Бициклические азотсодержащие гетероциклические соединения, полезные при лечении гепатита с

Бициклические азотсодержащие гетероциклические соединения, полезные при лечении гепатита с

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к ненуклеозидным соединениям формулы I и некоторым их производным, которые являются ингибиторами РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы. Это соединения применимы для лечения РНК-зависимой РНК вирусной инфекции. Они являются особенно подходящими для применения в качестве ингибиторов NS5B полимеразы вируса гепатита С (HCV), в качестве ингибиторов репликации HCV и для лечения инфицирования вирусом гепатита С.

Вирус гепатита С является главной причиной хронических заболеваний печени во всем мире (Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112). Для пациентов, инфицированных посредством HCV, существует опасность развития цирроза печени и последующей гепатоцеллюлярной карциномы и, следовательно, наличие HCV является основным показанием для трансплантации печени.

HCV классифицирован, как представитель семейства вирусов Flaviviridae, которое включает виды флавивирусов, пестивирусов и гепацивирусов, которые включают вирусы гепатита С (Rice, С.М., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. М. Knipe and P. М. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996). HCV представляет собой оболочечный вирус, содержащий геном (+)-смысловой однотяжевой РНК, содержащий примерно 9,4 тысяч пар нуклеотидов. Вирусный геном содержит высококонсервативную 5'-нетранслированную область (НТО), длинную открытую рамку считывания, кодирующую предшественник полипротеина, содержащий примерно 3011 аминокислот, и короткую 3'-НТО.

С помощью генетического анализа HCV обнаружено 6 основных генотипов, которые отличаются друг от друга более чем на 30% последовательности ДНК. Охарактеризовано более 30 подтипов. В США примерно 70% инфицированных индивидуумов страдают от инфекции типа 1а и 1b. Инфекция типа 1b является наиболее распространенной в Азии (X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63). К сожалению, инфекции типа 1 более устойчивы к лечению по сравнению с генотипами типа 2 или 3 (N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235).

Вирусные структурные белки содержат нуклеокапсидный белок (С) и 2 оболочечных гликопротеина, Е1 и Е2. HCV также кодирует 2 протеазы, цинк-зависимую металлопротеиназу, кодируемую в области NS2-NS3, и серинпротеазу, кодируемую в области NS3. Эти протеазы необходимы для расщепления конкретных областей предшественника полипротеина с образованием зрелых белков. Карбоксильная часть неструктурированного белка 5, NS5B, содержит РНК-зависимую РНК полимеразу. Функция остальных неструктурированных белков, NS4A и NS4B, и части NS5A (аминный концевой участок неструктурированного белка 5) остается неизвестной. Предполагается, что большинство неструктурированных белков, кодируемых геномом HCV РНК, вовлечены в репликацию РНК.

В настоящее время количество существующих утвержденных к применению способов лечения инфекции HCV ограничено. Новые и существующие терапевтические способы лечения инфекции HCV и ингибирования HCV NS5B полимеразы описаны в обзорах: R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. М. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis С virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp.Opin. Investing. Drugs 2003 12(8): 1269-1280; S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219.

Рибавирин (амид 1-((2R,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-гидроксиметилтетрагидрофуран-2-ил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты; виразол®) является синтетическим неиндуцирующим интерферон противовирусным аналогом нуклеозида, обладающим широким спектром действия. Рибавирин in vitro обладает активностью по отношению к различным ДНК и РНК вирусам, включая Flaviviridae (Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114). Несмотря на то что при использовании в монотерапии рибавирин снижает содержание аминотрансферазы в сыворотке до нормального у 40% пациентов, он не снижает содержание HCV-PHK в сыворотке. Кроме того, рибавирин обладает значительной токсичностью и известно, что он вызывает анемию. Вирамидин является пролекарством рибаривина, которое в гепатоцитах превращается в рибаривин с помощью аденозиндеаминазы (J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9).

Интерфероны (IFN) применялись для лечения хронического гепатита в течение примерно 10 лет. IFN представляют собой гликопротеины, продуцирующиеся иммунными клетками в ответ на вирусную инфекцию. Обнаружены два различных типа интерферона: тип 1 включает несколько интерферонов-альфа и один интерферон-бета, тип 2 включает интерферон-гамма. Интерфероны типа 1 в основном продуцируются инфицированными клетками и защищают соседние клетки от нового инфицирования. IFN подавляют вирусную репликацию многих вирусов, включая HCV, и если их используют в качестве единственного средства для лечения инфицирования гепатитом С, то IFN снижает содержание HCV-PHK в сыворотке до необнаруживаемого уровня. Кроме того, IFN нормализует содержания аминотрансферазы в сыворотке. К сожалению, действия IFN являются временными. Прекращение лечения приводит к рецидивам, частота которых составляет 70%, и только в 10-15% случаях обнаруживается постоянный ответ вирусов на лечение и нормальный уровень аланинтрансферазы в сыворотке (Davis, Luke-Bakaar, см. выше).

Одним из ограничений в использующихся ранее способах лечения с помощью IFN являлось быстрое выведение белка из крови. Химическое модифицирование IFN полиэтиленгликолем (ПЭГ) привело к получению белков со значительным образом улучшенными фармакокинетическими характеристиками. PEGASYS® представляет собой конъюгат интерферона α-2а с разветвленным монометокси-ПЭГ с молекулярной массой, равной 40 кДа, и PEG-INTRON® представляет собой конъюгат интерферона α-2а с монометокси-ПЭГ с молекулярной массой, равной 12 кДа (В. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224).

В настоящее время оптимальным способом лечения инфекции HCV является комбинированная терапия HCV с использованием рибаривина и иинтерферона-α. Комбинирование рибаривина и ПЭГ-IFN (см. ниже) приводит к постоянному ответу вирусов (ПОВ) на лечение у 54-56% пациентов, инфицированных посредством HCV типа 1. ПОВ достигает 80% для HCV типа 2 и 3 (Walker, см. выше). К сожалению, комбинированная терапия также приводит к побочным эффектам, которые приводят к затруднениям при клиническом использовании. Депрессия, симптомы, сходные с гриппом, и кожные реакции связаны с подкожным введением IFN-α, и гемолитическая анемия связана с длительным лечением рибаривином.

В настоящее время идентифицирован целый ряд возможных молекулярных мишеней для разработки лекарственных средств, использующихся в качестве анти-HCV средств, включая, но не ограничиваясь только ими, NS2-NS3 аутопротеазу, NS3 протеазу, NS3 геликазу и NS5B полимеразу. РНК-зависимая РНК полимераза совершенно необходима для репликации генома однотяжевой (+)-смысловой РНК. Этот фермент вызывает значительный интерес у медицинских химиков.

Нуклеозидные ингибиторы могут действовать в качестве агентов, обрывающих цепь, или в качестве конкурентных ингибиторов, которые препятствует связыванию нуклеотидов с полимеразой. Для воздействия в качестве агентов, обрывающих цепь, аналог нуклеозида необходимо in vivo включить в клетку и превратить in vivo в его трифосфат, чтобы он выступал в роли конкурента в качестве субстрата для центра связывания полимеразы с нуклеотидом. Это превращение в трифосфат обычно опосредуется клеточными киназами, которые налагают дополнительные ограничения на структуру любых нуклеозидов. Кроме того, такая необходимость фосфорилирования ограничивает прямую оценку действия нуклеозидов как ингибиторов репликации HCV в исследованиях, основанных на использовании клеток (J. A. Martin et al., патент U.S. №6846810; С.Pierra et al., J. Med. Chem. 2006 49(22):6614-6620; J. W. Tomassini et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5):2050; J. L. dark et al.,J. Med. Chem. 2005 48(17):2005).

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, их изомерные формы и фармацевтически приемлемые соли также применимы для лечения и предупреждения вирусных инфекций, в частности инфицирования гепатитом С, и заболевания живых реципиентов, при их применении в комбинации друг с другом и с другими биологически активными средствами, включая, но не ограничиваясь только ей, группу, включающую интерферон, пэгилированный интерферон, рибаривин, ингибиторы протеазы, ингибиторы полимеразы, небольшие соединения, мешающие РНК, антисмысловые соединения, аналоги нуклеотидов, аналоги нуклеозидов, иммуноглобулины, иммуномодуляторы, гепатозащитные средства, противовоспалительные средства, антибиотики, противовирусные и противоинфекционные соединения. Такая комбинированная терапия также может включать введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, одновременно или последовательно с другими лекарственными средствами или усиливающими воздействие средствами, такими как рибаривин и родственные соединения, амантадин и родственные соединения, различные интерфероны, такие как, например, интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма и т.п., а также альтернативные формы интерферонов, такие как пэгилированные интерфероны. Кроме того, в качестве дополнительной комбинированной терапии комбинации рибаривина и интерферона можно вводить по меньшей мере с одним из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

Другие интерфероны, которые в настоящее время разрабатываются, включают альбинтерферон-α-2b (альбуферон), IFN-омега с ДУРОС, ЛОКТЕРОН^ТМ и интерферон-α-2b XL. Ожидается, что эти и другие интерфероны поступят на рынок для применения в комбинированной терапии с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении.

Ингибиторы HCV полимеразы являются другой мишенью для создания лекарственных средств и соединения, которые разрабатываются, включают R-1626, R-7128, IDX184/IDX102, PF-868554 (Pfizer), VCH-759 (ViroChem), GS-9190 (Gilead), A-837093 и А-848837 (Abbot), MK-3281 (Merck), GSK949614 и GSK625433 (Glaxo), ANA598 (Anadys), VBY 708 (ViroBay).

Ингибиторы HCV NS3 протеазы также идентифицированы как потенциально применимые для лечения инфекции HCV. Ингибиторы протеазы, использующиеся в клинических испытаниях, включают VX-950 (телапревир, Vertex), SCH503034 (боцепревир, Schering), TMC435350 (Tibotec/Medivir) и ITMN-191 (Intermune). Другие ингибиторы протеазы, находящиеся на начальных стадиях разработки, включают МК.7009 (Merck), BMS-790052 (Bristol Myers Squibb), VBY-376 (Virobay), IDXSCA/IDXSCB (Idenix), BI12202 (Boehringer), VX-500 (Vertex), PHX1766 Phenomix).

Другие мишени анти-HCV терапии, находящиеся в стадии исследования, включают ингибиторы циклофилина, которые ингибируют связывание РНК с NS5b, нитазоксанид, целгосивир (Migenix), ингибитор α-глюкозидазы-1, ингибиторы каспазы, агонисты Toll-подобного рецептора и иммуностимуляторы, такие как задаксин (SciClone).

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящее время не существует способов предупредительного лечения вируса гепатита С (HCV), и в настоящее время количество существующих утвержденных к применению способов лечения только HCV ограничено. Поэтому необходимы создание и разработка новых фармацевтических соединений.

Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы I:

в которой

Х обозначает N и Х², Х³ и Х⁴ обозначают CR⁵; или

Х¹ и Х² обозначают N и Х³ и Х⁴ обозначают CR⁵; или

Х¹, Х² и Х⁴ обозначают CR⁵, и Х³ обозначает N; или

Х¹ и Х⁴ обозначают N и Х² и Х³ обозначают CR⁵; или

X¹, X², X³ и X⁴ обозначают CR⁵;

R¹ обозначает (а) гетероарильный радикал, выбранный из группы, включающей пиридинил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил, 3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил, 2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-он-5-ил, 6-оксо-1,6-дигидро-[1,2,4]триазин-5-ил, 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил, 2-оксо-2(Н)-пиридин-1-ил, 6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил, 6-оксо-6Н-пиримидин-1-ил и 2-оксо-2Н-пиразин-1-ил, указанный гетероарил необязательно содержит в качестве заместителей галоген, С₁-С₆-алкил, C₁-С₃-галогеналкил, С₁-С₆-гидроксиалкил, С₁-С₃-алкокси-С₁-С₃-алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, Х¹(CH₂)₁₆СО₂Н или X^l-(CH₂)_2-6NR^gR^h, или

(b) гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей 2-оксотетрагидропиримидин-1-ил, 2-оксоимидазолидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,6-диоксотетрагидропиримидин-1-ил, 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил и 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил и 2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-ил;

R² обозначает водород, C₁-С₆-алкоксигруппу, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-галогеналкил, C₁-С₆-галогеналкоксигруппу или галоген;

R³ обозначает (а) арил,

(b) гетероарил, где указанный арил или указанный гетероарил независимо необязательно содержат 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, C₁-С₆-алкоксигруппу, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-гидроксиалкил, галоген, (CH₂)_nNR^cR^d, цианогруппу, C₁-С₆-алкоксикарбонил, карбамоил, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, (СН₂)_0-3CO₂H, SO₂NH₂, C₁-С₆-алкилсульфинил и C₁-С₆-алкилсульфонил

(c) NR^aR^b,

(d) водород,

(e) галоген

или (f)-X(R⁷)[C(R⁶)_2-6NR^eR^f, где Х обозначает О или NR⁷, или

R⁷ обозначает водород или С₂-С₄-алкил,

R⁶ в каждом случае независимо обозначает водород, C₁-С₃-алкил, или

два фрагмента R⁶, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют С₂-С₅-алкилен или

два фрагмента R⁶, присоединенные к разным атомам углерода, образуют C₁-C₄-алкилен;

R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин, независимо замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, включающей C₁-С₆-алкил, галоген или (CH₂)_nNR^eR^f;

R^c и R^d независимо обозначают водород, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-галогеналкил, C₁-С₆-ацил, SO₂R⁸, где R⁸ обозначает (а) C₁-С₆-алкил, (b) C₁-С₆-галогеналкил, (с) С₃-С₇-циклоалкил, (d) С₃-С₇-пиклоалкил-С₁-С₃-алкил, (е) С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкил или (f) SO₂[C(R⁹)₂]_0-6NR^kR¹, C₁-С₃-алкилкарбамоил или C₁-С₃-диалкилкарбамоил;

R^e и R^f независимо обозначают водород, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-галогеналкил, C₁-С₆-ацил, SO₂R⁸, где R⁸ обозначает (а) C₁-С₆-алкил, (b) C₁-С₆-галогеналкил, (с) С₃-С₇-циклоалкил, (d) С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₃-алкил, (е) С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкил или (f) SO₂[C(R⁹)₂]_0-6NR^kR¹;

Rⁱ и R^j (i) независимо обозначают водород, C₁-С₃-алкил или (CH₂)_2-6NR^gR^h, или (ii) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (CH₂)₂Х⁵(CH₂)₂, где X⁵ обозначает О или NR^k и R^k обозначает водород, C₁-С₃-алкил, C₁-С₃-ацил или C₁-С₃-алкилсульфонил;

R⁴ обозначает водород, CF₃, CH₂CF₃, С₃-С₅-циклоалкил, галоген, C₁-С₆-алкоксигруппу, C₁-С₃-галогеналкоксигруппу, CHR^4aR^4b или CR^4aR^4bR^4c,

где (i) R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из группы, включающей C₁-С₃-алкил, CD₃, С₁-С₂-алкоксигруппу, С₁-С₂-фторалкил, C₁-С₃-гидроксиалкил, цианогруппу или гидроксигруппу; или

(ii) взятые вместе R^4a и R^4b образуют С₂-С₄-алкилен и R^4c обозначает водород, C₁-С₃-алкил, С₁-С₂-алкоксигруппу, галоген, C₁-С₃-гидроксиалкил, цианогруппу или С₁-С₂-фторалкил, или R^4a и R^4b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-оксетанил или тетрагидрофуран-2-ил;

R⁵ в каждом случае независимо обозначает водород, галоген, C₁-C₆-алкоксигруппу или C₁-С₆-алкил;

R⁸, R^g и R^h в каждом случае независимо обозначают водород или C₁-С₃-алкил;

R^k и R¹ (i) в каждом случае независимо обозначают водород или C₁-С₆-алкил, или

(ii) R^k и R¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин;

n в каждом случае независимо равно 0-3; или

его фармацевтически приемлемая соль.

Соединения общей формулы I могут являться нейтральными соединениями или их фармацевтически приемлемыми солями.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения инфицирования вирусом гепатита С (HCV) путем введения нуждающемуся в нем пациенту соединения формулы I в терапевтически эффективном количестве. Соединение можно вводить по отдельности или можно вводить совместно с другими противовирусными соединениями или иммуномодуляторами.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования репликации HCV в клетке путем введения соединения формулы I в количестве, эффективном для подавления HCV.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения инфицирования вирусом гепатита С (HCV) или для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения инфицирования вирусом гепатита С (HCV). Соединение можно вводить по отдельности или можно вводить совместно с другими противовирусными соединениями или иммуномодуляторами.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для подавления репликации HCV в клетке или для приготовления лекарственного средства, предназначенного для подавления репликации HCV в клетке.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

При использовании в настоящем изобретении объект в форме единственного числа относится к одному или большему количеству объектов; например, "соединение" означает одно или большее количество соединений или не менее одного соединения. Форма единственного числа и выражения "один или большее количество" и "не менее чем один" в настоящем изобретении можно использовать как взаимозаменяемые.

Выражение "определенная выше в настоящем изобретении" относится к самому широкому определению каждой группы, приведенному в Кратком изложении сущности изобретения. Для всех остальных вариантов осуществления, приведенных ниже, заместители, которые могут использоваться в каждом варианте осуществления и которые не определены явно, соответствуют самому широкому определению, приведенному в Кратком изложении сущности изобретения.

При использовании в настоящем описании, в промежуточной фразе или в содержании пункта формулы изобретения термины "включает" и "включающий" следует интерпретировать как допускающие изменения значения. Таким образом, термины следует интерпретировать как синонимичные с выражениями "содержащий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". При использовании в контексте способа термин "включающий" означает, что способ включает по меньшей мере указанные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции термин "включающий" означает, что соединение или композиция включает по меньшей мере указанные характеристики или компоненты, но также может включать дополнительные характеристики или компоненты.

Термин "независимо" при использовании в настоящем изобретении означает, что переменную используют в любом случае независимо от присутствия или отсутствия в том же соединении переменной, обладающей таким же или другим определением. Таким образом, в соединении, в котором R" содержится дважды и определен как "независимо обозначает углерод или азот", оба R" могут обозначать углерод, оба R" могут обозначать азот или один R" может обозначать углерод и другой может обозначать азот.

Если любая переменная (например, R¹, R^4a, Ar, X или Het) содержится более одного раза в любом фрагменте или формуле, изображающей и описывающей соединения, использованные или заявленные в настоящем изобретении, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы только если такие соединения приводят к стабильным соединениям.

Значок "*" в конце связи или "……", проведенный через связь, означают положение присоединения функциональной группы или другого химического фрагмента к остальной части молекулы, частью которой она является. Так, например:

MeC(=O)OR⁴, где или .

Связь, направленная внутрь кольцевой системы (в противоположность к присоединенной к определенному положению), означает, что связь может быть присоединена к любому подходящему атому кольца.

Термин "необязательный" или "необязательно" при использовании в настоящем изобретении означает, что последующее описанное событие или обстоятельство может, но не должно осуществиться, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство осуществляется, и случаи, когда оно не осуществляется. Например, "необязательно замещенный" означает, что необязательно замещенный фрагмент может включать водород или заместитель.

Термин "примерно" при использовании в настоящем изобретении означает:

приблизительно, в области, ориентировочно или около. Если термин "примерно" используется в связи с числовым диапазоном, то он изменяет этот диапазон путем расширения границ за пределы верхней и нижней границы указанного числового диапазона. Обычно термин "примерно" при использовании в настоящем изобретении изменяет числовое значение выше и ниже указанного значения с отклонением на 20%.

При использовании в настоящем изобретении указание числового диапазона переменной означает, что настоящее изобретение можно осуществить при значении переменной, равном любым значениям, находящимся в этом диапазоне. Так, переменная, которая по определению является дискретной, может быть равна любому целому числу в этом числовом диапазоне, включая конечные значения диапазона. Аналогичным образом, переменная, которая по определению является непрерывной, может быть равна любому вещественному числу в этом числовом диапазоне, включая конечные значения диапазона. Например, переменная, которая описана как обладающая значениями, равными от 0 до 2, может быть равна 0, 1 или 2 в случае, если она по определению является дискретной, и может быть равна 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 или любому другому вещественному числу, если она по определению является непрерывной.

Соединения формулы I обладают таутомерией. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух взаимопревращающихся форм. Прототропные таутомеры образуются вследствие переноса ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно находятся в виде равновесной смеси и попытки выделить индивидуальные таутомеры обычно приводят к смеси, химические и физические характеристики которой соответствуют характеристиками смеси соединений. Положение равновесия зависит от химического строения молекулы. Например, для многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацетальдегид, преобладает кетоформа, тогда как для фенолов преобладает енольная форма. Обычно прототропные таутомеры включают таутомеры кетон/енол (-С(=O)-СН-↔-С(-ОН)=СН-), амид/имидиновая кислота (-C(=O)-NH-↔-C(-OH)=N-) и амидины (-C(=NR)-NH-↔-C(-NHR)=N-). Два последних являются особенно распространенными для гетероарильных и гетероциклических колец и в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы соединений.

Специалист в данной области техники должен понимать, что некоторые соединения формулы I могут содержать один или большее количество хиральных центров и поэтому могут существовать в виде двух или большего количества стереоизомерных форм. Рацематы этих изомеров, отдельные изомеры и смеси, обогащенные одним энантиомером, а также диастереоизомеры, в которых содержатся два хиральных центра, и смеси, частично обогащенные конкретными диастереоизомерами, входят в объем настоящего изобретения. Специалист в данной области техники также должен понимать, что замещение тропанового кольца может происходить в эндо- или экзо-конфигурации, и настоящее изобретение включает обе конфигурации. Настоящее изобретение включает все отдельные стереоизомеры (например, энантиомеры), рацемические смеси и частично разделенные смеси соединений формулы I и, если это является подходящим, их отдельные таутомерные формы.

Рацематы можно использовать без обработки или их можно разделять на отдельные изомеры. Разделение может привести к получению стереохимически чистых соединений или смесей, обогащенных одним или большим количеством изомеров. Методики разделения изомеров хорошо известны (см. публикацию Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol.6, Wiley Interscience, 1971) и включают физические методики, такие как хроматография с использованием хирального сорбента. Отдельные изомеры можно получить в хиральной форме из хиральных предшественников. Альтернативно, отдельные изомеры можно выделить из смеси химическим путем посредством образования диастереоизомерных солей с хиральной кислотой, такой как отдельные энантиомеры 10-камфорсульфоновой кислоты, камфорной кислоты, альфа-бромкамфорной кислоты, виннокаменной кислоты, диацетилвиннокаменной кислоты, яблочной кислоты, пирролидон-5-карбоновой кислоты и т.п., фракционной кристаллизации солей и последующего выделения одного или обоих разделенных оснований, необязательного повторения процедуры для получения одного из них или обоих, в основном не содержащего другого; т.е. формы, обладающей оптической чистотой >95%. Альтернативно, рацематы можно ковалентно связать с хиральным соединением (вспомогательным) с получением диастереоизомеров, которые можно разделить с помощью хроматографии или фракционной кристаллизации, после чего хиральное вспомогательное вещество удаляется химическим путем с получением чистых энантиомеров.

Соединения формулы I могут содержать основный центр и образуют подходящие соли присоединения с кислотами, которые образуют нетоксичные соли. Примеры солей неорганических кислот включают гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, гидрофосфат. Примеры солей органических кислот включают ацетат, фумарат, памоат, аспартат, безилат, карбонат, бикарбонат, камзилат, D- и L-лактат, D- и L-тартрат, эзилат, мезилат, малонат, оротат, глюцептат, метилсульфат, стеарат, глюкуронат, 2-напзилат, тозилат, гибензат, никотинат, изетионат, малат, малеат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, эзилат и памоат. Обзор подходящих солей приведен в публикации Berge et al., J. Pharm. Sci„ 1977 66:1-19 и G. S. Paulekuhn et al., J. Med. Chem. 2007 50:6665.

Если не приведено другое определение, то все технические и научные термины, использованные в настоящем изобретении, обладают такими же значениями, которые обычно подразумевает специалист в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В настоящем изобретении приведены ссылки на различные методологии и материалы, известные специалистам в данной области техники. Стандартные справочники, в которых изложены общие положения фармакологии, включают публикацию Goodman and Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Исходные вещества и реагенты, использующиеся для получения этих соединений, обычно можно приобрести у промышленных поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co, или получить по методикам, известным специалистам в данной области техники, описанным в литературе. Материалы, реагенты и т.п., на которые приведены ссылки в последующем описании и примерах, можно получить их коммерческих источников, если не указано иное. Некоторые методики синтеза описаны в монографиях, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York, 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford, 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford, 1996, vol. 1-11; и Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40, и знакомы специалистам в данной области техники.

Термин "изотополог" используют для определения соединений, которые различаются только своим изотопным составом (IUPAC Compendium of Chemical Terminology 2" Edition 1997). Изотопологи могут различаться степенью изотопного обогащения в одном или большем количестве положений и/или в положении (положениях) изотопного обогащения.

Отклонения от уровня содержания изотопа в природе могут произойти в синтезированных соединениях в зависимости от источника химических предшественников, использующихся для синтеза, и вследствие изотопного обмена в ходе синтеза. Таким образом, коэффициент изотопного обогащения для каждого содержащегося атома дейтерия, находящегося в положении, обозначенном как положение дейтерирования, не зависит от дейтерирования в других положениях, и возможны некоторые различия содержания дейтерия в других необозначенных положениях, и эти различия могут привести к образованию изотопологов, которые заявлены в объеме настоящего изобретения. Коэффициент обогащения дейтерием в положениях, необозначенных как "дейтерий" или "D", составляет менее 49,5%, и обычно значительно менее 49,5%, и чаще всего менее 20%.

Поскольку содержание дейтерия в природе составляет 0,015%, эти отличия от уровня содержания дейтерия, наблюдаемого в природе, не будут существенно влиять на наблюдающиеся биологические характеристики соединений.

Если не указано иное, когда специально указано "Н" или "водород", это означает водород, обладающий природным изотопным составом при условии, что в результате синтеза возможны некоторые случайные отклонения.

Термин "коэффициент изотопного обогащения" при использовании в настоящем изобретении означает отношение содержания изотопа D в определенном положении в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, к содержанию этого изотопа в природе. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой коэффициент изотопного обогащения трет-бутильного фрагмента равно не менее 3300 (49,5%). Во избежание двусмысленности, коэффициент изотопного обогащения для трет-бутила относится к совокупности трех метальных групп и метальные группы не оценены независимо.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I с коэффициентом изотопного обогащения для каждого атома дейтерия, находящегося в положении, обозначенном как потенциальное положение дейтерирования соединения, равным не менее 4000 (содержание дейтерия равно 60%), не менее 4500 (содержание дейтерия равно 67,5%), не менее 5000 (содержание дейтерия равно 75%), не менее 5500 (содержание дейтерия равно 82,5%), не менее 6000 (содержание дейтерия равно 90%), не менее 6333,3 (содержание дейтерия равно 95%), не менее 6466,7 (содержание дейтерия равно 97%), не менее 6600 (содержание дейтерия равно 99%) или не менее 6633,3 (содержание дейтерия равно 99,5%).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I

в которой R¹, R², R³, R⁴, X¹, X², X³ и Х⁴ являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой Х¹ обозначает N и Х², Х³ и Х⁴ обозначают CR⁵; или Х¹ и Х² обозначают N и Х³ и Х⁴ обозначают CR⁵; или Х¹, Х² и Х⁴ обозначают CR⁵, и Х³ обозначает N; или Х¹ и Х⁴ обозначают N и Х² и Х³ обозначают CR⁵; или Х¹, Х², Х³ и Х⁴ обозначают CR⁵; предпочтительно, если Х¹ обозначает N и Х², Х³, Х⁴ обозначают CR⁵, или Х¹ и Х² обозначают N и Х³ и Х⁴ обозначают CR⁵;

R¹ обозначает (а) гетероарильный радикал, выбранный из группы, включающей пиридинил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил, 3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил, 2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-он-5-ил, 6-оксо-1,6-дигидро-[1,2,4]триазин-5-ил, 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил, 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил, 2-оксо-2(Н)-пиридин-1-ил, 6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил, 6-оксо-бН-пиримидин-1-ил; 2-оксо-2Н-пиразин-1-ил, предпочтительно пиридинил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил и 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил, указанный гетероарил необязательно содержит в качестве заместителей галоген, C₁-С₆-алкил, C₁-С₃-галогеналкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, X-(CH₂)_1-6СО₂Н или Х-(СН₂)_2-6NR^gR^h, предпочтительно галоген, C₁-С₆-алкил или С₁-С₆-алкоксигруппу; или (b) гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей 2-оксотетрагидропиримидин-1-ил, 2-оксоимидазолидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,6-диоксотетрагидропиримидин-1-ил и 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил;

R² обозначает водород, C₁-С₆-алкоксигруппу, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-галогеналкил, C₁-С₆-галогеналкоксигруппу или галоген;

R³ обозначает (а) арил, (b) гетероарил, (с) NR^aR^b, (d) водород, (е) галоген, предпочтительно (а) арил, (с) NR^aR^b, (d) водород, (е) галоген, где указанный арил или указанный гетероарил независимо необязательно содержат 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, C₁-С₆-алкоксигруппу, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-гидроксиалкил, галоген, (CH₂)_nNR^cR^d, цианогруппу, С₁-С₆-алкоксикарбонил, карбамоил, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, (СН₂)_nCO₂H, SO₂NH₂, C₁-С₆-алкилсульфинил и C₁-С₆-алкилсульфонил, предпочтительно галоген, (CH₂)_nNR^cR^d, где n равно 1, или (f) -Х(R^g)[C(R⁶)]_pNR^eR^f, где R⁶ в каждом случае независимо обозначает водород, C₁-С₃-алкил, или два фрагмента R⁶, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют С₂-С₅-алкилен, или два фрагмента R⁶, присоединенные к разным атомам углерода, образуют С₁-С₄-алкилен; R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин, независимо содержащий в качестве заместителей С₁-С₆-алкил, галоген или (CH₂)_nNR^eR^f, предпочтительно (CH₂)_nNR^eR^f, где n равно 0-2; R^c и R^d независимо обозначают водород, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-галогеналкил, C₁-С₆-ацил, C₁-С₆-сульфонил, C₁-С₆-галогеналкилсульфонил, С₃-С₇-циклоалкилсульфонил, С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₃-алкилсульфонил, С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкилсульфонил, -SO₂-NRⁱR^j, C₁-С₃-алкилкарбамоил или C₁-С₃-диалкилкарбамоил, предпочтительно, если R^c обозначает водород и R^d обозначает C₁-С₆-сульфонил; R^e и R^f независимо обозначают водород, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-галогеналкил, C₁-С₆-ацил, C₁-С₆-сульфонил, C₁-С₆-галогеналкилсульфонил, С₃-С₇-циклоалкилсульфонил, С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₃-алкилсульфонил, С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкилсульфонил, -SO₂-NRⁱR^j; Rⁱ и R^j (i) независимо обозначают водород, C₁-С₃-алкил или (СН₂)_2-6NR^gR^h, или (ii) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (СН₂)₂Х⁵(СН₂)₂, где Х⁵ обозначает О или NR^k и R^k обозначает водород, C₁-С₃-алкил, C₁-С₃-ацил или С₁-С₃-алкилсульфонил; R^g и R^h в каждом случае независимо обозначают водород или С₁-С₃-алкил, предпочтительно, если R^e обозначает водород и R^f обозначает C₁-С₆-сульфонил;

R⁴ обозначает