Азотосодержащие производные гетероарилов

Азотосодержащие производные гетероарилов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новым азот-содержащим гетероарильным производным формулы (I),

где

А¹ и А² независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N, при условии, что А¹ и А² одновременно не представляют собой N;

R¹ представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший гидроксиалкил, низший галогеноалкил, (низший алкокси)-(низший алкил), ацетил, низший алкил-С(О)-, циано, атом галогена, аминогруппу, возможно замещенную 1 или 2 заместителями низший алкил или (низший алкокси)-(низший алкил); представляет собой циклоалкил или гетероциклил;

R² и R³ независимо представляют собой атом водорода или низший алкил;

R⁴ представляет собой гетероарил, возможно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеноалкила, группы (низший алкокси)-(низший алкил), ацетила, циано и аминогруппы, возможно замещенной 1 или 2 заместителями низший алкил или (низший алкокси)-(низший алкил);

Y представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:

,

где указанный гетероарил возможно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из

низшего алкила, который возможно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из арила, циклоалкила, гетероциклила, низшего алкокси, гидроксила, атома галогена, аминогруппы, возможно замещенной одним или двумя заместителями низший алкил, из СООН, СОО-низшего алкила, оксо, циано и гетероарила, возможно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеноалкила, группы (низший алкокси)-(низший алкил), ацетила, циано и аминогруппы, возможно замещенной 1 или 2 заместителями низший алкил или (низший алкокси)-(низший алкил),

циклоалкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеноалкила, группы (низший алкокси)-(низший алкил), ацетила, циано и аминогруппы, возможно замещенной 1 или 2 заместителями низший алкил или (низший алкокси)-(низший алкил), и

гетероциклила, возможно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеноалкила, группы (низший алкокси)-(низший алкил), ацетила, циано и аминогруппы, возможно замещенной 1 или 2 заместителями низший алкил или (низший алкокси)-(низший алкил); и

R⁵ выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, где указанный арил и указанный гетероарил возможно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеноалкила, группы (низший алкокси)-(низший алкил), ацетила, циано и аминогруппы, возможно замещенной 1 или 2 заместителями низший алкил или (низший алкокси)-(низший алкил),

или их фармацевтически приемлемым солям.

Кроме того, изобретение относится к способу получения вышеупомянутых соединений, фармацевтическим композициям, которые содержат такие соединения, а также к применению этих соединений для изготовления фармацевтических композиций.

Шизофрения представляет собой прогрессирующее и изнуряющее неврологическое заболевание, характеризующееся эпизодическими позитивными симптомами, такими как бред, галлюцинации, нарушения мышления и психоз, и стойкими негативными симптомами, такими как притупленный аффект, нарушение внимания и социальная самоизоляция, и когнитивными нарушениями (Lewis D.A. and Lieberman J.A., Neuron, 28: 325-33, 2000). В течение нескольких десятилетий исследование было сконцентрировано на гипотезе "дофаминергической гиперактивности", что привело к терапевтическим вмешательствам, включающим блокаду дофаминергической системы (Vandenberg R.J. and Aubrey K.R., Exp. Opin. Ther. Targets, 5 (4): 507-518, 2001; Nakazato A. and Okuyama S., et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (1): 75-98, 2000). Этот фармакологический подход, помимо улучшения позитивных симптомов у пациентов с шизофренией, плохо соответствует лечению негативных и когнитивных симптомов, которые являются лучшими показателями функционального исхода болезни (Sharma Т., Br. J. Psychiatry, 174 (suppl. 28): 44-51, 1999). Кроме того, лечение современными антипсихотическими средствами ассоциировано с неблагоприятными эффектами, такими как увеличение массы (тела), экстрапирамидальные симптомы или влияние на метаболизм глюкозы и липидов, связанными с его неспецифическим фармакологическим действием.

В заключение необходимо отметить, что по-прежнему сохраняется потребность в разработке новых антипсихотических средств с улучшенными эффективностью и профилем безопасности. В середине 1960-х годов была предложена дополнительная модель шизофрении, основанная на психотомиметическом действии, вызываемом блокадой глутаматной системы соединениями, подобными фенциклидину (РСР) и родственным агентам (кетамину), которые являются неконкурентными антагонистами NMDA(N-метил-D-аспартат)-рецепторов. Примечательно, что у здоровых волонтеров РСР-индуцированное психотомиметическое действие включает позитивные и негативные симптомы, а также когнитивную дисфункцию, и, таким образом, сильно напоминает шизофрению у пациентов (Javitt D.C. et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999).

Циклические нуклеотиды циклоаденозинмонофосфат (цАМФ) и циклогуанозинмонофосфат (цГМФ) являются повсеместно распространенными вторичными мессенджерами, ответственными за опосредование биологического ответа на различные внеклеточные сигналы, включая нейротрансмиттеры, свет и гормоны. цАМФ и цГМФ регулируют различные внутриклеточные процессы, в частности в нейронах центральной нервной системы, посредством активации цАМФ- и цГМФ-зависимых киназ, которые затем фосфорилируют белки, вовлеченные в регуляцию синаптической передачи, дифференцировку и выживаемость нейронов.

Важнейшим механизмом контроля уровней внутриклеточных циклических нуклеотидов и, следовательно, передачи сигнала посредством циклических нуклеотидов является гидролиз 3′,5′-фосфодиэфирной связи под действием фосфодиэстераз. Фосфодиэстеразы (PDE) представляют собой семейство широко экспрессируемых ферментов, кодируемых 21 различными генами у людей, при этом каждый ген кодирует несколько вариантов сплайсинга (Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748; Conti, M., Jin, S.L, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174-179; Manallack, D.T. et al. J. Med. Chem. 2005, 48 (10), 3449-3462).

PDE-семейства различаются по своей субстратной специфичности в отношении циклических нуклеотидов, свойственному им механизму регуляции и по своей чувствительности к ингибиторам. Кроме того, они избирательно локализованы в организме, среди клеток органа и даже внутри клеток. Эти различия приводят к дифференцированному вовлечению PDE-семейств в различные физиологические функции.

PDE10A представляет собой двухсубстратную PDE, которая кодируется одним геном, как сообщалось в 1999 г.тремя различными группами исследователей (Fujishige К., et al., Eur. J. Biochem. (1999) 266 (3): 1118-1127;

Soderling S.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1999) 96(12): 7071-7076; Loughney К., et al., Gene (1999) 234 (1); 109-117). Среди других членов мультигенного семейства PDE10A уникальна по аминокислотной (ак) последовательности (779 ак), тканеспецифической картине экспрессии, аффинности в отношении цАМФ и цГМФ и по влиянию на активность PDE специфических и общих ингибиторов.

PDE10A характеризуется одним из наиболее узких распределений среди всего PDE-семейства, экспрессируясь преимущественно в головном мозге, в частности, в прилежащем ядре и в комплексе хвостатого ядра и скорлупы (т.е. дорсальном стриатуме). Кроме этого, умеренные уровни экспрессии PDE10A демонстрируют таламус, обонятельная луковица, гиппокамп и лобный отдел коры. Полагают, что все эти области головного мозга вовлечены в патофизиологию шизофрении и психоза, что является подтверждением центральной роли PDE10A в этом изнуряющем психическом заболевании. За пределами центральной нервной системы экспрессию транскриптов PDE10A также наблюдают в периферических тканях, подобных щитовидной железе, гипофизу, секретирующим инсулин панкреатическим клеткам и семенникам (Fujishige, К. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445, Sweet, L. (2005) WO 2005/012485). С другой стороны, экспрессию белка PDE10A наблюдали только в брюшных ганглиях, семенниках и эпидидимальной сперме (Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213).

В полосатом теле как мРНК, так и белок экспрессируются только в GABA(y-аминомасляная кислота)-содержащих средних проекционных шипиковых нейронах, делая их привлекательной мишенью для лечения заболеваний центральной нервной системы (Fujishige, К. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126). Средние шипиковые нейроны полосатого тела являются основным входным сайтом и первым сайтом для интеграции информации в цепи базальных ганглиев головного мозга млекопитающих. Базальные ганглии представляют собой ряд взаимосвязанных подкорковых ядер, которые интегрируют широкий кортикальный вход с дофаминергической передачей сигнала с целью организации и осуществления релевантных моторных и когнитивных паттернов с подавлением при этом нежелательных и нерелевантных паттернов (Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511).

Папаверин, относительно специфичный ингибитор PDE10A, и PDE10A-нокаутные мыши были использованы для изучения физиологии этого фермента и возможного терапевтического применения ингибирования PDE10A. Ингибирование этого фермента фармакологически или посредством повреждения гена приводит к снижению активности и ослабленному ответу на психомоторные стимуляторы. Ингибирование также ослабляет условную реакцию избегания, поведенческую реакцию, которая предсказывает клиническую антипсихотическую активность (Siuciak, J.A. et al., Neuropharmacology, 2006, 51 (2), 386-396; Siuciak, J.A. et al., Neuropharmacology, 2006, 51 (2), 374-385).

Помимо этого, Ингибирование PDE10A дает возможность улучшения негативных и когнитивных симптомов, ассоциированных с шизофренией. Действительно, показано, что папаверин ослабляет нарушения при научении с экстрамерным сдвигом, индуцированные у крыс субхроническим введением РСР, в животной модели гипофункции NMDA-рецепторов (Rodefer, J.S., et al., Eur. J. Neuroscience, 2005, 2, 1070-1076). Помимо этого, у мышей с дефицитом PDE10A2 наблюдали повышенный уровень социального взаимодействия (Sano, H.J. Neurochem. 2008, 105, 546-556).

Заболевания, которые могут быть подвержены лечению ингибиторами PDE10A, включают, но не ограничиваются этим, заболевания, которые, как полагают, частично опосредованы дисфункцией базальных ганглиев, других участков центральной нервной системы и других PDE10A-экспрессирующих тканей. В частности, лечению можно подвергнуть заболевания, при которых Ингибирование PDE10A может оказывать терапевтические эффекты.

Эти заболевания включают, но не ограничиваются этим, некоторые психотические расстройства, такие как шизофрения, позитивные, негативные и/или когнитивные симптомы, ассоциированные с шизофренией, бредовое расстройство или индуцированное веществами психотическое расстройство, тревожные расстройства, такие как паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство или генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивные расстройства, лекарственные зависимости, нарушения движений, такие как болезнь Паркинсона или синдром усталых ног, синдром когнитивной недостаточности, такой как болезнь Альцгеймера или мультиинфарктная деменция, расстройства настроения, такие как депрессия или биполярные расстройства, или психоневрологические состояния, такие как психоз, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) или родственные нарушения внимания.

Соединения по настоящему изобретению также подходят для лечения диабета и таких родственных расстройств, как ожирение, посредством регуляции системы передачи сигнала через цАМФ.

Ингибиторы PDE10A также могут быть полезны в предупреждении вступления нейронов в апоптоз посредством повышения уровней цАМФ и цГМФ и, ввиду этого, могут обладать противовоспалительными свойствами. Нейродегенеративные расстройства, поддающиеся лечению ингибиторами PDE10A, включают, но не ограничиваются этим, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, множественный склероз, инсульт или повреждение спинного мозга.

Рост раковых клеток ингибируется цАМФ и цГМФ. Таким образом, благодаря повышению уровней цАМФ и цГМФ ингибиторы PDE10A также могут быть использованы для лечения различных солидных опухолей и гематологических злокачественных опухолей, таких как почечноклеточная карцинома или рак молочной железы.

Если не указано иное, следующие далее определения приведены для иллюстрации и устанавливают значение и область применения разных терминов, используемых для изложения изобретения в данном описании.

В этом описании термин "низший" используется для обозначения группы, состоящей из одного-семи, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду, причем фтор, хлор и бром являются предпочтительными.

Термин "алкил", один или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или прямому моновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу из одного-двадцати атомов углерода, предпочтительно одного-шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно одного-десяти атомов углерода. Предпочтительными алкильными группами также являются низшие алкильные группы, которые описаны ниже.

Термин "низший алкил", один или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или прямому моновалентному алкалкильному радикалу из одного-семи атомов углерода, предпочтительно одного-четырех атомов углерода. Другими примерами этого термина являются такие радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, mpem-бутил и тому подобное.

Термин "циклоалкил" относится к моновалентному карбоциклическому радикалу из 3-10 атомов углерода, предпочтительно 3-6 атомов углерода, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "низший галогеноалкил" относится к низшим алкильным группам, одно- или многократно замещенным атомом галогена. Примерами низших галогеноалкильных групп являются, например CFH₂, CF₂H, CF₃, CF₃CH₂, CF₃(СН₂)₂, (CF₃)₂CH и CF₂H-CH₂.

Термин "алкокси" относится к группе R′-O-, где R′ представляет собой алкил. Термин "низший алкокси" относится к группе R′-O-, где R′ представляет собой низший алкил.

Термин "(низший алкокси)-(низший алкил)" относится к низшим алкильным группам, одно- или многократно замещенным низшим алкокси. Примерами групп (низший алкокси)-(низший алкил) являются, например -СН₂-O-СН₃, -СН₂-СН₂-O-СН₃ и -СН₂-О-CH₂-СН₃.

Термин "низший гидроксиалкил" относится к низшей алкильной группе, как определено выше, которая замещена 1-3 гидроксигруппами. Примерами низших гидроксиалкильных групп являются, например гидрокси-метил, 2-гидрокси-этил, гидрокси-пропил, 3-гидрокси-пропил, 2-гидрокси-пропил, 3-гидрокси-проп-2-ил, 2,3-дигидрокси-пропил и 1,3-дигидрокси-проп-2-ил.

Термин "амино" относится к моновалентной группе, которая имеет атом азота с двумя атомами водорода (обозначается как -NH₂).

Термин "гетероциклил" относится к моновалентному насыщенному 5-6-членному моноциклическому кольцу, содержащему один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, при этом остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода, где присоединение может быть осуществлено либо через атом углерода, либо через гетероатом. Примерами гетероциклоалкила являются, например морфолинил, тетрагидропиранил и пиперидинил.

Термин "арил" относится к моновалентному ароматическому углеводородному кольцу. Арильная группа предпочтительно включает С_6-10арильные группы. Примерами арильных групп являются, например фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

Термин "гетероарил" относится к ароматическому 5-6-членному моноциклическому кольцу или 9-10-членному бициклическому кольцу, которое содержит 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такому как фурил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, бензоимидазолил, индолил, индазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, хинолинил и изохинолинил. Предпочтительными гетероарильными группами являются пиридинил, пиримидинил, пиразинил, хинолинил или имидазолил.

Соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются соли соединений формулы (I) с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к таким солям. Соединения формулы (I), которые содержат кислотную группу, такую как, например группа СООН, также могут образовывать соли с основаниями. Примерами таких солей являются соли щелочных, щелочноземельных металлов и соли аммония, такие как, например, соли Na, К, Са и триметиламмония. Термин "фармацевтически приемлемые соли" тоже относится к таким солям. Соли, полученные присоединением кислоты, являются предпочтительными.

Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" охватывает производные соединений формулы (I), в которых карбоксигруппа превращена в сложноэфирную группу. Сложные (низший алкил)овый, гидрокси-(низший алкил)овый, (низший алкокси)-(низший алкил)овый, амино-(низший алкил)овый, моно- или ди-(низший алкил)-амино-(низший алкил)овый, морфолино-(низший алкил)овый, пирролидино-(низший алкил)овый, пиперидино-(низший алкил)овый, пиперазино-(низший алкил)овый, (низший алкил)-пиперазино-(низший алкил)овый и аралкиловый эфиры представляют собой примеры подходящих сложных эфиров. Сложные метиловые, этиловые, пропиловые, бутиловые и бензиловые эфиры являются примерами предпочтительных сложных эфиров. Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" также охватывает соединения формулы (I), в которых гидроксигруппы превращены в соответствующие группы сложных эфиров неорганических или органических кислот, таких как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное, которые не являются токсичными для живых организмов.

Более подробно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I),

где

А¹ и А² независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N, при условии, что А¹ и А² одновременно не представляют собой N;

R¹ представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший гидроксиалкил, низший галогеноалкил, (низший алкокси)-(низший алкил), ацетил, низший алкил-С(О)-, циано, атом галогена, аминогруппу, возможно замещенную 1 или 2 заместителями низший алкил или (низший алкокси)-(низший алкил); представляет собой циклоалкил или гетероциклил;

R² и R³ независимо представляют собой атом водорода или низший алкил;

R⁴ представляет собой гетероарил, возможно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеноалкила, группы (низший алкокси)-(низший алкил), ацетила, циано и аминогруппы, возможно замещенной 1 или 2 заместителями низший алкил или (низший алкокси)-(низший алкил);

Y представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:

,

где указанный гетероарил возможно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из

низшего алкила, который возможно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из арила, циклоалкила, гетероциклила, низшего алкокси, гидроксила, атома галогена, аминогруппы, возможно замещенной одним или двумя заместителями низший алкил, из СООН, СОО-низшего алкила, оксо, циано и гетероарила, возможно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеноалкила, группы (низший алкокси)-(низший алкил), ацетила, циано и аминогруппы, возможно замещенной 1 или 2 заместителями низший алкил или (низший алкокси)-(низший алкил),

циклоалкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеноалкила, группы (низший алкокси)-(низший алкил), ацетила, циано и аминогруппы, возможно замещенной 1 или 2 заместителями низший алкил или (низший алкокси)-(низший алкил), и

гетероциклила, возможно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеноалкила, группы (низший алкокси)-(низший алкил), ацетила, циано и аминогруппы, возможно замещенной 1 или 2 заместителями низший алкил или (низший алкокси)-(низший алкил); и

R⁵ выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, где указанный арил и указанный гетероарил возможно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеноалкила, группы (низший алкокси)-(низший алкил), ацетила, циано и аминогруппы, возможно замещенной 1 или 2 заместителями низший алкил или (низший алкокси)-(низший алкил), или их фармацевтически приемлемым солям.

Химические структуры Y, описанные выше, соединены с атомом азота амидной группы в формуле (I) своей левой стороной и соединены с R⁵ своей правой стороной.

Соединения формулы (I) предпочтительны каждый в отдельности, и их физиологически приемлемые соли предпочтительны каждый в отдельности, и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры предпочтительны каждый в отдельности, при этом особенно предпочтительны соединения формулы (I).

Соединения формулы (I) могут иметь один или более асимметрических атомов С и поэтому могут существовать в виде энантиомерной смеси, смеси стереоизомеров или в виде оптически чистых соединений.

Предпочтительное воплощение настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), которые описаны выше, где R¹ представляет собой низший алкил, циклоалкил или (низший алкокси)-(низший алкил), и более предпочтительно метил, этил, изопропил, изобутил, mpem-бутил, циклопропил, циклогексил или метоксиметил.

Другое предпочтительное воплощение настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), которые описаны выше, где R² и R³ представляют собой атом водорода.

В другом предпочтительном воплощениинастоящего изобретения R⁴ представляет собой пиримидинил, возможно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеноалкила, группы (низший алкокси)-(низший алкил), ацетила, циано и аминогруппы, возможно замещенной 1 или 2 заместителями низший алкил или (низший алкокси)-(низший алкил). Соединения, где R⁴ представляет собой пиримидин-5-ил, являются более предпочтительными.

Другими предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения, где R⁵ представляет собой фенил или 6- или 10-членный гетероарил, содержащий один или два атома азота, где указанный фенил и указанный гетероарил возможно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеноалкила, группы (низший алкокси)-(низший алкил), ацетила, циано и аминогруппы, возможно замещенной 1 или 2 заместителями низший алкил или (низший алкокси)-(низший алкил). Соединения, где R⁵ представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил или хинолинил, возможно замещенный заместителями, которые определены выше, являются более предпочтительными. Среди заместителей, которые определены выше, более предпочтительными являются атом галогена и низший алкокси. Также более предпочтительно, чтобы R⁵ представлял собой фенил, 2-фтор-фенил, 4-фтор-фенил, 4-хлор-фенил, 4-бром-фенил, 4-метокси-фенил, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, 5-хлор-пиридин-2-ил, 6-хлор-пиридин-2-ил, пиразин-2-ил или хинолин-2-ил.

Другими предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения, где Y выбран из группы, состоящей из:

,

где R⁶ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, который возможно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из арила, циклоалкила, гетероциклила, низшего алкокси, гидроксила, атома галогена, аминогруппы, возможно замещенной одним или двумя заместителями низший алкил, из СОО-низшего алкила, циано и гетероарила, возможно замещенного низшим алкилом, циклоалкила и гетероциклила, возможно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, и

R⁷ представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный аминогруппой, возможно замещенной одним или двумя заместителями низший алкил.

Более предпочтительно, R⁶ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, mpem-бутил, 2,2,2-трифтор-этил, 2-гидрокси-этил, 2-метокси-этил, -СН₂СООС₂Н₅, 2-диметиламино-этил, 2-циано-этил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил, тетрагидро-пиран-4-ил, 1-метил-пиперидин-4-ил, 2-морфолин-4-ил-этил, бензил, 2-фенилэтил или 3-метил-3Н-имидазол-4-илметил, и R⁷ представляет собой метил или 2-диметиламино-этил.

Другими предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения, где Y выбран из группы, состоящей из:

.

В частности, предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), описанные в Примерах в качестве индивидуальных соединений, а также фармацевтически приемлемые соли, а также их фармацевтически приемлемые сложные эфиры. Кроме того, заместители, которые можно найти в конкретных описанных ниже примерах, составляют каждый в отдельности предпочтительные воплощения настоящего изобретения.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из:

6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 -фенил-1 Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1 -(2-фтор-фенил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой	кислоты (1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ил)-амида,
6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой	кислоты (1-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(4-фтор-фенил)-1 Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-метил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-гидрокси-этил)-5-фенил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-гидрокси-этил)-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-метоксиметил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-гидрокси-этил)-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-диметиламино-этил)-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

2-метоксиметил-5-(пиримидин-5-иламино)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-метил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-циклогексил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

(5-{[6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбонил]-амино}-3-пиридин-2-ил-пиразол-1-ил)-уксусной кислоты этилового эфира,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-морфолин-4-ил-этил)-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-фенетил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-трет-бутил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-этил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-метил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [5-пиридин-2-ил-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты (2-метил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [5-пиридин-2-ил-2-(2,2,2-трифтор-этил)-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-пропил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [5-(6-хлор-пиридин-2-ил)-2-(2-гидрокси-этил)-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-гидрокси-этил)-5-хинолин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [5-(5-хлор-пиридин-2-ил)-2-(2-гидрокси-этил)-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-изопропил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-изобутил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-бензил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-этил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-циклопентилметил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-циклогексилметил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-циано-этил)-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-этил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-гидрокси-этил)-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты (2-метил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты [2-(2-гидрокси-этил)-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(3-метил-3Н-имидазол-4-илметил)-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-метокси-этил)-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [5-(5-хлор-пиридин-2-ил)-2-метил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-метил-5-хинолин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [5-(6-хлор-пиридин-2-ил)-2-метил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(2-диметиламино-этил)-5-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [5-(4-метокси-фенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [5-(4-фтор-фенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (3-фенил-изоксазол-5-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (5-фемил-изоксазол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (5-фенил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (5-пиразин-2-ил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (5-пиридин-2-ил-тиофен-2-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (3-пиридин-2-ил-изоксазол-5-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-4-ил)-амида,

2-изопропил-5-(пиримидин-5-иламино)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-метил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

2-циклопропил-5-(пиримидин-5-иламино)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-метил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

2-трет-бутил-5-(пиримидин-5-иламино)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-метил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-(4-хлор-фенил)-изоксазол-5-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-(4-бром-фенил)-изоксазол-5-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-(4-фтор-фенил)-изоксазол-5-ил]-амида,

6-метоксиметил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-метил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

2-циклогексил-5-(пиримидин-5-иламино)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-метил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

2-изобутил-5-(пиримидин-5-иламино)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-метил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-пиридин-2-ил-тиазол-5-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-метил-5-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (5-пиридин-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)-амидаи

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты (1-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-4-ил)-амида,

или их фармацевтически приемлемых солей.

В частности, предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из:

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [1-(4-фтор-фенил)-1 Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-метил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-гидрокси-этил)-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-метоксиметил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-гидрокси-этил)-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-диметиламино-этил)-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-морфолин-4-ил-этил)-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [5-пиридин-2-ил-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты (2-метил-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-амида,

6-этил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-гидрокси-этил)-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-метил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты [2-(2-гидрокси-этил)-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-метокси-этил)-5-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карбоновой кислоты [5-(5-хлор-пиридин-2-ил)-2-метил-2Н-пиразол-3-ил]-амида,

6-циклопропил-3-(пиримидин-5-иламино)-пиридин-2-карб