Производные 2-гидроксиэтил-1н-хинолин-2-она и их азаизостерические аналоги с антибактериальной активностью

Производные 2-гидроксиэтил-1н-хинолин-2-она и их азаизостерические аналоги с антибактериальной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным 2-гидроксиэтил-1H-хинолин-2-она в качестве антибиотических соединений и их азаизостерическим аналогам, фармацевтической антибактериальной композиции, содержащей их, и применению этих соединений при производстве лекарственного средства для лечения инфекций (например, бактериальных инфекций). Эти соединения пригодны в качестве антимикробных агентов против различных патогенов человека и животных, включая среди прочих грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии и микобактерии.

Интенсивное применение антибиотиков оказывает селективное эволюционное воздействие на микроорганизмы, способствуя продуцированию в них генетически сформированных механизмов резистентности. Современное медицинское и социоэкономическое поведение обостряет проблему развития резистентности, создавая условия постепенного роста патогенных микроорганизмов, например, в искусственных суставах, и в условиях долговременной поддержки резервов хозяина, например, у иммунологически «скомпрометированных» пациентов.

В больничных условиях увеличивающееся число штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Enterococcus spp. и Pseudomonas aeruginosa, главных источников инфекций, делает их резистентными в отношении множества лекарственных средств и вызывает трудности при лечении, вплоть до невозможности лечения вообще:

- S.aureus является резистентным по отношению к β-лактаму, хинолонам и теперь даже к ванкомицину;

- S.pneumoniae становится резистентным по отношению к пенициллиновым или хинолоновым антибиотикам и даже к новым макролидам;

- Enteroccocci является резистентным по отношению к хинолону и ванкомицину, а β-лактамные антибиотики не оказывают никакого эффективного воздействия на эти штаммы;

- Enterobacteriacea является резистентным по отношению к цефалоспорину и хинолону;

- P.aeruginosa является резистентным по отношению к β-лактаму и хинолону.

Кроме того, скорость распространения мультилекарственно-резистентных грамотрицательных штаммов таких, как Enterobacteriacea и Pseudomonas aeruginosa, равномерно увеличивается, вследствие чего вновь появляющиеся организмы, подобные таким организмам, как Acinetobacter spp.или Clostridium difficile, которые были выделены в процессе терапии с использованием применяемых в настоящее время антибиотиков, становятся реальной проблемой в больничных условиях. Поэтому в медицине существует большая потребность в новых антибактериальных агентах, способных преодолевать мультилекарственную резистентность грамотрицательных бактерий таких, как A.baumannii, ESBL-продуцирующие Е.coli и Klebsiella штаммы и Pseudomonas aeruginosa (Clinical Infectious Diseases (2006), 42, 657-68).

Помимо этого, микроорганизмы, вызывающие устойчивые инфекции, все более признаются в качестве являющихся причиной или сопутствующих факторов некоторых хронических болезней, подобных пептическим язвам или сердечным болезням.

В публикации WO 2006/134378 описаны преимущественно антибактериальные соединения формул (A1) и (A2)

где

Z₃, Z₆ и Z₇ представляют собой C или N при условии, что когда Z₃, Z₆ или Z₇ представляют собой N, тогда R₂a, R₂c или R₂d отсутствуют;

R₂a, R₂b, R₂c и R₂d каждый независимо друг от друга представляют собой (преимущественно) H, фтор, хлор или C_1-6алкоксигруппу;

U₁ представляет собой CRaRb-CRcRd, где Ra, Rb, Rc и Rd каждый независимо друг от друга представляют собой H или C_1-6алкил;

M преимущественно представляет собой группу

,

где Y преимущественно представляет собой СН₂ или O;

U₂ преимущественно представляет собой NH-CH₂;

R преимущественно представляет собой арил или гетероарил, который может быть необязательно замещенным при атоме углерода; и

любой из U₁, M, U₂ и R необязательно может быть замещенным при атоме углерода 1-3 заместителями, выбранными из (преимущественно) галогена, гидроксигруппы, оксогруппы или аминогруппы.

Однако WO 2006/134378 не раскрывает, в частности, каких-либо соединений, имеющих гидроксигруппу, присоединенную к U₁ радикалу.

WO 2006/137485, WO 2007/138974, WO 2008/009700, WO 2008/071961, WO 2008/071962, WO 2008/071964, WO 2008/071981 и WO 2009/001126 описывают подобные антибактериальные соединения на основе 1H-хинолин-2-она, 1H-хиноксалин-2-она, 1H-[1,8]нафтиридин-2-она, 1H-[1,5]нафтиридин-2-она или 4H-пиридо[2,3-b]пиразин-3-она. Кроме того, соединения этого типа, имеющие гидроксигруппу, присоединенную к средней цепи, также не описаны в этих публикациях.

В настоящем изобретении предлагаются антибактериальные соединения на основе 1H-хинолин-2-она, 1H-хиноксалин-2-она, 1H-[1,8]нафтиридин-2-она или 4Я-пиридо[2,3-b]пиразин-3-она. При создании изобретения было установлено, что такие соединения обладают антибактериальными свойствами наряду с пониженным ингибированием hERG К⁺ канала, что делает менее вероятным пролонгирование ими QT интервала и способность вызывать желудочковую аритмию.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения представлены далее:

i) Изобретение, прежде всего, относится к соединениям формулы (I)

,

где

R¹ представляет собой алкоксигруппу (преимущественно метоксигруппу); каждый из U и V представляет собой СН и W представляет собой СН или N, или

U представляет собой N, V представляет собой СН и W представляет собой СН или N (преимущественно N), или

каждый из U и V представляет собой N и W представляет собой СН;

R² представляет собой водород или фтор, когда W представляет собой СН, или R² представляет собой водород, когда W представляет собой N;

A представляет собой O или CH₂;

Y представляет собой СН или N;

Q представляет собой O или S; и

n представляет собой O или 1;

и к солям (в особенности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I).

В следующих параграфах представлены определения различных химических фрагментов для соединений согласно изобретению. Упомянутые определения предназначены для единообразного применения во всем описании и в формуле изобретения, если не указано иначе, и если определения не подлежат более широкому или, наоборот, более узкому толкованию.

Термин "алкил", используемый самостоятельно или в комбинации, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин "С_1-халкил" (x представляет собой целое число) относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до х атомов углерода. Например, C_1-4алкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода. Типичные примеры алкильных группп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутип. Предпочтительными являются метил и этил. Наиболее предпочтительной является метальная группа.

Термин "алкоксигруппа", используемый самостоятельно или в комбинации, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин "С_x-yалкоксигруппа" (при этом x и y каждый является целым числом) относится к алкоксигруппе по определению, данному выше, содержащей от x до y атомов углерода. Например, С_1-3алкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода. Типичные примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу и изопропоксигруппу. Предпочтительными алкоксигруппами являются метоксигруппа и этоксигруппа. Наиболее предпочтительной является метоксигруппа.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду, предпочтительно к фтору или хлору.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, аддитивным солям неорганической или органической кислоты и/или основания. Более подробные сведения могут быть найдены в публикации "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217.

В этом тексте связь, прерванная волнистой линией, показывает точку присоединения изображенного радикала к остатку молекулы. Например, радикал, изображенный ниже

,

представляет собой 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил.

Кроме того, термин "комнатная температура", используемый в данном описании, относится к температуре 25°C.

Когда речь идет не о температурах, термин "приблизительно", расположенный перед численной величиной "X", относится в обычном применении к интервалу, составляющему от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от X минус 5% X до X плюс 5% X. В особом случае, касающемся температур, термин "приблизительно", расположенный перед температурой "Y" относится в обычном применении к температурному интервалу, составляющему от Y минус 10 C до Y плюс 10°C, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Y минус 5 C до Y плюс 5 C.

ii) Изобретение преимущественно относится к соединениям формулы (I), которые являются также соединениями формулы (I_P).

,

где

R¹ представляет собой алкоксигруппу (преимущественно метоксигруппу); U и W каждый независимо друг от друга представляет собой СН или N;

A представляет собой O или СН₂;

Y представляет собой СН или N; и

Q представляет собой O или S;

и к солям (в особенности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I_P).

iii) Согласно одному главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) согласно варианту i) или ii) должны быть такими, где Y представляет собой СН.

iv) Согласно другому главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) согласно варианту i) или ii) должны быть такими, где Y представляет собой N.

v) Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) согласно одному из вариантов i)-iv), где Q представляет собой O.

vi) Один подвариант варианта v) относится к соединениям формулы (I) согласно варианту i), где

Q представляет собой O;

R¹ представляет собой метоксигруппу;

U представляет собой N и, или V представляет собой СН и W представляет собой N, или V представляет собой N и W представляет собой СН;

R² представляет собой водород;

A представляет собой О или СН₂ (предпочтительно, O);

Y представляет собой СН; и

n представляет собой 1.

vii) Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) согласно одному из вариантов i)-iv), где Q представляет собой S.

viii) Один подвариант варианта vii) относится к соединениям формулы (I) согласно варианту i), где

Q представляет собой S;

R¹ представляет собой метоксигруппу;

U представляет собой N и, или V представляет собой СН и W представляет собой N, или V представляет собой N и W представляет собой СН;

R² представляет собой водород;

A представляет собой О или СН₂ (предпочтительно, O);

Y представляет собой СН; и

n представляет собой 1.

ix) Изобретение относится, в особенности, к соединениям формулы (I) согласно одному из вариантов i)-viii), представленных выше, где V, если присутствует, представляет собой СН и U представляет собой N и W представляет собой СН, или U представляет собой СН и W представляет собой N, или также каждый из U и W представляет собой N.

x) Один подвариант варианта ix) относится к соединения формулы (I) согласно варианту vi), где U представляет собой N и W представляет собой СН.

xi) Другой подвариант варианта ix) относится к соединениям формулы (I) согласно варианту vi), где U представляет собой СН и W представляет собой N.

xii) Еще один подвариант варианта ix) относится к соединениям формулы (I) согласно варианту vi), где каждый из U и W представляет собой N.

xiii) Изобретение также относится к соединениям формулы (I) согласно варианту i) или варианту i) в комбинации с одним из вариантов iii)-viii),

представленных выше, где V представляет собой N, U представляет собой N и W представляет собой СН.

xiv) Согласно одному главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) по одному из вариантов i)-xiii), представленных выше, должны быть такими, где A представляет собой O.

xv) Один подвариант варианта xiv) относится к соединениям формулы (I) согласно варианту i), где

А представляет собой О;

R¹ представляет собой метоксигруппу;

U представляет собой N и, или V представляет собой СН и W представляет собой N, или V представляет собой N и W представляет собой СН;

R² представляет собой водород;

Y представляет собой СН;

Q представляет собой О или S; и

n представляет собой 1.

xvi) Согласно другому главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) по одному из вариантов i)-xiii), представленных выше, должны быть такими, где А представляет собой СН₂.

xvii) Один подвариант варианта xvi) относится к соединениям формулы (I) согласно варианту i), где

А представляет собой СН₂;

R¹ представляет собой метоксигруппу;

U представляет собой N и, или V представляет собой СН и W представляет собой N, или V представляет собой N и W представляет собой СН;

R² представляет собой водород;

Y представляет собой СН;

Q представляет собой O или S; и

n представляет собой 1.

xviii) Особый вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) согласно одному из вариантов i)-xvii), представленных выше, где R¹ представляет собой C_1-3залкоксигруппу (в особенности, метоксигруппу).

xix) Другой особый вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединения формулы (I) согласно варианту i), где

R¹ представляет собой метоксигруппу;

U представляет собой N и, или V представляет собой СН и W представляет собой N, или V представляет собой N и W представляет собой СН;

R² представляет собой водород;

А представляет собой О или CH₂ (предпочтительно, O);

Y представляет собой СН;

Q представляет собой О или S; и

n представляет собой 1.

xx) Еще один особый вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) согласно варианту i) или варианту i) совместно с одним из вариантов iii)-xix), представленных выше, где W представляет собой СН или N, и R² представляет собой водород.

xxi) Еще один особый вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) согласно варианту i) или варианту i) в комбинации с одним из вариантов iii)-v), vii), ix), х), xiii), xiv), xvi) и xviii), представленных выше, где W представляет собой СН и R² представляет собой фтор.

xxii) Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) по одному из вариантов i)-xxi), представленных выше, должны быть такими, где n представляет собой 0.

xxiii) Согласно еще одному другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) по одному из вариантов i)-xxi), представленных выше, должны быть такими, где n представляет собой 1.

xxiv) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по одному из вариантов i)-xxiii) а также к меченным изотопами, в частности меченным ²H (дейтерием) соединениям формулы (I) согласно одному из варианты i)-xxiii), которые идентичны соединениям формулы (I) согласно одному из вариантов i)-xxiii), за исключением того, что один или более атомов имеет или каждый замещен атомом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встрещающейся в природе. Меченные изотопом, особенно меченные ²H (дейтерием) соединения формулы (I) и их соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли), включены таким образом в объем настоящего изобретения.

Замещение водорода более тяжелым изотопом ²H (дейтерием) может привести к более высокой метаболической стабильности, приводящей, например, к увеличению в условиях in vivo полураспада или уменьшению требуемого дозирования, или может способствовать понижению ингибирования цитохром Р450 ферментов, приводящему, например, к улучшенному профилю безопасности. В другом варианте изобретения соединения формулы (I) не являются меченными изотопами или меченными только одним или более атомами дейтерия. Меченные изотопами соединения формулы (I) могут быть получены методами, аналогичными методам, описанным далее, но с использованием подходящих изотопных вариантов соответствующих реагентов или исходных материалов.

xxv) Особенно предпочтительными являются следующие соединения формулы (I) согласно варианту i) или ii):

1-((S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-4-окса-1-тиа-6-азанафталин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил} -2-гидроксиэтил)-7-метокси-1H-[1,8]нафтиридин-2-он;

1-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-гидроксиэтил)-7-метокси-1H-[1,8]нафтиридин-2-он;

1-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-гидроксиэтил)-7-метокси-1H-хиноксалин-2-он;

4-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-гидроксиэтил)-6-метокси-4H-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он;

1-((2S)-2-{(2S)5R)-5-[(6,7-дигидро[1,4]диоксино[2,3-c]пиридазин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-гидроксиэтил)-7-метокси-1H-[1,8]нафтиридин-2-он;

1-((2R)-2-{4-[(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-илметил)амино]циклогексил}-2-гидроксиэтил)-7-метокси-1H-[1,8]нафтиридин-2-он;

1-((2R)-2-{4-[(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-илметил)амино]циклогексил}-2-гидроксиэтил)-7-метокси-1H-хиноксалин-2-он;

1-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-8-окса-5-тиа-1,2-диазанафталин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-гидроксиэтил)-7-метокси-1H-[1,8]нафтиридин-2-он;

а также их соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли).

xxvi) Следующие соединения формулы (I) согласно варианту i) также являются особенно предпочтительными:

1-((2S)-2-гидрокси-2-{(2S,5R)-5-[(3-окса-1-тиа-5-азаиндан-6-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}этил)-7-метокси-1H-[1,8]нафтиридин-2-он;

3-фтор-1-((2S)-2-гидрокси-2-{(2S,5R)-5-[(3-окса-1-тиа-5-азаиндан-6-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}этил)-7-метокси-1H-[1,8]нафтиридин-2-он;

4-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-4-окса-1-тиа-6-азанафталин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-гидроксиэтил)-6-метокси-4H-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он;

4-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-8-окса-5-тиа-1,2-диазанафталин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-гидроксиэтил)-6-метокси-4H-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он;

5-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-гидроксиэтил)-3-метокси-5H-пиридо[2,3-b]пиразин-6-он;

5-((2S)-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-4-окса-1-тиа-6-азанафталин-7-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-гидроксиэтил)-3-метокси-5Я-пиридо[2,3-b]пиразин-6-он;

5-((S)-2-{(2S,5R)-5-[(6,7-дигидро-8-окса-5-тиа-1,2-диазанафталин-3-илметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}-2-гидроксиэтил)-3-метокси-5H-пиридо[2,3-b]пиразин-6-он;

а также их соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли).

xxvii) Изобретение далее относится к соединениям формулы (I) согласно варианту i), которые выбраны из группы, включающей соединения, указанные в варианте xxv), и соединения, указанные в варианте xxvi). В особенности это относится также к группам соединений формулы (I), выбранных из группы, включающей соединения, указанные в варианте xxv), и соединения, указанные в варианте xxvi), кроме того, к группам соединений, соответствующих одному из вариантов iii)-xxiii), а также к солям (в особенности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. Изобретение, кроме того, относится к любому отдельному соединению формулы (I), выбранному из группы, включающей соединения, указанные в варианте xxv), и соединения, указанные в варианте xxvi), и к солям (в особенности фармацевтически приемлемым солям) таких отдельных соединений.

Соединения формулы (I) согласно изобретению, то есть согласно одному из вариантов i)-xxvii), представленных выше, являются подходящими для применения в качестве химиотерапевтических активных соединений в медицине и ветеринарии и в качестве веществ для сохранения неорганических и органических материалов, в частности, всех типов органических материалов, например, полимеров, смазок, лакокрасочных материалов, волокон, кожи, бумаги и шерсти.

Соединения согласно настоящему изобретению особенно активны против "бактерий и бактериально-подобных организмов и поэтому являются особенно подходящими для человека, а также животных при профилактике и химиотерапии локальных и системных инфекций, вызываемых этими патогенными организмами, а также заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями, включая пневмонию, воспаление среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E.faecium, E.casseliflavus, S.epidermidis, S. haemolyticus или Peptostreptococcus spp.; фарингит, ревматическую лихорадку и гломерулонефрит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pyogenes, группами С и G streptococci, Corynebacterium diphtheriae или Actinobacillus haemolyticum; инфекции верхних дыхательных путей, связанные с инфекцией, вызываемой Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; инфекции крови и тканей, включая эндокардит и остеомиелит, вызываемые S.aureus, S.haemolyticus, Е.faecalis, Е.faecium, Е.durans, включая наследственную резистентность к известным антибактериальным средствам, таким как, не лимитируя, β-лактамы, ванкомицин, аминогликозиды, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, абсцессы и послеродовой сепсис, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми staphylococci (то-есть, S.epidermidis, S.haemolyticus и тому подобными), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcal групп C-F (мельчайшая колония streptococci), viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевого тракта, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми видами стафилоккоков или Enterococcus spp.; уретрит и цервицит; болезни, передаваемые половым путем, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neiserria gonorrhoeae; токсикозы, связанные с инфекцией, вызываемой S.aureus (пищевое отравление и токсический шок), или группами A, B и C streptococci; язвы, связанные с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori; системный лихорадочный синдром, связанный с инфекцией, вызываемой Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанную с инфекцией, вызываемой Borrelia burgdorferi; конъюктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S.aureus, S.pneumoniae, S.pyogenes, H.Influenzae или Listeria spp.; диссеминированный Mycobacterium avium комплекс (MAC), связанный с инфекцией, вызываемой Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; инфекции, вызываемые Mycobacterium tuberculosis, M.leprae, M.paratuberculosis, M.Kansasii или M.chelonei; гастроэнтерит, связанный с инфекцией, вызываемой Campylobacter jejuni; кишечные протозойные инфекции, связанные с инфекцией, вызываемой Cryptosporidium spp.; стоматологическую инфекцию, связанную с инфекцией, вызываемой viridans streptococci; стойкий кашель, связанный с инфекцией, вызываемой Bordetella pertussis; газовую гангрену, связанную с инфекцией, вызываемой Clostridium perfringens или Bacteroides spp.; и атеросклероз или сердечно-сосудистое заболевание, связанное с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для получения лекарственного средства для лечения инфекций, вызываемых такими бактериями, как Е.coli, Klebsiella pneumoniae и другими энтеробактериями, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes и бактероидами spp.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для лечения протозойных инфекций, вызываемых Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei и Leishmania spp.

Представленный перечень патогенных микроорганизмов должен рассматриваться только в качестве примерного и никоим образом в качестве лимитирующего перечня.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть применены для получения лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальной инфекции.

Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) согласно одному из варианты i)-xxvii), или его фармацевтически приемлемой соли, для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальной инфекции. Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) согласно одному из вариантов i)-xxvii), или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения бактериальной инфекции.

Таким образом, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов i)-xxvii), или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть использованы для получение лекарственного средства, и являются пригодными для профилактики или лечения бактериальной инфекции, выбранной из группы, включающей инфекции дыхательных путей, отит, менингит, инфекции кожи и мягких тканей (осложненные или неосложненные), пневмонию (включая приобретенную госпитальную пневмонию), бактеремию, эндокардит, интраабдомиальные инфекции, желудочно-кишечные инфекции, Clostridium difficile инфекции, инфекции мочевых путей, инфекции, передаваемые половым путем, инфекции, вызываемые инородными телами, остеомиелит, болезнь Лайма, топические инфекции, офтальмологические инфекции, туберкулез и тропические заболевания (например, малярия), и, преимущественно, для профилактики или лечения бактериальной инфекции, выбранной из группы, включающей инфекции дыхательных путей, отит, менингит, инфекции кожи и мягких тканей (осложненные или неосложненные), пневмонию (включая приобретенную госпитальную пневмонию) и бактеремию.

Так же, как в медицине, бактериальные инфекции подлежат лечению с применением соединений формулы (I) (или их фармацевтически приемлемых солей) у других видов животных как, например, свиней, жвачных, лошадей, собак, кошек и домашней птицы.

Настоящее изобретение относится также к фармакологически приемлемым солям и к композициям и рецептурам на основе соединений формулы (I).

Любая ссылка на соединение формулы (I) подразумевает ссылку на соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли) таких соединений, как уместную и целесообразную.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит, по крайней мере, одно соединение формулы (I) (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве активного агента и необязательно носители и/или разбавители и/или добавки, и может также дополнительно содержать известные антибиотики.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального и парентерального введения.

Изготовление фармацевтических композициий осуществляется методом, известным любому специалисту в области техники (см., например, Remington, The Science и Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]) путем введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми веществами, в лекарственную форму вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, если необходимо, обычными фармацевтическими наполнителями.

Другой аспект по изобретению относится к способу лечения бактериальной инфекции у пациента, заключающему во введении названному пациенту фармацевтически активного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Более того, соединения формулы (I) могут применяться для дезинфекции, например, для обработки хирургических инструментов с целью удаления патогенных микробов и бактерий или для асептической очистки помещения или поверхностей. Для этих целей соединения формулы (I) могут применяться в виде раствора или спрея.

Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью методов, описанных ниже.

Получение соединений формулы (I)

Аббревиатуры:

В описании и примерах используются следующие аббревиатуры:

Ac - ацетил, АсОН - уксусная кислота, AD-смесь α-1,4-бмс(дигидрохинолин)фталазин, K₃Fe(CN)₆, К₂СО₃ и K₂OsO₄ 2Н₂О, AD-смесь β-1,4-бис(дигидрохинолин)фталазин, K₃Fe(CN)₆, К₂СО₃ и K₂OsO₄ 2Н₂О, Аллок - аллилоксикарбонил, Бок - трет-бутоксикарбонил, Bs - 4-бромбензолсульфонил (брозилат), Кбз - бензилоксикарбонил, КХ - колоночная хроматография на силикагеле, DAD - детектирование с помощью диодной матрицы, ДБУ - 1,8-диазабициклобицикло[5.4.0]ундецен-7-ен, ДХЭ - 1,2-дихлорэтан, ДХМ - дихлорметан, (DHQ)₂PHAL - 1,4-бис(дигидрохинин)фталазин, (DHQD)₂-Pyr-1,4-бис(дигидрохинидин)пиридин, ДИПЭА - N,N-диизопропилэтиламин, ДИБАГ - диизобутилалюминийгидрид, ДМАП - 4-диметиламинопиридин, ДМФ - N,N-диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, ЭА - этилацетат, ELSD - испарительное светорассеивающее детектирование, ЭСИ - ионизация электрораспылением, экв. - эквивалент, эфир - диэтиловый эфир, Et - этил, EtOH - этанол, Фмок - 9-флоренилметоксикарбонил, ВЭЖХ -высокоэффективная жидкостная хроматография, ЖХ - жидкостная хроматография, МХПБК - м-хлорпербензойная кислота, Me - метил, МеОН - метанол, мин - минута, МС - масс-спектроскопия, Ms - метансульфонил (мезил), NCS - N-хлорсукцинимид, Nf - нонафторбутансульфонил, Ns - 4-нитробензолсульфонил(нозилат), Pd/C - палладий на угле, Pd(OH)₂/C - дигидроксид палладия на угле, РТТ - трибромид фенилтриметиламмония, Pyr - пиридин, рац. - рацемический, КТ - комнатная температура, tBu - трет-бутил, ТБМЭ - трет-бутилметиловый эфир, ТЭА - триэтиламин, Tf - трифторметансульфонил (трифлил), ТФК - трифторуксусная кислота, ТГФ - тетрагидрофуран, ТСХ - тонкослойная хроматография, ТМССl - триметилсилилхлорид, Ts - п-толуолсульфонил, wt% - вес.%.

Общие синтетические методы

Общий синтетический метод 1 (восстановление кетонов или альдегидов в спирты):

Альдегиды или кетоны могут быть восстановлены в соответствующие спирты с использованием различных восстановительных агентов, как описано в публикациях: Larock, R.C. in Comprehensive Organic Transformations A guide to Functional Group Preparations, 2^ndEd., Wiley, New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999), Section Alcohols and phenols; p.1075 to 1110. Наряду с другими, LiAlH₄ и NaBH₄ являются наиболее предпочтительными.

Общий синтетический метод 2 (восстановительное аминирование):

Реакцию между амином и альдегидом или кетоном проводят в растворителях, позволяющих удалять образующуюся воду посредством физических или химических методов (например, путем дистилляции азеотропной смеси растворитель-вода или с помощью осушающих агентов таких, как молекулярные сита, MgSO₄ или Na₂SO₄). Обычно в качестве таких растворителей используют толуол, гексан, ТГФ, ДХМ или ДХЭ, или смесь растворителей такую, как ДХЭ/МеОН. Реакцию можно катализировать следами кислоты (обычно, АсОН). Промежуточный имин восстанавливают соответствующим восстановительным агентом (например, NaBH₄, NaBHCN₃ или NaBH(OAc)₃), или путем гидрирования над катализатором из благородного металла, таким как Pd/C. Реакцию проводят в интервале температур от -10°C до 110°C, предпочтительно от 0°C до 60°C. Реакция может быть проведена в одном сосуде, а также в протонных растворителях типа МеОН или воды в присутствии пиколин-боранового комплекса (Tetrahedron (2004), 60, 7899-7906).

Общий синтетический метод 3 (активация спирта):

Спирт вводят в реакцию с MsCl, TfCl, NfCl, NsCl, BsCl или TsCl в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, ДИПЭА или пиридин, в сухом апротонном растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или пиридин, в температурном интервале от -10°C до комнатной температуры. Альтернативно, спирт может быть также восстановлен путем реакции с Ms₂O или Tf₂O. Активированное промежуточное соединение переводят далее в йод- или бромпроизводное реакцией активированного спирта с Nal или NaBr в растворителе таком, как ацетон.

Общий синтетический метод 4 (удаление аминозащитных групп):

Бензилкарбаматную группу удаляют посредством гидрирования над катализатором из благородного металла (например, Pd/C или Pd(OH)₂/C). Бок-группу удаляют в кислых условиях, таких как HCl, в органическом растворителе, таком как метанол или диоксан, или ТФК (концентрированная или разбавленная), в растворителе, таком как ДХМ. Кроме того, общие методы удаления аминозащитных групп описаны в публикации: T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 494-653 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.).

Общий синтетический метод 5 (защита аминогруппы):

Амины обычно защищают, переводя их в карбаматы с помощью таких групп, как Аллок, Кбз или Бок. При этом используют реакцию амина с аллилхлорформиатом или бензилхлорформиатом или ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания, такого как NaOH, ТЭА, ДМАП или имидазол. Они могут быть также защищены превращением в N-бензильные производные, полученные посредством реакции с бензилбромидом или бензилхлоридом в присутствии основания, такого как Na₂CO₃ или ТЭА. Альтернативно, N-бензильные производные могут быть получены посредством восстановительного аминирования в присутствии бензальдегида и боргидридного реагента, такого как NaBH₄, NaB₃CN или NaBH(OAc)₃ в растворителе, таком как МеОН, ДХЭ или ТГФ. Кроме того, методы введения других аминозащитных групп описаны в публикации: T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 494-653 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.).

Общий синтетический метод 6 (получение альдегидов и кетонов):

Спирты могут быть превращены в соответствующие кетоны или альдегиды путем окисления по Шверну (см.: D.Swern et al., J. Org. Chem. (1978), 43, 2480-2482) или Дессу-Мартину (см.: D.B. Dess and J.C.Martin, J. Org. Chem. (1983), 48, 4155) в соответствующих условиях. Альтернативно, альдегиды могут быть получены из соответствующих сложных эфиров посредством контролируемого восстановления с помощью гидридного реагента, такого как ДИБАГ.

Общий синтетический метод 7 (асимметрическое дигидроксилирование):

Хиральные диолы получают, используя AD-смесь α или AD-смесь β в смесях вода/2-метил-2-пропанол, по методу, описанному в публикации: Chem. Rev. (1994), 94, 2483. Ориентация индуцирования зависит от хирального лиганда, содержащегося в AD смеси: либо лиганда, основанного на дигидрохинине, в AD-смеси α, либо лиганда, основанного на дигидрохинидине, в AD-смеси β.

Общий синтетический метод 8 (асимметрическое восстановление):

Хиральные спирты могут быть получены из соответствующих прохиральных кетонов с использованием хирального восстанавливающего агента. Обычно при этом используются борсодержащие реагенты, такие как (R)-или (S)-тетрагидро-1-метил-3,3-дифенил-1H,3H-пирроло[1,2-с][1,3,2]оксаборол, в присутствии комплекса боргидридтетрагидрофуран (см. J. Am. Chem. Soc. (1987), 109, 5551) или В-хлордиизопинокамфеилборана (см. J. Org. Chem. (1989), 54, 1577). Альтернативно, могут быть использованы хиральные реагенты на основе алюминия. В таких реагентах комбинируют соль алюминия с хиральным промотером, такимкак (R)- или (S)-2,2′′-дигидрокси-1,1′-бинафтил (см. J. Am. Chem. Soc. (1984), 106, 6709). Каталитическое асимметрическое гидрирование прохиральных кетонов также является методом, который широко используется для получения хиральных спиртов. Для этих целей используются, например, хиральные рутениевые катализаторы (см. Acc. Chem. Res. (1997), 30, 97).

Общие экспериментальные методы:

Получение соединений формулы (I):

Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью методов, приведенных ниже, методов, приведенных в примерах, или аналогичными методами. Оптимальные реакционные условия могут варьироваться в зависимости от особенностей используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть подобраны специалистом в области техники путем оптимизации методик.

В разделах a) и b), представленных ниже, описаны общие методы получения соединений формулы (I). Если не указано иначе, общие группы R¹, U, W, A, Y и Q имеют значения, приведенные для формулы (I). Общие синтетические методы, неоднократно используемые в приведенном ниже тексте, описаны выше в разделе, озаглавленном "Общие синтетические методы". Другие используемые аббревиатуры имеют значения, приведенные в эксперимертальной части. В некоторых примерах общие группы U, W, А и Y могут не совпадать с изображенными в примерах и на схемах, приведенных ниже, так как требуют применения защитных групп. Применение защитных групп хорошо известно из области техники (см., например, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Wiley-Interscience, 1999).

a) Соединения формулы (I) могут быть получены реакц