что лиганды рецептора СВ1 могут ухудшать терапевтическую ценность агентов, повышающих уровень холестерина ЛПВП, поскольку как агонисты, так и антагонисты рецептора СВ1 способны приводить к побочным эффектам.

Подробное описание изобретения

Если не указано иное, то следующие определения приведены для иллюстрации и определения значений и объема разных терминов, используемых здесь для описания изобретения.

В данном описании термин «низший» используется для обозначения группы, состоящей от одного до семи, особенно от одного до четырех атомов углерода.

Термин «алкил», отдельно или в сочетании с другими группами, относится к разветвленному или неразветвленному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу от одного до двадцати атомов углерода, особенно от одного до шестнадцати атомов углерода, более конкретно от одного до десяти атомов углерода.

Термин «низший алкил» или «C_1-7-алкил», отдельно или в сочетании, означает алкильную группу с прямой цепью или разветвленной цепью от 1 до 7 атомов углерода, в частности алкильную группу с прямой или разветвленной цепью от 1 до 6 атомов углерода и более конкретно алкильную группу с прямой или разветвленной цепью от 1 до 4 атомов углерода. Примерами C_1-7 алкильных групп с прямой и разветвленной цепью являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы и изомерные гептилы, в частности этил, пропил, изопропил и трет-бутил.

Термин «низший алкокси» или «C_1-7-алкокси» относится к группе R'-O-, где R' представляет собой низший алкил, и термин «низший алкил» имеет ранее приведенное значение. Примерами низших алкокси групп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, в частности метокси.

Термин «низший алкоксиалкил» или «С_1-7-алкокси-С_1-7-алкил» относится к низшей алкильной группе, как определено выше, которая является моно- или полизамещенной низшей алкокси группой, как определено выше. Примерами низших алкоксиалкильных групп являются, например, -СН₂-О-СН₃, -СН₂-СН₂-О-СН₃, -СН₂-O-СН₂-СН₃ и группы, особо приведенные здесь в качестве примера. Более конкретно низшим алкоксиалкилом является метоксиэтил.

Термин «низший гидроксиалкил» или «гидрокси-С_1-7-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гидрокси-группой. Особый интерес представляют С_3-7-гидроксиалкильные группы. Примерами низших гидроксиалкильных групп являются 2-гидроксибутил, 3-гидрокси-2,2-диметилпропил и группы, особо приведенные здесь в качестве примера.

Термин «низший гидроксиимино-алкил» или «гидроксиимино-С_1-7-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гидроксиимино группой (=N-ОН). Особый интерес представляет 1-гидроксииминоэтильная группа -С(=N-ОН)-СН₃.

Термин «низший алкоксиимино-алкил» или «С_1-7-алкоксиимино-С_1-7-алкил» относится к низшей алкильной группе, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен низшей алкоксиимино группой (=N-OR, R=низший алкил). Примерами низших алкоксиимино-алкильных групп являются 1-метоксииминоэтил или 1-этоксииминоэтил. Более конкретно низшим алкоксиимино-алкилом является 1-метоксииминоэтил (-С(=N-ОСН₃)-СН₃).

Термин «циклоалкил» или «С_3-7-циклоалкил» обозначает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, цикпогексил или циклогептил, особенно циклопропил.

Термин «низший циклоалкилалкил» или «С_3-7-циклоалкил-С_1-7-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен циклоалкильной группой. Среди низших циклоалкилалкильных групп особый интерес представляет циклопропилметил.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду, особый интерес представляют фтор, хлор и бром. Более конкретно галоген относится к фтору и хлору.

Термин «низший галогеналкил» или «галоген-С_1-7-алкил» относится к низшим алкильным группам, которые моно- или полизамещены галогеном, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Примерами низших галогеналкильных групп являются, например, -CF₃, -CHF₂, -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -СН(CF₃)₂, -CF₂-CF₃, -СН₂-CH₂-CF₃, -СН(СН₃)-CF₃ и группы, особо приведенные здесь в качестве примера. Особо интересными группами являются трифторметил (-CF₃), 2,2,2-трифторэтил (-CH₂CF₃) и 1,1,1-трифтор-пропан-2-ил (-СН(СН₃)-CF₃).

Термин «низший галогеналкокси» или «галоген-С1-7-алкокси» относится к низшим алкокси группам, которые моно- или полизамещены галогеном, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Примерами низших галогеналкильных групп являются, например, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂CF₃, -ОСН(CF₃)₂, -OCF₂-CF₃ и -ОСН(СН₃)-CF₃.

Термин «циано» обозначает группу -CN.

Термин «амино» относится к группе -NH₂.

Термин «азидо» обозначает группу -N=N⁺=N^-.

Термин «карбамоил» или «аминокарбонил» относится к группе -CO-NH₂.

Термин «низший карбамоилалкил» или «карбамоил-С_1-7-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен карбамоильной группой. Примерами низших карбамоилалкильных групп являются 3-карбамоилпропил, 4-карбамоилбутил и 5-карбамоилпентил, более конкретно 4-карбамоилбутил.

Термин «низший алкилкарбонил» относится к группе -CO-R”, где R” представляет собой низший алкил, как определено здесь ранее. «Низший алкилкарбониламино» относится к группе -NH-CO-R”, где R” представляет собой низший алкил, как определено здесь ранее.

Термин «низший алкилкарбониламиноалкил» или «C_1-7-алкилкарбониламино-С_1-7-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен низшей алкилкарбониламино группой. Примером низшей алкилкарбониламиноалкильной группы является этилкарбониламиноэтил.

Термин «низший алкиламинокарбонил» или «C_1-7-алкиламинокарбонил» относится к группе -CO-NH-R, где R представляет собой низшую алкильную группу, как определено выше. Примером низшей алкиламинокарбонильной группы является метиламинокарбонил.

Термин «низший фенилалкил» или «фенил-С_1-7-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен фенильной группой. В частности, низший фенилалкил означает бензил.

Термин «гетероциклил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членному кольцу, которое может включать один, два или три гетероатома, выбранных из N, О и S. Примеры гетероциклильных колец включают пиперидинил, пиперазинил, азетидинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксиранил, тиадиазолилидинил, оксетанил, диоксоланил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил и тиоморфолинил. Особый интерес представляет тетрагидрофуранильная группа.

Термин «низший гетероциклилалкил» или «гетероциклил-С_1-7-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гетероциклильной группой, как определено выше.

Термин «гетероарил» относится к ароматическому 5- или 6-членному кольцу, которое может включать один, два или три атома, выбранных из N, О и S. Примерами гетероарильных групп являются, например, фуранил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, тетразолил, пентазолил или пирролил. Термин «гетероарил» также включает бициклические группы, содержащие два 5- или 6-членных кольца, в которых одно или оба кольца являются ароматическими и могут содержать один, два или три атома, выбранных из азота, кислорода или серы, такие как хинолинил, изохинолинил, циннолинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-а]пиридил, хиноксалинил, бензотиазолил, бензотриазолил, индолил, индазолил и 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазинил. Гетероарильная группа может быть моно- или дизамещена низшим алкилом, гидрокси, циано или галогеном. Представляющими особый интерес гетероарильными группами являются фуранил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, [1,2,3]тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазинил.

Термин «низший гетероарилалкил» или «гетероарил-С_1-7-алкил» относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гетероарильной группой, как определено выше.

«Изомерными формами» являются все формы соединения, характеризуемые наличием одинаковой молекулярной формулы, но которые отличаются по природе или последовательности соединения их атомов или по расположению их атомов в пространстве. Предпочтительно изомерные формы отличаются по расположению их атомов в пространстве и также могут быть названы «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, называются «диастереоизомерами», и стереоизомеры, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями, называются «энантиомерами», или иногда оптическими изомерами. Атом углерода, соединенный с четырьмя неодинаковыми заместителями, называется «хиральный центр».

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот и которые не обладают собственными свойствами, которые не желательны. Соли получают с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, предпочтительно соляной кислотой, и органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и подобные. Таким образом, предпочтительные «фармацевтически приемлемые соли» включают ацетат, бромид, хлорид, формиат, фумарат, малеат, мезилат, нитрат, оксалат, фосфат, сульфат, тартрат и тозилат соединений формулы I. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут быть получены при добавлении неорганического основания или органического основания свободной кислоты. Соли, полученные из неорганического основания, включают, но не ограничиваются этим, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и подобные. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, диэтиламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, пиперазин и подобные. Соединение формулы I также может находиться в форме цвиттерионов или в форме гидратов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I являются гидрохлориды.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы

где

А выбран из СН или N;

R¹ выбран из группы, состоящей из низшего алкила,

циклоалкила,

низшего циклоалкилалкила,

низшего гидроксиалкила,

низшего алкоксиалкила,

низшего галогеналкила,

низшего карбамоилалкила,

низшего алкилкарбониламиноалкила,

низшего фенилалкила,

низшего гетероциклилалкила, где гетероциклильная группа не замещена или замещена оксо,

низшего гетероарилалкила, где гетероарильная группа не замещена или моно- или ди-замещена низшим алкилом, и

фенила, который не замещен или моно- или ди-замещен галогеном;

R² и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород или галоген;

R³ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси, амино, азидо и циано;

R⁷ выбран из группы, состоящей из низшего алкила,

низшего гидроксиалкила, низшего алкоксиалкила,

низшего гидроксиимино-алкила, низшего алкоксиимино-алкила,

низшего циклоалкила, указанный циклоалкил не замещен или замещен гидрокси,

низшего гетероциклила,

фенила, указанный фенил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, циано, низшего алкиламинокарбонила и галогена,

гетероарила, указанный гетероарил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, циано, низшего алкиламинокарбонила и галогена;

и их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения формулы I по настоящему изобретению представляют собой те, где R¹ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, низшего циклоалкилалкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкоксиалкила, низшего галогеналкила, низшего карбамоилалкила, низшего алкилкарбониламиноалкила, низшего фенилалкила, низшего гетероциклилалкила, где гетероциклильная группа не замещена или замещена оксо, или низшего гетероарилалкила, где гетероарильная группа не замещена или моно- или ди-замещена низшим алкилом.

В частности, изобретение относится к соединениям формулы I, где R¹ выбран из циклоалкила, низшего циклоалкилалкила, низшего алкоксиалкила и низшего галогеналкила. Более конкретно R¹ выбран из циклобутила, циклопропилметила, 2-метоксиэтила и низшего галогеналкила. Даже более конкретно R¹ представляет собой циклопропилметил или низший галогеналкил. Наиболее конкретно R¹ представляет собой 2,2,2-трифторэтил или 1,1,1-трифтор-пропан-2-ил, наибольший интерес представляет R¹, являющийся 2,2,2-трифторэтилом.

Соединения формулы I по изобретению представляют собой те, где R² и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород или галоген. Соединения формулы I, где R² и R⁶ представляют собой водород, особенно интересны.

Кроме того, изобретение относится к соединениям формулы I, где R³ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано. В частности, изобретение относится к соединениям формулы I, где R³ и R⁵ выбраны из водорода, галогена и низшего алкила, более конкретно водорода, фтора, хлора и метила.

Кроме того, изобретение связано с соединениями формулы I, где R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси, амино, азидо и циано. Более конкретно R⁴ представляет собой низший алкил или галоген. Наиболее конкретно R⁴ представляет собой галоген, особенно хлор.

Соединения формулы I по изобретению, кроме того, являются теми, где R⁷ выбран из группы, состоящей из низшего алкила,

низшего гидроксиалкила, низшего алкоксиалкила,

низшего гидроксиимино-алкила, низшего алкоксиимино-алкила,

низшего циклоалкила, указанный циклоалкил не замещен или замещен гидрокси,

низшего гетероциклила,

фенила, указанный фенил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, циано, низшего алкиламинокарбонила и галогена, и

гетероарила, указанный гетероарил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, циано, низшего алкиламинокарбонила и галогена.

Одной группой соединений формулы I по изобретению являются те, где R⁷ представляет собой низший алкил, в частности метил, пропил или бутил.

Другой группой соединений формулы I по настоящему изобретению являются те, где R⁷ представляет собой фенил, указанный фенил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, циано, низшего алкиламинокарбонила и галогена, или гетероарил, указанный гетероарил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, циано, низшего алкиламинокарбонила и галогена.

Особый интерес представляют соединения формулы I по изобретению, где R⁷ представляет собой гетероарил, указанный гетероарил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, циано, низшего алкиламинокарбонила и галогена. В частности, изобретение относится к соединениям формулы I, где R⁷ представляет собой гетероарил, указанный гетероарил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси, циано, низшего алкиламинокарбонила и галогена. Более конкретно изобретение относится к соединениям формулы I, где R⁷ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фуранила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, [1,2,3]тиадиазолила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила и 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазинила, указанный гетероарил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, циано, низшего алкиламинокарбонила и галогена. Даже более конкретно R⁷ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из оксазолила, изоксазолила, пиразолила, пиридила, пиридазинила и пиримидинила, указанный гетероарил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, циано, низшего алкиламинокарбонила и галогена. Особенно R⁷ представляет собой пиридил, указанный пиридил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, циано, низшего алкиламинокарбонила и галогена.

В частности, изобретение относится к соединениям формулы I, где R⁷ выбран из группы, состоящей из фуран-2-ила, 5-метил-фуран-2-ила, фуран-3-ила, 5-метил-оксазол-4-ила, 2,4-диметил-оксазол-5-ила, изоксазол-5-ила, 3-метил-изоксазол-4-ила, 3,5-диметил-изоксазол-4-ила, 5-метил-изоксазол-3-ила, 1H-пиразол-3-ила, 1-метил-1H-пиразол-3-ила, 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ила, 2-метил-2Н-пиразол-3-ила, 5-метил-2H-пиразол-3-ила, 2,5-диметил-2H-пиразол-3-ила, тиазол-2-ила, 5-метил-тиазол-2-ила, изотиазол-5-ила, 4-метил-[1,2,3]тиадиазол-5-ила, пиридин-2-ила, 3-метилпиридин-2-ила, пиридин-3-ила, 2,4-дифтор-пиридин-3-ила, 2-метил-пиридин-3-ила, 5-метил-пиридин-3-ила, 6-метил-пиридин-3-ила, 5-циано-пиридин-3-ила, 5-бром-пиридин-3-ила, 5-йод-пиридин-3-ила, 5-метокси-пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, 2-метил-пиридин-4-ила, 3-метил-пиридин-4-ила, 2-гидрокси-пиридин-4-ила, 5-гидрокси-пиридин-2-ила, пиразин-2-ила, пиридазин-3-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила и 4-метил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ила. Более конкретно R⁷ выбран из пиридин-3-ила, 3-метил-изоксазол-4-ила, пиридазин-3-ила, 1,3-диметил-1H-пиразол-4-ила и 5-метил-оксазол-4-ила. Наиболее конкретно R⁷ представляет собой пиридин-3-ил.

В частности, изобретение относится к соединениям формулы I, где А представляет собой СН. Соединения представляют собой производные пиридина формулы

где

R¹ выбран из группы, состоящей из низшего алкила,

циклоалкила,

низшего циклоалкилалкила,

низшего гидроксиалкила,

низшего алкоксиалкила,

низшего галогеналкила,

низшего карбамоилалкила,

низшего алкилкарбониламиноалкила,

низшего фенилалкила,

низшего гетероциклилалкила, где гетероциклильная группа не замещена или замещена оксо,

низшего гетероарилалкила, где гетероарильная группа не замещена или моно- или ди-замещена низшим алкилом, и

фенила, который не замещен или моно- или ди-замещен галогеном;

R² и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород или галоген;

R³ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси, амино, азидо и циано;

R⁷ выбран из группы, состоящей из низшего алкила,

низшего гидроксиалкила, низшего алкоксиалкила,

низшего гидроксиимино-алкила, низшего алкоксиимино-алкила,

низшего циклоалкила, указанный циклоалкил не замещен или замещен гидрокси,

низшего гетероциклила,

фенила, указанный фенил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, циано, низшего алкиламинокарбонила и галогена,

гетероарила, указанный гетероарил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, циано, низшего алкиламинокарбонила и галогена;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно настоящее изобретение относится к соединениям формулы

где

R¹ выбран из группы, состоящей из низшего алкила,

циклоалкила,

низшего циклоалкилалкила,

низшего гидроксиалкила,

низшего алкоксиалкила,

низшего галогеналкила,

низшего карбамоилалкила,

низшего алкилкарбониламиноалкила,

низшего фенилалкила,

низшего гетероциклилалкила, где гетероциклильная группа не замещена или замещена оксо,

низшего гетероарилалкила, где гетероарильная группа не замещена или моно- или ди-замещена низшим алкилом, и

фенила, который не замещен или моно- или ди-замещен галогеном;

R² и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород или галоген;

R³ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси, амино, азидо и циано;

R⁷ выбран из группы, состоящей из низшего алкила,

низшего гидроксиалкила,

низшего циклоалкила, указанный циклоалкил не замещен или замещен гидрокси,

низшего гетероциклила,

фенила, указанный фенил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси и галогена,

гетероарила, указанный гетероарил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси, циано и галогена;

и их фармацевтически приемлемым солям.

Также изобретение относится к соединениям формулы I, где А представляет собой N. Соединения представляют собой производные пиразина формулы

где

R¹ выбран из группы, состоящей из низшего алкила,

циклоалкила,

низшего циклоалкилалкила,

низшего гидроксиалкила,

низшего алкоксиалкила,

низшего галогеналкила,

низшего карбамоилалкила,

низшего алкилкарбониламиноалкила,

низшего фенилалкила,

низшего гетероциклилалкила, где гетероциклильная группа не замещена или

замещена оксо,

низшего гетероарилалкила, где гетероарильная группа не замещена или моно- или ди-замещена низшим алкилом, и

фенила, который не замещен или моно- или ди-замещен галогеном;

R² и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород или галоген;

R³ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси, амино, азидо и циано;

R⁷ выбран из группы, состоящей из низшего алкила,

низшего гидроксиалкила, низшего алкоксиалкила,

низшего гидроксиимино-алкила, низшего алкоксиимино-алкила,

низшего циклоалкила, указанный циклоалкил не замещен или замещен гидрокси,

низшего гетероциклила,

фенила, указанный фенил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, циано, низшего алкиламинокарбонила и галогена,

гетероарила, указанный гетероарил не замещен или замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, циано, низшего алкиламинокарбонила и галогена;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Особые соединения формулы I по настоящему изобретению являются следующими:

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид пентановой кислоты,

N-[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-бензамид,

N-[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-никотинамид,

N-[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-изоникотинамид,

N-[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-ацетамид,

N-[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-бутирамид,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид пиридин-2-карбоновой кислоты,

N-[5-(4-хлор-фенил)-6-циклопропилметокси-пиридин-3-ил]-бензамид,

N-[5-(4-хлор-фенил)-6-циклопропилметокси-пиридин-3-ил]-ацетамид,

N-[5-(4-хлор-фенил)-6-циклопропилметокси-пиридин-3-ил]-никотинамид,

N-[5-(4-хлор-фенил)-6-циклопропилметокси-пиридин-3-ил]-изоникотинамид,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид 2,5-диметил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид 3-метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид 1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид 5-метил-изоксазол-3-карбоновой кислоты,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид пиридазин-3-карбоновой кислоты,

N-[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-3-метил-изоникотинамид,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид пиримидин-5-карбоновой кислоты,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид 2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид 2,4-диметил-оксазол-5-карбоновой кислоты,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид изотиазол-5-карбоновой кислоты,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид 5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид 1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

N-[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-2-метил-изоникотинамид,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид 5-метил-тиазол-2-карбоновой кислоты,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид 4-метил-[1,2,3]тиадиазол-5-карбоновой кислоты,

N-[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-6-метил-никотинамид,

N-[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-2-метил-никотинамид,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид изоксазол-5-карбоновой кислоты,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид 3,5-диметил-изоксазол-4-карбоновой кислоты,

N-[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-2-гидрокси-изоникотинамид,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид тиазол-2-карбоновой кислоты,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид 3-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид 5-метил-оксазол-4-карбоновой кислоты,

N-(5-(3,4-диметилфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-никотинамид,

N-(5-(4-хлор-3-метилфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-никотинамид, и их фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительные соединения формулы I по настоящему изобретению являются следующими:

[5-(4-хлор-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-3-ил]-амид 5-гидрокси-пиридин-2-карбоновой кислоты,

N-(5-(4-хлорфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-5-метилникотинамид,

(S)-N-(5-(4-хлорфенил)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиридин-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид,

(S)-N-(5-(4-хлорфенил)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиридин-3-ил)никотинамид,

N-(5-(4-хлор-3-фторфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)никотинамид,

N-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)никотинамид,

N-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)никотинамид,

N-(5-(4-этилфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)никотинамид,

(S)-N-(6-(4-хлорфенил)-5-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиразин-2-ил)никотинамид,

N-(6-(4-хлорфенил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)никотинамид,

N-(6-(4-хлорфенил)-5-циклобутоксипиразин-2-ил)никотинамид,

N-(6-(4-хлорфенил)-5-циклобутоксипиразин-2-ил)пиримидин-5-карбоксамид,

N-(5-(4-хлор-3-метилфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбоксамид,

N-(5-(4-хлор-3-фторфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбоксамид,

N-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбоксамид,

N-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбоксамид,

N-(5-(4-этилфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбоксамид,

N-(5-(4-хлор-3-метилфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-2-гидроксиизоникотинамид,

N-(5-(4-хлор-3-метилфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-1,3-диметил-1H-пиразол-4-карбоксамид,

N-(5-(4-хлор-3-метилфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-2,4-дифторникотинамид,

N-(5-(4-хлорфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-2-гидроксибензамид,

N-(5-(4-хлор-3-метилфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-5-цианоникотинамид,

N-(5-(4-хлор-3-метилфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид,

N-(5-(4-хлор-3-фторфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид,

N-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид,

N-(5-(4-этилфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид,

N-(5-(4-хлорфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)фуран-2-карбоксамид,