Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению новых производных, которые ингибируют тирозинкиназу Брутона (Btk) и полезны для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, вызванных нарушенной активацией В-клеток. Описанные здесь новые производные 5-фенил-1Н-пиридин-2-она, 6-фенил-2Н-пиридазин-3-она и 5-фенил-1Н-пиразин-2-она полезны для лечения артрита.

Протеинкиназы составляют одно из самых больших семейств ферментов человека и регулируют многочисленные процессы передачи сигнала путем добавления фосфатных групп к белкам (статья Hunter, Cell, 1987, 50, ее. 823-829). Более конкретно, тирозинкиназы фосфорилируют белки по фенольной группе тирозиновых остатков. Семейство тирозинкиназы включает членов, которые контролируют клеточный рост, миграцию и дифференциацию. Нарушенная киназная активность присутствует в различных заболеваниях человека, включая рак, аутоиммунные и воспалительные заболевания.

Поскольку протеинкиназы являются ключевыми регуляторами клеточной передачи сигнала, они обеспечивают мишень для модулирования клеточной функции с помощью низкомолекулярных ингибиторов киназы, и таким образом обеспечивают хорошие мишени для разработки лекарственных препаратов. В дополнение к лечению опосредованных киназой заболеваний, селективные и эффективные ингибиторы активности киназы также полезны для исследования процессов клеточной передачи сигналов и идентификации других клеточных терапевтических мишеней.

Существует доказательство того, что В-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунного и/или воспалительного заболевания. Белковые терапевтические лекарственные средства, которые снижают количество В-клеток, такие как ритуксан, эффективны в отношении управляемых аутоантителами воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (статья Rastetter и др., Annu Rev Med, 2004, 55, с.477). Следовательно, ингибиторы протеинкиназ, которые играют роль в В-клеточной активации, могут быть полезными терапевтическими средствами в отношении опосредованных В-клетками патологий, таких как продуцирование аутоантител.

Передача сигнала В-клеточным рецептором (BCR) контролируется рядом В-клеточных откликов, включающих пролиферацию и дифференциацию в зрелых продуцирующих антитела клетках. BCR является ключевой регулирующей точкой В-клеточной активности, и нарушение передачи сигнала может вызывать нарушение регулирования В-клеточной пролиферации и образование патогенных аутоантител, которые приводят к множественным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Тирозинкиназа Брутона (Btk) является киназой, несвязанной с BCR, которая является мембранопроксимальной и находится непосредственно ниже BCR. Недостаток Btk, как было показано, блокирует передачу сигнала BCR, и следовательно, ингибирование Btk могло бы быть полезным для терапевтического подхода для блокирования заболеваний, опосредованными В-клетками.

Btk является членом семейства Тес тирозинкиназ, и, как было показано, является критическим регулятором раннего развития В-клеток и активации и выживаемости зрелых В-клеток (статьи Khan и др., Immunity, 1995, 3, с.283; Ellmeier и др., J. Exp.Med., 2000, 192, с.1611). Мутация Btk у людей приводит к состоянию Х-связанной агаммаглобулинемии (XLA) (обзоры в Rosen и др., New Eng. J. Med., 1995, 333, с.431 и Lindvall и др., Immunol. Rev., 2005, 203, с.200). Эти пациенты являются иммунологически "скомпрометированными" и показывают ослабленное развитие В-клеток, пониженный уровень иммуноглобулина и периферийных уровней В-клеток, ослабленные независимые от Т-клеток иммунные отклики, а также ослабленную мобилизацию кальция вследствие стимулирования BCR.

Доказательство роли Btk в отношении аутоиммунных и воспалительных заболеваний также приведено для моделей мышей с дефицитом Btk. В предклинических мышиных моделях системной красной волчанки (SLE) мыши с дефицитом Btk показывают заметное улучшение развития заболевания. Кроме того, мыши с дефицитом Btk резистентны к вызванному коллагеном артриту (статья Jansson и Holmdahl, Clin. Exp.Immunol., 1993, 94, с.459). Селективный ингибитор Btk показал дозозависимую эффективность в отношении модели артрита у мышей (статья Pan и др., Chem. Med Chem., 2007, 2, сс. 58-61).

Btk также экспрессируется клетками, отличными от В-клеток, которые могут участвовать в заболеваниях. Например, Btk экспрессируется тучными клетками, и тучные клетки костного мозга с дефицитом Btk демонстрируют ослабленное вызванное антигеном дегранулирование (статья Iwaki и др., J. Biol. Chem., 2005, 280, с.40261). Это показывает, что Btk мог бы быть полезным для лечения патологических откликов тучных клеток, таких как аллергия и астма. Также моноциты у пациентов XLA, у которых отсутствует активность Btk, показывают пониженное продуцирование TNF-альфа после стимулирования (статья Horwood и др., J Exp Med, 2003, 197, с.1603). Следовательно, опосредованное TNF-альфа воспаление может модулироваться низкомолекулярными ингибиторами Btk. Также сообщалось, что Btk играет роль в апоптозе (статья Islam и Smith, Immunol. Rev., 2000, 178, с.49), и следовательно, ингибиторы Btk могут быть полезны для лечения некоторых В-клеточных лимфом и лейкемий (статья Feldhahn и др., J. Exp.Med., 2005, 201, с.1837).

Настоящее изобретение относится к соединениям-ингибиторам Btk формулы А или формул I-III, способам их применения, как описано ниже.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы А:

где:

R представляет собой Н, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³ или -R²-R³; где

R представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогеногруппами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R² представляет собой -С(=O), -С(=O)O, -C(=O)NR^2', -NHC(=O)O, -C(R^2')₂, -C(=NH)NR^2', -S(=O)₂, -О, -C(R^2')₂C(=O), -C(R^2')₂C(=O)CONR^2', -C(R^2')₂ N(R^2')C(=O), - OC(R^2')₂, -C(R^2')₂NR^2' или -C(=NH), где каждый R^2' независимо представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил; и

R представляет собой Н или R; где R представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил,алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, бициклический циклоалкил, бициклический гетероциклоалкил, спироциклоалкил или спирогетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, низшими алкиламиногруппами, низшими диалкиламиногруппами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, ацилами, цианогруппами, оксогруппами, гуанидиногруппами, гидроксиламиногруппами, карбоксигруппами, карбамоилами, карбаматами, галогеннизшими алкоксигруппами или галогеннизшими алкилами, где две низшие алкильные группы могут вместе образовывать кольцо;

Х представляет собой СН или N;

X^' представляет собой СН или N, при условии, что когда Х представляет собой N, X^' представляет собой СH;

Y¹ представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

Y^2' и каждый Y² независимо представляет собой галоген, оксим или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n обозначает 0, 1 или 2; и

Z* выбран из группы, состоящей из:

где:

Q представляет собой C(Y³) или N;

каждый Y независимо представляет собой Н, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m обозначает 0 или 1;

Y⁴ представляет собой Y^4a, Y^4b, Y^4c или Y^4d; где

Y^4a представляет собой Н или галоген;

Y^4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y^4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, гидроксинизшего алкила, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y^4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами; и

Y⁵ представляет собой галоген, гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

где:

R представляет собой Н, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³ или -R²-R³; где

R представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R² представляет собой -С(=O), -С(=O)O, -C(=O)NR^2', -NHC(=O)O, -C(R^2')₂, -C(=NH)NR^2' или -S(=O)₂; где каждый R^2' независимо представляет собой Н или низший алкил;

R³ представляет собой Н или R⁴; где R⁴ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил,алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, бициклический циклоалкил, бициклический гетероциклоалкил, спироциклоалкил или спирогетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, низшими алкиламиногруппами, низшими диалкиламиногруппами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, ацилами, цианогруппами, оксогруппами, гуанидиногруппами, гидроксиламиногруппами, карбоксигруппами, карбамоилами, карбаматами, галогеннизшими алкоксигруппами или галогеннизшими алкилами, где две низших алкильных группы могут вместе образовывать кольцо;

Х представляет собой СН или N;

X^' представляет собой СН или N, при условии, что когда Х представляет собой N, X^' представляет собой СН;

Y¹ представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

Y^2' и каждый Y² независимо представляет собой галоген, оксим или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n имеет значение 0, 1 или 2;

каждый Y независимо представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m имеет значение 0 или 1;

Y⁴ представляет собой Y^4a, Y^4b, Y^4c или Y^4d; где

Y^4a представляет собой Н или галоген;

Y^4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y^4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y^4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами; и

Y⁵ представляет собой галоген, гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы II:

где:

R представляет собой Н, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³ или -R²-R³; где

R¹ представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R² представляет собой -С(=O), -С(=O)O, -C(=O)NR^2', -C(R^2')² или -S(=O)₂; где каждый R^2' независимо представляет собой Н или низший алкил;

R³ представляет собой Н или R⁴; где R⁴ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил,алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, бициклический циклоалкил, бициклический гетероциклоалкил, спироциклоалкил или спирогетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, низшими алкиламиногруппами, низшими диалкиламиногруппами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, ацилами, цианогруппами, оксогруппами, гуанидиногруппами, гидроксиламиногруппами, карбоксигруппами, карбамоилами, карбаматами, галогеннизшими алкоксигруппами или галогеннизшими алкилами, где две низших алкильных группы могут вместе образовывать кольцо;

Х представляет собой СН или N;

X^' представляет собой СН или N, при условии, что когда Х представляет собой N, X^' представляет собой СН;

Y¹ представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

Y^2' и каждый Y² независимо представляет собой галоген, оксим или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n имеет значение 0, 1 или 2;

каждый Y независимо представляет собой Н, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m имеет значение 0 или 1;

Y⁴ представляет собой Y^4a, Y^4b, Y^4c или Y^4d; где

Y^4a представляет собой Н или галоген;

Y^4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y^4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y^4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами; и

Y⁵ представляет собой галоген, гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте формулы II, Y¹ представляет собой метил и Y⁵ представляет собой галоген.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН.

В одном варианте формулы II, Y¹ представляет собой метил, Y⁵ представляет собой галоген и Х представляет собой СН.

В одном варианте формулы II, Y¹ представляет собой метил, Y⁵ представляет собой F, n обозначает 0, m обозначает 0 и Х представляет собой СН.

В одном варианте формулы II, Y¹ представляет собой метил, Y⁵ представляет собой F, n обозначает 0, m обозначает 0, Х представляет собой СН и Y^2' представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте формулы II, Y¹ представляет собой метил, Y⁵ представляет собой F, n обозначает 0, m обозначает 0, Х представляет собой СН, Y^2' представляет собой гидроксиметил и Y⁴ представляет собой трет-бутил или изо-пропил.

В одном варианте формулы II, Y¹ представляет собой метил, Y⁵ представляет собой F, n обозначает 0, m обозначает 0, Х представляет собой СН, Y^2' представляет собой гидроксиметил, Y⁴ представляет собой трет-бутил или изо-пропил и R представляет собой -R¹-R³, R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы II, X^' представляет собой СН.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой N.

В одном варианте формулы II, X^' представляет собой N.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, Y¹ представляет собой метил и Y⁵ представляет собой галоген.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X^' представляет собой СН, Y¹ представляет собой метил и Y⁵ представляет собой галоген.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X^' представляет собой СН, Y¹ представляет собой метил и Y⁵ представляет собой F.

В одном варианте формулы II, Y⁵ представляет собой F, т обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X^' представляет собой СН, Y⁵ представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y¹ представляет собой метил, Y⁵ представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X^' представляет собой СН, Y¹ представляет собой метил, Y⁵ представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X^' представляет собой N, Y¹ представляет собой метил, Y⁵ представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой N, X^' представляет собой СН, Y¹ представляет собой метил, Y⁵ представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y² представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте формулы II, Y^2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y^2' представляет собой гидроксиметил и Y⁵ представляет собой галоген.

В одном варианте формулы II, Y^2' представляет собой гидроксиметил и Y⁵ представляет собой F.

В одном варианте формулы II, Y^2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y^2' представляет собой гидроксиметил, Y⁵ представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y^2' представляет собой гидроксиметил, Y¹ представляет собой метил, Y⁵ представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y^2' представляет собой гидроксиметил, Y¹ представляет собой метил, Х представляет собой СН, X^' представляет собой СН, Y⁵ представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y⁴ представляет собой трет-бутил.

В одном варианте формулы II, Y⁴ представляет собой трет-бутил или изо-пропил.

В одном варианте формулы II, Y⁴ представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y¹ представляет собой метил, Y⁴ представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y⁵ представляет собой галоген, Y¹ представляет собой метил, Y⁴ представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y⁵ представляет собой F, Y¹ представляет собой метил, Y⁴ представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает

В одном варианте формулы II, Y^2' представляет собой гидроксиметил, Y⁵ представляет собой F, Y¹ представляет собой метил, Y⁴ представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X^' представляет собой СН, Y^2' представляет собой гидроксиметил, Y⁵ представляет собой F, Y¹ представляет собой метил, Y⁴ представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y⁴ представляет собой изо-пропил.

В одном варианте формулы II, Y⁴ представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y¹ представляет собой метил, Y⁴ представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y⁵ представляет собой галоген, Y¹ представляет собой метил, Y⁴ представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y⁵ представляет собой F, Y¹ представляет собой метил, Y⁴ представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y^2' представляет собой гидроксиметил, Y⁵ представляет собой F, Y¹ представляет собой метил, Y⁴ представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X^' представляет собой СН, Y^2' представляет собой гидроксиметил, Y⁵ представляет собой F, Y¹ представляет собой метил, Y⁴ представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, R представляет собой -R¹-R³, R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴ и R⁴ представляет собой гетероциклоалкил.

В одном варианте формулы II, Y^2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R¹-R³, R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкил.

В одном варианте формулы II, Y⁵ представляет собой галоген, Y^2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R¹-R³, R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкил.

В одном варианте формулы II, Y⁵ представляет собой F, Y^2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R¹- R³, R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы II, Y¹ представляет собой метил, Х представляет собой СН, Y⁵ представляет собой F, Y^2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, Y⁴ представляет собой трет-бутил или изо-пропил, R представляет собой -R¹-R³, R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X^' представляет собой СН, Y⁵ представляет собой F, Y^2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R¹-R³, R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X^' представляет собой СН, Y⁵ представляет собой F, Y^2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, Y⁴ представляет собой трет-бутил, R представляет собой -R¹-R³, R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X^' представляет собой СН, Y⁵ представляет собой F, Y^2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, Y⁴ представляет собой изо-пропил, R представляет собой -R¹-R³, R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы II, R представляет собой -R¹-R³, R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой пиперазинил, замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X^' представляет собой СН, Y⁵ представляет собой F, Y^2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R¹-R³, R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой пиперазинил, замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы II, R представляет собой -R¹-R³, R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой метилпиперазинил.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X^' представляет собой СН, Y⁵ представляет собой F, Y^2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R¹-R³, R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой метилпиперазинил.

В одном варианте формулы II, R представляет собой -R¹-R³; R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X^' представляет собой СН, Y⁵ представляет собой F, Y^2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R¹-R³, R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил.

В одном варианте формулы II, R представляет собой -R¹-R³, R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой этилпиперазинил.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X^' представляет собой СН, Y⁵ представляет собой F, Y^2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R¹-R³, R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой этилпиперазинил.

В одном варианте формулы II, R представляет собой -R¹-R³, R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой морфолинил.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X^' представляет собой СН, Y⁵ представляет собой F, Y^2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R¹-R³, R¹ представляет собой пиридил, R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой морфолинил.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X^' представляет собой СН, Y⁵ представляет собой F, Y^2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R¹-R²-R³, R¹ представляет собой пиридил, R представляет собой -С(СН₃)₂R³ представляет собой R⁴, и R⁴ представляет собой низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы III:

где:

Q представляет собой C(Y³) или N;

R представляет собой Н, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³ или -R²-R³; где

R¹ представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R² представляет собой -С(=O), -О, -С(=O)O, -C(=O)NR^2', -C(R^2')₂, C(R^2')₂C(=O), -C(R^2')²C(=O)NR^2', C(R^2')₂N(R^2')C(=O), -O, -C(=NH) или -S(=O)2; где каждый R^2' независимо представляет собой Н или низший алкил;

R³ представляет собой Н или R⁴, где R⁴ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил,алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, бициклический циклоалкил, бициклический гетероциклоалкил, спироциклоалкил или спирогетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, низшими алкиламиногруппами, низшими диалкиламиногруппами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, ацилами, цианогруппами, оксогруппами, гуанидиногруппами, гидроксиламиногруппами, карбоксигруппами, карбамоилами, карбаматами, галогеннизшими алкоксигруппами или галогеннизшими алкилами, где две низших алкильных группы могут вместе образовывать кольцо;

Х представляет собой СН или N;

X^' представляет собой СН или N, при условии, что когда Х представляет собой N, X^' представляет собой СН;

Y¹ представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

Y^2' и каждый Y независимо представляет собой галоген, оксим или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n имеет значение 0, 1 или 2;

каждый Y³ независимо представляет собой Н, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m имеет значение 0 или 1;

Y⁴, представляет собой Y^4a, Y^4b, Y^4c или Y^4d,

Y^4a представляет собой Н или галоген;

Y^4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y^4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, гидроксинизшего алкила, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y^4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами; и

Y⁵ представляет собой галоген, гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы III:

где:

Q представляет собой C(Y³) или N;

R представляет собой Н, -R¹, -R¹-R²-R³, -R¹-R³ или -R²-R³;

R представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R² представляет собой -С(=O), -О, -С(=O)O, -C(=O)NR^2', -C(R^2')₂, C(R^2')₂C(=O), -C(R^2')₂C(=O)NR^2', C(R^2')₂N(R^2')C(=O), -OC(R^2')₂, -C(-NH), -C(R^2')NR^2' или -S(=O)₂;

каждый R^2' независимо представляет собой Н или низший алкил;

R³ представляет собой Н или R⁴;

R⁴ представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, бициклический циклоалкил, бициклический гетероциклоалкил,спироциклоалкил или спирогетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, низшими алкиламиногруппами, низшими диалкиламиногруппами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, ацилами, цианогруппами, оксогруппами, гуанидиногруппами, гидроксиламиногруппами, карбоксигруппами, карбамоилами, карбаматами, галогеннизшими алкоксигруппами или галогеннизшими алкилами, где две низших алкильных группы могут вместе образовывать кольцо;

Х представляет собой СН или N;

X^' представляет собой СН или N, при условии, что когда Х представляет собой N, X^' представляет собой СН;

Y¹ представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

Y^2' и каждый Y² независимо представляет собой галоген, оксим или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n имеет значение 0, 1 или 2;

каждый Y³ независимо представляет собой Н, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m обозначает 0 или 1;

Y⁴ представляет собой Y^4a, Y^4b, Y^4c или Y^4d;

Y^4a представляет собой H или галоген;

Y^4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y^4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, гидроксинизшего алкила, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y^4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами; и

Y⁵ представляет собой галоген, гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;

или его фармацев