Сульфонамидные соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении trpm8

Сульфонамидные соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении trpm8

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым сульфонамидным соединениям, обладающим антагонистической активностью в отношении TRPM8, которые являются полезными в качестве лекарственного средства.

Уровень техники

Каналы транзиторного рецепторного потенциала (TRP) являются неселективными катионными каналами, которые активируются в результате воздействия различных физических (например, температура, осмолярность, механические стимулы) и химических стимулов. Подмножества суперсемейства каналов TRP термически восприимчивы, причем каждый канал активируется в своем температурном диапазоне, причем такие температурные диапазоны в совокупности простираются от вредоносного холода до вредоносного тепла. TRP меластатин 8 (TRPM8) принадлежит к меластатиновой подгруппе суперсемейства TRP каналов. TRPM8 чувствителен к низкой температуре и ментолу, и поэтому его также называют холодным ментоловым рецептором-1 (CMR-1) (см., например, непатентный документ 1). Известно, что TRPM8 стимулируется под воздействием прохладной-холодной температуры (от 8 до 28°C), а также химическими веществами, подобными ментолу и ицилину.

Рецептор TRPM8 расположен на первичных ноцицептивных нейронах (А-δ и С-волокна), и его активность модулируется вторичными сигналами, опосредованными воспалением (см., например, непатентные документы 2 и 3). Расположение TRPM8 на А-δ, а также на C-волокнах может обуславливать аномальную холодовую чувствительность в патологических состояниях, в которых эти нейроны изменяются, что приводит к боли, часто жгучего характера. Окрашивание TRPM8 с помощью иммунной метки в афферентных нейронах увеличено у крыс с хроническим сдавливающим повреждением (CCI), и в модели нейропатической боли проявляется холодовая аллодиния в задних конечностях (см., например, непатентный документ 4). Экспрессия TRPM8 в первичных фферентных нейронах увеличена в модели холодовой аллодинии, индуцированной оксалиплатиной у мышей (см., например, непатентный документ 5).

Непереносимость холода и ощущение парадоксального жжения, индуцированные химическими веществами или термическим охлаждением, являются родственными симптомами, наблюдаемыми в широком спектре клинических расстройств, и это дает разумные основания для разработки TRPM8 модуляторов с целью получения новых средств против гипералгезии или против аллодинии. TRPM8, как известно, также экспрессируется в мозге, легких, мочевом пузыре, желудочно-кишечном тракте, кровеносных сосудах, предстательной железе и иммунных клетках, что предоставляет возможность для терапевтического воздействия в широком спектре заболеваний.

В качестве TRPM8-модуляторов известны N-бензотиофенилсульфонамидные соединения (см., например, патентный документ 1), N-бензимидазолилсульфонамидные соединения (см., например, патентный документ 2), N-фенилсульфонамидные соединения, N-пиридилсульфонамидные соединения (см., например, патентный документ 3) и др. Однако нет никаких сведений о том, что TRPM8-антагонистической активностью обладает соединения, в которых имеется бициклический ароматический гетероцикл, включающий в себя пиридин, конденсированный с бензолом, или пиридин, конденсированный с моноциклическим ароматическим гетероциклом, и в которых бициклический ароматический гетероцикл связан с сульфониламиногруппой.

Патентный документ 1: публикация WO 2009/012430

Патентный документ 2: публикация WO 2010/144680

Патентный документ 3: публикация WO 2010/125831

Непатентный документ 1: D.D. McKemy и два других автора, "Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation". Nature, 2002, т.416, №6876, с.52-58.

Непатентный документ 2: J. Abe и четыре других автора, "Ca²⁺-dependent PKC activation mediates menthol-induced desensitization of transient receptor potential M8", Neuroscience Letters, 2006, т.397, №1-2, с.140-144.

Непатентный документ 3: L.S. Premkumar и четыре других автора, "Downregulation of Transient Receptor Potential Melastatin 8 by Protein Kinase C-Mediated Dephosphorylation", The Journal of Neuroscience, 2005, т.25, №49, с.11322-11329.

Непатентный документ 4: H. Xing и четыре других автора, "TRPM8 Mechanism of Cold Allodynia after Chronic Nerve Injury", The Journal of Neuroscience, 2007, т.27, №50, с.13680-13690.

Непатентный документ 5: Р. Gauchan и три других автора, "Involvement of increased expression of transient receptor potential melastatin 8 in oxaliplatin-induced cold allodynia in mice", Neuroscience Letters, 2009, т.458, №2, с.93-95

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые в настоящем изобретении

Целью настоящего изобретения является получение новых сульфонамидных соединений, обладающих антагонистической активностью в отношении TRPM8, которые являются полезными в качестве лекарственных средств.

Решение поставленных задач

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

,

в котором кольцо A представляет собой бициклический ароматический гетероцикл, состоящий из (a) пиридина, конденсированного с бензолом; или (b) пиридина, конденсированного с моноциклическим ароматическим гетероциклом, и кольцо A связано с сульфониламиногруппой по атому углерода, расположенному рядом с атомом азота пиридинового кольца, входящего в состав кольца A,

кольцо B является (a) моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородом; (b) моноциклическим или бициклическим алициклическим углеводородом; (c) моноциклическим или бициклическим ароматическим гетероциклом; или (d) моноциклическим или бициклическим неароматическим гетероциклом,

кольцо C представляет собой (a) бензол; или (b) моноциклический ароматический гетероцикл,

заместитель R¹ означает (a) водород; (b) необязательно замещенный алкил; (c) необязательно замещенный циклоалкил; (d) необязательно замещенную алкокси-группу; (e) необязательно замещенный фенил; (f) галоген; или (g) нитрил,

каждый R^2a, R^2b, R^2c и R^2d независимо представляет собой (a) водород; (b) необязательно замещенный алкил; (c) необязательно замещенный циклоалкил; (d) необязательно замещенную алкокси-группу; (e) необязательно замещенный фенил; (f) необязательно замещенную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу; (g) необязательно замещенную моноциклическую неароматическую гетероциклическую групп; (h) галоген; или (i) нитрил,

каждый R^3a, R^3b, R^3c и R^3d независимо означает (a) водород; (b) необязательно замещенный алкил; (c) необязательно замещенный циклоалкил; (d) необязательно замещенную алкокси-группу; (е) необязательно замещенную циклоалкокси-группу; (f) необязательно замещенный фенил; (g) необязательно замещенную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу; (h) необязательно замещенную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу; (i) необязательно замещенную фенокси-группу; (j) галоген; или (k) гидрокси, или

два заместителя, выбранных из группы, состоящей из R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, объединяются вместе с образованием оксо-группы,

каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой (a) водород; (b) алкил; (c) галогеналкил; (d) циклоалкил; или (e) галогенциклоалкил, или R⁵ и R⁶ объединяются между собой при концевых группах и вместе с соседним атомом углерода образуют моноциклическую алициклическую углеводородную группу,

n означает 0, 1 или 2,

X является карбокси-группой, алкоксикарбонилом, гидроксиалкилом, необязательно замещенным аминокарбонилом или необязательно замещенным алканоилом; или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство.

Эффект, достигаемый с использованием настоящего изобретения

Соединение формулы (I) демонстрирует отличную ингибирующую активность в отношении явлений, индуцированных агонистами TRPM8, а также антагонистическую активность в отношении рецептора TRPM8. Таким образом, соединение формулы (I) полезно в качестве лекарственного средства для предупреждения и лечения различных заболеваний, связанных с TRPM8 (например, хроническая боль, такая как нейропатическая боль (предпочтительно, нейропатическая боль, вызванная холодовой аллодинией или диабетической нейропатией)).

Осуществление изобретения

Ниже следуют определения каждого из терминов, использованных в настоящем изобретении.

Термин "алкил" относится к насыщенной углеводородной линейной или разветвленной цепочке, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил и их различные изомеры с разветвленной цепочкой. Предпочтительно алкил является углеводородной линейной или разветвленной цепочкой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода.

Термин "алкенил" относится к ненасыщенной углеводородной линейной или разветвленной цепочке, имеющей от 2 до 6 атомов углерода и содержащей одну углерод-углеродную двойную связь, и включает винил, пропенил, бутенил и их различные изомеры с разветвленной цепочкой. Предпочтительно алкенил является ненасыщенной углеводородной линейной или разветвленной цепочкой, имеющей от 2 до 4 атомов углерода.

Термин "циклоалкил" относится к алициклическому насыщенному углеводороду, имеющему от 3 до 7 атомов углерода, и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Предпочтительно циклоалкил является алициклическим насыщенным углеводородом, имеющим от 3 до 6 атомов углерода.

Термин "циклоалкенил" относится к алициклическому ненасыщенному углеводороду, имеющему от 3 до 7 атомов углерода и содержащему одну углерод-углеродную двойную связь, и включает циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил или циклогексенил. Предпочтительно циклоалкенил является алициклическим ненасыщенным углеводородом, имеющим от 3 до 6 атомов углерода.

Термин "галоген" или "галогено" относится к фтору, хлору, брому и йоду, предпочтительно к хлору и фтору.

Термин "алкокси" относится к группе, в которой атом кислорода связан с алкилом, имеющим линейную или разветвленную цепочку с 1-6 атомами углерода, и включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, изобутокси и их различные изомеры с разветвленной цепочкой. Предпочтительной алкоксигруппой является группа, в которой атом кислорода связан с линейной или разветвленной цепочкой насыщенного углеводорода, имеющего от 1 до 4 атомов углерода.

Термин "циклоалкокси" относится к группе, в которой атом кислорода связан с циклоалкилом, имеющим от 3 до 7 атомов углерода, и включает циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси или циклогексокси. Предпочтительной циклоалкоксигруппой является группа, в которой атом кислорода связан с алициклическим насыщенным углеводородом, имеющим от 3 до 6 атомов углерода.

Термин "алканоил" относится к группе, в которой алкил связан с карбонилом, и включает ацетил, пропаноил, бутирил, пентаноил и их различные изомеры с разветвленной цепочкой. Предпочтительной алканоилгруппой является группа, в которой с карбонилом связана линейная или разветвленная цепочка насыщенного углеводорода из 1-4 атомов углерода.

Термины "галогеноалкил", "галогеноалкокси" и "галогеноциклоалкил" относятся к алкилу, алкокси и циклоалкилу, которые, соответственно, замещены 1-7 атомами галогена.

Термин "моноциклический или бициклический ароматический углеводород" относится к моноциклическому или бициклическому ароматическому углеводороду, имеющему от 6 до 11 атомов углерода в кольце, и включает моноциклические ароматические углеводороды, такие как бензол; и бициклические ароматические углеводороды с 9-11 атомами углерода в кольце, такие как нафталин, тетрагидронафталин, инден, индан или азулен.

Термин "моноциклический алициклический углеводород" относится к моноциклическому алициклическому углеводороду, имеющему от 3 до 7 атомов углерода в кольце, и включает циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан или циклогексен. Предпочтительным является моноциклический алициклический углеводород, имеющий от 3 до 6 атомов углерода в кольце.

Термин "моноциклический или бициклический алициклический углеводород" относится к моноциклическому или бициклическому алициклическому углеводороду, имеющему от 3 до 12 атомов углерода в кольце, и включает моноциклические алициклические углеводороды, имеющие от 3 до 7 атомов углерода в кольце, такие как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан или циклогексен; бициклические алициклические углеводороды с 8-12 атомами углерода в кольце, такие как бициклооктан, бициклононан, бициклононен, бициклодекан, бициклодецен, спиро-октан, спиро-нонан, спиро-декан или спиро-ундекан.

Термин "моноциклический ароматический гетероцикл" относится к 5-6-членному моноциклическому ароматическому гетероциклу, содержащему атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и включает пиррол, фуран, тиофен, пиразол, имидазол, оксазол, изооксазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, пиридин, пиримидин или пиридазин.

Термин "моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл" относится к 5-11-членному моноциклическому или бициклическому ароматическому гетероциклу, содержащему атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и включает 5-6-членные моноциклические ароматические гетероциклы, такие как пиррол, фуран, тиофен, пиразол, имидазол, оксазол, изооксазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, пиридин, пиримидин или пиридазин; 8-11-членные бициклические ароматические гетероциклы, такие как индол, индолин, изоиндолин, индазол, бензофуран, дигидробензофуран, дигидроизобензофуран, бензотиофен, дигидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, бензооксазол, дигидробензооксазол, бензотиазол, дигидробензотиазол, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, тетрагидроизохинолин, нафтиридин, тетрагидронафтиридин, хиноксалин, тетрагидрохиноксалин или хиназолин.

Термин "моноциклический или бициклический неароматический гетероцикл" относится к 4-12-членному моноциклическому или бициклическому неароматическому гетероциклу, содержащему атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и включает 4-7-членные моноциклические неароматические гетероциклы, такие как пирролидин, пиперидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, дигидроизооксазол и морфолин; 8-12-членные бициклические неароматические гетероциклы, такие как октагидроиндолин, октагидробензофуран, октагидробензотиофен, декагидрохинолин, декагидроизохинолин, оксааза-спиро-нонен, оксааза-спиро-децен, оксааза-спиро-ундецен.

Термин "моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа" относится к 5-6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группе, содержащей атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и включает пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидил или пиридазил.

Термин "моноциклическая неароматическая гетероциклическая группа" относится к 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группе, содержащей атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и включает пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидроизооксазолил и морфолил.

Подробные определения каждого из символов в соединениях формулы (I) приведены ниже.

Моноциклический ароматический гетероцикл в "бициклическом ароматическом гетероцикле, содержащем пиридин, конденсированный с моноциклическим ароматическим гетероциклом" из кольца A, предпочтительно представляет собой пиррол, тиофен или пиридин.

Кольцо А предпочтительно означает бициклический ароматический гетероцикл, состоящий из (a) пиридина, конденсированного с бензолом; (b) пиридина, конденсированного с пирролом; (c) пиридина, конденсированного с тиофеном; или (d) пиридина, конденсированного с пиридином, более конкретно бициклический ароматический гетероцикл, содержащий пиридин, конденсированный с бензолом, а особенно хинолин (в частности, хинолин-2-ил) или изохинолин (в частности, изохинолин-3-ил).

"Моноциклический или бициклический ароматический углеводород" из кольца В предпочтительно представляет собой бензол, нафталин, тетрагидронафталин или индан.

"Моноциклическим или бициклическим алициклическим углеводородом" из кольца B предпочтительно является циклопентан или циклогексан.

"Моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл" из кольца B предпочтительно представляет собой тиофен, пиридин, пиримидин, индол, индазол, дигидробензофуран, дигидроизобензофуран, бензотиофен, бензооксазол, бензотиазол, хинолин или изохинолин.

"Моноциклическим или бициклическим неароматическим гетероциклом" из кольца B предпочтительно является пиперидин или оксааза-спиро-децен.

Кольцо B предпочтительно является (a) моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородом; или (b) моноциклическим или бициклическим ароматическим гетероциклом, более конкретно бензолом, нафталином, тетрагидронафталином, инданом, тиофеном, пиридином, пиримидином, индолом, индазолом, дигидробензофураном, дигидроизобензофураном, бензотиофеном, бензооксазолом, бензотиазолом, хинолином или изохинолином, более предпочтительно бензолом, нафталином, тетрагидронафталином, инданом, тиофеном, пиридином, индолом или бензотиофеном, в частности бензолом, нафталином (в частности, нафталин-2-илом), тетрагидронафталином (в частности, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-илом), инданом (в частности, индан-1-илом или индан-5-илом), пиридином (в частности, пиридин-2-илом) или бензотиофеном (в частности, бензотиофен-2-илом).

"Моноциклический ароматический гетероцикл" из кольца C предпочтительно представляет собой тиофен или пиридин.

Кольцо C предпочтительно является бензолом, тиофеном или пиридином, в частности бензолом.

Количество заместителей в "необязательно замещенном алкиле" из R¹ может составлять один или несколько (например, от 1 до 7), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей могут быть упомянуты, например, циклоалкил, алкокси, галоген, оксо и гидрокси.

Количество заместителей в "необязательно замещенном циклоалкиле" из R¹ может составлять один или несколько (например, от 1 до 7), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей могут быть упомянуты, например, алкил, алкокси и галоген.

Количество заместителей в "необязательно замещенной алкокси-группе" из R¹ может составлять один или несколько (например, от 1 до 7), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей могут быть упомянуты, например, циклоалкил, алкокси, галоген и гидрокси.

Количество заместителей в "необязательно замещенном фениле" из R¹ может составлять один или несколько (например, от 1 до 3), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей могут быть упомянуты, например, алкил, галогеноалкил, циклоалкил, галогеноциклоалкил, алкокси, галогеноалкокси и галоген.

Заместитель R¹ предпочтительно является (a) водородом; (b) необязательно замещенным алкилом; (c) необязательно замещенным циклоалкилом; (d) необязательно замещенной алкокси-группой; или (e) галогеном. Более предпочтительно R¹ представляет собой (a) водород; (b) C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из галогена, оксо- и гидрокси-; (c) C₃-C₇-циклоалкил; (d) C₁-C₆-алкокси-; или (e) галоген, и особенно предпочтительными являются водород, метил, трифторметил, этил, оксоэтил, гидроксиэтил, изопропил, циклопропил, метокси, хлор или бром. В частности, предпочтительными являются (a) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный 1-7 атомами галогена; (b) C₃-C₇ циклоалкил; (c) C₁-C₆ алкокси; или (d) галоген, и особенно предпочтительными являются метил, трифторметил, изопропил, циклопропилил и метокси. Более предпочтительными заместителями являются метил, трифторметил или циклопропил.

Количество заместителей в каждом "необязательно замещенном алкиле" из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d может составлять один или несколько (например, от 1 до 7), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей могут быть упомянуты, например, алкокси, циклоалкил, галоген, оксо и гидрокси.

Количество заместителей в каждом "необязательно замещенном циклоалкиле" из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d может составлять один или несколько (например, от 1 до 7), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей могут быть упомянуты, например, алкил, алкокси и галоген.

Количество заместителей в каждой "необязательно замещенной алкокси-группе" из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d может составлять один или несколько (например, от 1 до 7), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей могут быть упомянуты, например, алкокси, циклоалкил и галоген.

Количество заместителей в каждом "необязательно замещенном фениле" из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d может составлять один или несколько (например, от 1 до 3), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей могут быть упомянуты, например, алкил, галогеноалкил, циклоалкил, галогеноциклоалкил, алкокси, галогеноалкокси и галоген.

Количество заместителей в каждой "необязательно замещенной моноциклической ароматической гетероциклической группе" из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d может составлять один или несколько (например, от 1 до 3), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей могут быть упомянуты, например, алкил, галогеноалкил, циклоалкил, галогеноциклоалкил, алкокси, галогеноалкокси и галоген.

Количество заместителей в каждой "необязательно замещенной моноциклической неароматической гетероциклической группе" из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d может составлять один или несколько (например, от 1 до 3), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей могут быть упомянуты, например, алкил, галогеноалкил, циклоалкил, галогеноциклоалкил, алкокси, галогеноалкокси и галоген.

Каждый из R^2a, R^2b и R^2c независимо и предпочтительно представляет собой: (a) водород; (b) необязательно замещенный алкил; (c) необязательно замещенный циклоалкил; или (d) галоген. Более предпочтительно они представляют собой (a) водород; (b) C₁-С₆-алкил; (c) С₃-С₇-циклоалкил; или (d) галоген, и более предпочтительно - водород, метил, циклопропил или хлор. В частности, предпочтительным является водород.

Предпочтительно R^2d представляет собой (a) водород; (c) необязательно замещенный алкил; (c) необязательно замещенный циклоалкил; (d) необязательно замещенную алкокси-группу; (е) необязательно замещенный фенил; (f) необязательно замещенную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу; (g) необязательно замещенную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу; или (h) галоген. Более предпочтительным заместителем является (а) водород; (b) C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из C₁-С₆ алкокси, галогена и гидрокси; (с) С₃-С₇ циклоалкил; (d) C₁-С₆ алкокси; (e) фенил; (f) 5-6-членная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа; (g) моноциклическая неароматическая гетероциклическая группа; или (h) галоген, и более предпочтительными являются водород, метил, трифторметил, метоксиметил, этил, гидроксиэтил, пропил, изопропил, циклопропил, циклопентил, метокси, этокси, изопропокси, фенил, пиридил, пирролидил, фтор, хлор или бром. В частности, предпочтительными являются (а) водород; (b) C₁-С₆ алкил; (с) С₃-С₇ циклоалкил; или (d) C₁-С₆ алкокси-группа, и более предпочтительными являются водород, метил, этил, изопропил, циклопропил, циклопентил, метокси или этокси. Более предпочтительным заместителем является водород, изопропил или циклопропил.

Количество заместителей в "необязательно замещенном алкиле" из R^3a, R^3b, R^3c или R^3d может составлять один или несколько (например, от 1 до 7), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей могут быть упомянуты, например, циклоалкил, галогеноциклоалкил (где каждый циклоалкил и галогеноциклоалкил может быть независимо и необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из алкила и галогеноалкила), алкокси, галогеноалкокси, фенил, моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа, моноциклическая неароматическая гетероциклическая группа (где каждый фенил, ароматическая гетероциклическая группа и неароматическая гетероциклическая группа могут быть независимо и необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из алкила, галогеноалкила, циклоалкила, галогеноциклоалкила, алкокси, галогеноалкокси и галогена), галоген, оксо и гидрокси.

Количество заместителей в каждом "необязательно замещенном циклоалкиле" из R^3a, R^3b, R^3c или R^3d может составлять один или несколько (например, от 1 до 7), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей могут быть упомянуты, например, алкил, галогеноалкил, алкокси, галогеноалкокси, галоген и гидрокси.

Количество заместителей в каждой "необязательно замещенной алкокси-группе" из R^3a, R^3b, R^3c или R^3d может составлять один или несколько (например, от 1 до 7), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей могут быть упомянуты, например, циклоалкил, галогеноциклоалкил (где каждый циклоалкил и галогеноциклоалкил может быть независимо и необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из алкила и галогеноалкила), алкокси, галогеноалкокси, фенил, моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа, моноциклическая неароматическая гетероциклическая группа (где каждый фенил, ароматическая гетероциклическая группа и неароматическая гетероциклическая группа независимо может быть необязательно замещена 1-3 группами, выбранными из алкила, галогеноалкила, циклоалкила, галогеноциклоалкила, алкокси, галогеноалкокси и галогена), галоген и гидрокси.

Количество заместителей в каждой "необязательно замещенной циклоалкокси-группе" из R^3a, R^3b, R^3c или R^3d может составлять один или несколько (например, от 1 до 7), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей могут быть упомянуты, например, алкил, галогеноалкил, алкокси, галогеноалкокси, галоген и гидрокси.

Количество заместителей в каждом "необязательно замещенном фениле" из R^3a, R^3b, R^3c или R^3d может составлять один или несколько (например, от 1 до 3), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей могут быть упомянуты, например, алкил, галогеноалкил, циклоалкил, галогеноциклоалкил, алкокси, галогеноалкокси и галоген.

Количество заместителей в каждой "необязательно замещенной моноциклической ароматической гетероциклической группе" из R^3a, R^3b, R^3c или R^3d может составлять один или несколько (например, от 1 до 3), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей могут быть упомянуты, например, алкил, галогеноалкил, циклоалкил, галогеноциклоалкил, алкокси, галогеноалкокси и галоген.

Количество заместителей в каждой "необязательно замещенной моноциклической неароматической гетероциклической группе" из R^3a, R^3b, R^3c или R^3d может составлять один или несколько (например, от 1 до 3), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей могут быть упомянуты, например, алкил, галогеноалкил, циклоалкил, галогеноциклоалкил, алкокси, галогеноалкокси и галоген.

Количество заместителей в каждой "необязательно замещенной фенокси-группе" из R^3a, R^3b, R^3c или R^3d может составлять один или несколько (например, от 1 до 3), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей могут быть упомянуты, например, алкил, галогеноалкил, циклоалкил, галогеноциклоалкил, алкокси, галогеноалкокси и галоген.

Каждый заместитель R^3a, R^3b, R^3c и R^3d независимо и предпочтительно представляет собой (а) водород; (b) необязательно замещенный алкил; (с) необязательно замещенный циклоалкил; (d) необязательно замещенную алкокси-группу; (е) необязательно замещенную циклоалкокси; (f) необязательно замещенный фенил; (g) необязательно замещенную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу; (h) необязательно замещенную фенокси-группу; (i) галоген; или (j) гидрокси. Более предпочтительными вариантами являются (а) водород; (b) C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из С₃-С₇ циклоалкила (где циклоалкил может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из C₁-С₆ алкила и C₁-С₆ галогеноалкила), C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆ галогеноалкокси, галогена и гидрокси; (с) С₃-С₇ циклоалкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из С₁-С₆ алкила, C₁-С₆ галогеноалкила и галогена; (d) C₁-С₆ алкокси-группа, необязательно замещенная 1-7 группами, выбранными из С₃-С₇ циклоалкила, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆ галогеноалкокси и галогена; (е) С₃-С₇ циклоалкокси; (f) фенил, необязательно замещенный 1-3 галогенами; (g) 5-6-членная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа; (h) фенокси-группа; (i) галоген; или (j) гидрокси, и в частности предпочтительными являются (а) водород; (b) C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из С₃-С₇ циклоалкила (где циклоалкил необязательно может быть замещен 1-3 группами, выбранными из C₁-С₆ алкила и C₁-С₆ галогеноалкила), C₁-С₆ алкокси, C₁-C₆ галогеноалкокси и галогена; (с) С₃-С₇ циклоалкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из C₁-С₆ алкила, C₁-С₆ галогеноалкила и галогена; (d) C₁-С₆ алкокси-группа, необязательно замещенная 1-7 группами, выбранными из С₃-С₇ циклоалкила, С₁-С₆ алкокси, С₁-С₆ галогеноалкокси и галогена; или (е) галоген.

Каждый R⁵ и R⁶ независимо и предпочтительно представляет собой водород или алкил, в частности водород.

n предпочтительно означает 0 или 1.

Количество заместителей в "необязательно замещенном аминокарбониле" из Х может быть равно 1. В качестве указанного заместителя могут быть упомянуты, например, алкил, алкокси и нитрил.

Количество заместителей в "необязательно замещенном алканоиле" из Х может составлять один или несколько (например, от 1 до 3), причем такие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве указанных заместителей может быть упомянут, например, галоген.

Х предпочтительно представляет собой (а) карбокси-группу; (b) C₁-С₆-алкоксикарбонил; (с) гидроксиалкил-С₁-С₆; (d) аминокарбонил, в котором атом азота необязательно может быть замещен одной группой, выбранной из C₁-С₆ алкила, C₁-С₆-алкокси и нитрила; (е) С₃-С₇ алканоил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена. В частности предпочтительными являются (а) карбокси- или (b) аминокарбонил, в котором атом азота необязательно может быть замещен одной группой, выбранной из C₁-С₆ алкила, C₁-С₆ алкокси и нитрила, и особенно предпочтительной является карбокси-группа.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли щелочных металлов: лития, натрия, калия и др.; соли металлов Ни группы: кальция, магния, и др.; соли цинка или алюминия; соли аминов, таких как аммиак, холин, диэтаноламин, лизин, этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, N-метилглюкозамин, триэтаноламин, дегидроабиетиламин; соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; соль органической кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота; или соли аминокислот, таких как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают внутримолекулярные соли, их гидраты и сольваты.

Термин "пролекарство" относится к соединению, которое в организме превращается в оказывающую фармакологическое воздействие активную форму, например путем гидролиза в крови. Примеры фармацевтически приемлемых пролекарств описаны в литературе [Т. Higuchi и V. Stella, Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, "Bioreversible Carriers in Drug Design", под ред. Edward В. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, A.C.S. Symposium Series, т.14, (1987); и D. Fleisher, R. Bong и В.Н. Stewart, "Improved oral drug delivery: Solubility limitations overcome by the use of prodrugs". Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2): 115-130]. Пролекарства в тех случаях, когда соединение формулы (I) представляет собой карбоновую кислоту, включают сложные эфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, двойной эфир.

Соединение по настоящему изобретению необязательно может иметь один или несколько асимметричных атомов углерода в составе одной из замещающих групп. Соединение формулы (I) может существовать в виде энантиомера, диастереомера, или их смеси. Соединение по настоящему изобретению включает как смеси стереоизомеров, так и чистые или практически чистые изомеров. Соединение формулы (I), полученное в виде диастереомера или энантиомера, можно выделить с использованием традиционных методов, известных из уровня техники, например хроматографии или фракционной кристаллизации.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ означает (а) водород; (b) C₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из С₃-С₇ циклоалкила, C₁-С₆ алкокси, галогена, оксо и гидрокси; (с) С₃-C₇ циклоалкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из C₁-С₆ алкила, C₁-С₆ алкокси и галогена; (d) C₁-С₆ алкокси-группу, необязательно замещенную 1-7 группами, выбранными из С₃-С₇ циклоалкила, C₁-С₆ алкокси, галогена и гидрокси; (е) фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из C₁-С₆ алкила, C₁-С₆ галогеноалкила, С₃-С₇ циклоалкила, С₃-С₇ галогеноциклоалкила, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆ галогеноалкокси и галогена; (f) галоген; или (g) нитрил.

Каждый R^2a, R^2b, R^2c и R^2d независимо представляет собой (а) водород; (b) C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из C₁-С₆ алкокси, С₃-С₇ циклоалкила, галогена, оксо и гидрокси; (с) С₃-С₇ циклоалкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из C₁-С₆ алкила, C₁-С₆ алкокси и галогена; (d) C₁-С₆ алкокси-группу, необязательно замещенную 1-7 группами, выбранными из C₁-С₆ алкокси, С₃-С₇ циклоалкила и галогена; (е) фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из C₁-С₆ алкила, C₁-С₆ галогеноалкила, С₃-С₇ циклоалкила, С₃-С₇ галогеноциклоалкила, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆ галогеноалкокси и галогена; (f) 5-6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из C₁-С₆ алкила, C₁-С₆ галогеноалкила, С₃-С₇ циклоалкила, С₃-С₇ галогеноциклоалкила, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆ галогеноалкокси и галогена; (g) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из C₁-С₆ алкила, C₁-С₆ галоген