Фармацевтическая аэрозольная композиция

Фармацевтическая аэрозольная композиция

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической аэрозольной композиции. В частности, настоящее изобретение относится к стабильной фармацевтической аэрозольной композиции, к способу ее получения и к ее применению для лечения респираторных заболеваний (нарушение дыхания).

Предпосылки создания изобретения и известный уровень техники

Дозирующие ингаляторы (MDIs) в настоящее время являются наиболее эффективным и общепринятым средством для точной доставки лекарственных средств небольшими дозами в дыхательные пути человека. Терапевтические средства, обычно доставляемые по ингаляционному пути, включают бронхолитические препараты (β-2 агонисты и антихолинергические средства), кортикостероидные препараты и противоаллергические препараты. Ингаляция также может представлять собой практически осуществимый путь для противоинфекционных, вакцинационных, систематических действующих и диагностических средств, а также для анти-лейкотриенов и анти-протеаз.

Дозирующие ингаляторы (MDIs) включают выдерживающий давление контейнер, обычно заполненный продуктом, таким как лекарственное средство, растворенное в сжиженном газе-вытеснителе (газ-пропеллент), или микронизированные частицы, суспендированные в сжиженном газе-вытеснителе, где контейнер снабжен дозирующим клапаном. Приведение в действие дозирующего клапана делает возможным высвобождение небольшой порции распыляемого продукта, посредством чего давление сжиженного газа-носителя несет растворенные или микронизированные частицы лекарственного средства из контейнера к пациенту. Клапан-пускатель аэрозольной упаковки используют для осуществления направления аэрозольного распыляемого продукта в ротовую часть глотки пациента.

Хлорфторуглероды (CFCs) широко использовали в качестве газов-вытеснителей в составах лекарственных средств, которые доставляются пациентам с помощью дозирующего ингалятора (MDI). Однако недавнее научное доказательство позволяет предположить, что хлорфторуглероды разрушают озоновый слой Земли. Полагают, что озон блокирует вредные ультрафиолетовые лучи и что истощение озонового слоя будет приводить к частому возникновению рака кожи. В результате, хлорфторуглероды теперь постепенно заменяют гидрофторуглеродами или гидрофторалканами (HFAs) (названия будут использоваться в этом документе взаимозаменяемо) (например, HFA 134a и HFA 227) в качестве предпочтительных газов-вытеснителей, используемых в дозирующих ингаляторах.

Газ-вытеснитель HFA 134a, или 1,1,1,2-тетрафторэтан (названия будут использоваться в этом документе взаимозаменяемо), является негорючим, имеет низкую токсичность и давление пара, подходящее для применения в аэрозолях. Однако HFA 134a является очень плохим растворителем, который имеет недостатки в растворении или в адекватном диспергировании обычно используемых поверхностно-активных веществ, таких как сорбитана триолеат, сорбитана моноолеат, лецитины и олеиновая кислота в полезных концентрациях без помощи сорастворителя.

Газ-вытеснитель HFA 227, или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (названия будут использоваться в этом документе взаимозаменяемо), является негорючим, имеет низкую токсичность и давление пара, подходящее для применения в аэрозолях. Однако полярность и растворимость HFA 227 отличаются от полярности и растворимости газов-вытеснителей на основе хлорфторуглеродов, и многие обычно используемые поверхностно-активные вещества являются нерастворимыми или плохо диспергируемыми в HFA 227.

Патент US5182097 относится к аэрозольным составам, состоящим из 1,1,1,2-тетрафторэтана, лекарственного средства и олеиновой кислоты в качестве поверхностно-активного вещества для облегчения диспергирования лекарственного средства в газе-вытеснителе.

Патент US5612053 относится к вдыхаемым сухим порошковым составам, содержащим частицы когезивного композиционного материала на основе лекарственного средства и носителя с контролируемым высвобождением, где носитель представляет собой природную полисахаридную камедь, добавляемую в качестве наполнителя.

Патент EP0384371 раскрывает аэрозоли, в которых 1,1,1,2,3,3,3- гептафторпропан или его смесь с пропаном, бутаном, изобутаном, диметиловым эфиром или с 1,1-дифторэтаном работает в качестве газа-вытеснителя. Заявка, однако, не раскрывает состава суспензионных аэрозолей или фармацевтических аэрозолей.

Международная публикация WO93/11747 раскрывает фармацевтический суспензионный состав, подходящий для аэрозольного введения, в основном состоящий из терапевтически эффективного количества лекарственного средства и газа-вытеснителя, выбранного из группы, состоящей из HFA 134а, HFA 227 и их смеси. Заявка, в особенности, раскрывает составы фумарата формотерола (Formoterol Fumarate) в HFA 134а, HFA 227 и в смесях HFA 134а и HFA 227 (1:1). Составы не содержат поверхностно-активные вещества или этанол. Установлено, что смеси HFA 134а и HFA 227 могут быть скорректированы по плотности в соответствии с лекарственным средством.

Международная публикация WO93/11745 раскрывает фармацевтические аэрозольные составы, в основном, свободные от поверхностно-активного вещества, содержащие газы-вытеснители из фторуглерода или из водородсодержащих хлорфторуглеродов и вплоть до 5% полярного сорастворителя. Предпочтительные газы-вытеснители представляют собой HFA 134а и HFA 227, которые предпочтительно используют как таковые. Предпочтительный полярный сорастворитель представляет собой этанол, и установлено, что, как правило, лишь небольшие количества, например, 0,05-3,0% (масса/масса), полярного сорастворителя требуются для улучшения дисперсии, и применение количеств, превышающих 5% (масса/масса), может давать неблагоприятную тенденцию растворять лекарственное средство.

Ряд лекарственных аэрозольных составов с использованием систем-вытеснителей на основе гидрофторалкана раскрыт, например, в патенте EP372777, в международных публикациях WO91/11173 и WO91/14422. Эти все заявки касаются получения находящихся под давлением аэрозолей для введения лекарственных препаратов. Все заявки предлагают введение одного или более адъювантов, таких как спирты, алканы, диметиловый эфир, поверхностно-активные вещества (включая фторированные и нефторированные поверхностно-активные вещества, карбоновые кислоты, полиэтоксилаты и так далее), и даже обычных газов-вытеснителей на основе хлорфторуглерода, небольшими количествами, с целью минимизирования потенциального разрушения озона, но не позволяют установить какое-либо неожиданное преимущество.

Патент US6303103 раскрывает фармацевтический аэрозольный состав, который содержит диспергированный в форме твердых частиц салбутамол и антихолинергическое лекарственное средство или его физиологически приемлемые соли и сольваты, газ-вытеснитель на основе фторуглерода или водородсодержащего хлорфторуглерода и который является, в основном, свободным от поверхностно-активного вещества или содержит менее чем 0,0001% поверхностно-активного вещества по массе лекарственного средства. Однако для подтверждения заявленного изобретения не хватает явной и подробной демонстрации с помощью примеров или каких-либо данных по изучению стабильности.

Также были предприняты попытки покрыть оболочкой лекарственное средство только посредством поверхностно-активных веществ или альтернативных веществ, но результаты не были удовлетворительными.

Международная публикация WO91/04011 описывает самовытесняемую порошковую аэрозольную композицию, содержащую тонкоизмельченное, предварительно микронизированное твердое лекарственное средство, покрытое одним неперфторированным поверхностно-активным диспергирующим веществом, суспендированное в аэрозольном газе-вытеснителе, в котором диспергирующее вещество является практически нерастворимым.

Заявка PCT/GB2008/002029 описывает состав, содержащий тиотропия бромид, покрытый поливинилпирролидоном. Такой подход с нанесением покрытия испытывает недостаток, состоящий в том, что он требует нескольких технологических стадий и может быть причиной трудностей при укрупнении масштаба производства вследствие излишнего нанесения покрытия при распылении и отсутствия равномерности.

Раскрытие всех этих патентов и патентных заявок включены в этот документ путем ссылки.

Большая часть из вышеприведенного известного уровня техники предполагает применение поверхностно-активных веществ. Однако применение поверхностно-активных веществ может быть практически неосуществимым для всех лекарственных средств, так как возникают значительные сложности при нахождении подходящих суспендирующих веществ или поверхностно-активных веществ, которые являются растворимыми в гидрофторалканах и способны стабилизировать суспензии лекарственных препаратов. Также, дополнительное внедрение эксципиентов наряду с поверхностно-активными веществами может дестабилизировать состав.

Поскольку гидрофторалканы (HFAs) являются более полярными и более гигроскопичными, чем хлорфторалканы (CFCs), то в дозирующих ингаляторах (MDIs) на основе HFA обнаруживают более значительное водопроявление, и которое еще усиливается, то есть ситуация ухудшается, при использовании полярных, смешивающихся с водой сорастворителей, таких как спирт. Вышеупомянутое явление также может находиться под влиянием природы вещества лекарственного средства или других эксципиентов, присутствующих в составе. Влага из окружающей среды диффундирует внутрь MDIs через прокладки клапана и оказывает отрицательное влияние на физическую стабильность MDI-состава, что способствует росту и агрегированию частиц лекарственного средства. Агрегирование частиц лекарственного средства может забить отверстие клапана аэрозольного контейнера, что приведет подающее устройство в нерабочее состояние, или, если применяют дозирующий клапан, то это может привести к неточному дозированию, которое, в случае сильнодействующих лекарственных средств, может дать нежелательные результаты. В дополнение к увеличению размера частиц и забиванию отверстий, агломерация может сделать суспензию физически нестабильной и привести к очевидно нежелательному результату, особенно в случае аэрозолированных составов.

Таким образом, по-прежнему сохраняется потребность в обеспечении пути решения проблемы агрегации тонкоизмельченных частиц лекарственного средства и в обеспечении стабильной аэрозольной композиции с использованием гидрофторуглеродных газов-вытеснителей.

Цель

Целью настоящего изобретения является обеспечение стабильной фармацевтической аэрозольной композиции.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической аэрозольной композиции, где тонкоизмельченные частицы лекарственного средства не агрегируют во время хранения.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение простого способа получения фармацевтической аэрозольной композиции в соответствии с настоящим изобретением.

И еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической аэрозольной композиции с равномерностью дозы на протяжении срока службы аэрозольного баллончика.

Дополнительной целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической аэрозольной композиции для применения в лечении слабо выраженных, умеренно выраженных или сильно выраженных острых или хронических симптомов респираторных заболеваний или в профилактическом лечении респираторных заболеваний.

Краткое изложение сущности изобретения

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, обеспечивают стабильную фармацевтическую аэрозольную композицию, содержащую один или более газов-вытеснителей на основе гидрофторалканов (HFA) и, по меньшей мере, одно активное вещество, образовавшее комплекс с адъювантом, и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения, обеспечивают стабильную фармацевтическую аэрозольную композицию, содержащую, по меньшей мере, одно активное вещество, образовавшее комплекс с адъювантом, один или более газов-вытеснителей на основе гидрофторалканов (HFA), и, по меньшей мере, один другой фармацевтически приемлемый эксципиент, такой как, по меньшей мере, один объемообразующий агент и/или сорастворитель.

В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения, обеспечивают способ получения вышеупомянутой стабильной фармацевтической композиции.

В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения, обеспечивают фармацевтическую аэрозольную композицию для применения в лечении слабо выраженных, умеренно выраженных или сильно выраженных острых или хронических симптомов респираторных заболеваний, таких как астма, или в профилактическом лечении таких заболеваний.

Подробное описание изобретения

Как рассмотрено ранее, существует потребность в обеспечении нового пути решения проблемы агрегирования тонкоизмельченных частиц лекарственного средства, входящего в аэрозольную композицию и где аэрозольная композиция остается стабильной на протяжении срока хранения.

Неожиданно авторы данного изобретения обнаружили, что в том случае, когда в получении аэрозольной композиции используют комплекс лекарственное средство-адъювант, агрегирование тонкоизмельченных частиц лекарственного средства значительно снижается, что делает композицию стабильной на протяжении всего срока хранения.

Дополнительно авторы изобретения заметили, что дисперсия поверхностно-активного вещества в фармацевтической аэрозольной композиции вместе с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами делала композицию нестабильной во время хранения. В частности, наблюдали, что масса тонкоизмельченных частиц не остается постоянной или снижается во времени в ходе хранения. Но было неожиданно обнаружено, что в том случае, когда лекарственное средство подвергали комплексообразованию с адъювантом, таким как PVP K 25 (поливинилпирролидон К 25), PVP K 17 или PVP K30 и так далее, наряду с добавлением газа(ов)-вытеснителя(ей) или необязательно с добавлением одного или более объемообразующих агентов и/или сорастворителя(ей), агрегирование тонкоизмельченных частиц лекарственного средства значительно снижалось и, следовательно, композиция поддерживалась стабильной во время срока хранения. Также было обнаружено, что композиция продолжала проявлять стандартизированные характеристики доставляемой дозы на протяжении всего срока службы дозирующего ингалятора (MDI).

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую аэрозольную композицию. Более конкретно - фармацевтическая аэрозольная композиция содержит, по меньшей мере, одно фармацевтическое активное вещество, образовавшее комплекс с адъювантом, по меньшей мере, один газ-вытеснитель на основе гидрофторалкана (HFA) и необязательно другие подходящие эксципиенты, такие как один или более объемообразующий(их) агент(ов) и/или сорастворитель(ей).

В особенно преимущественном варианте осуществления адъювант представляет собой полимер, предпочтительно поливинилпирролидон (PVP и другие коммерчески доступные марки, такие как PVP K12, PVP K15, PVP K17, PVP K25, PVP K30, PVP K60, PVP K90), предпочтительно имеющий молекулярную массу, колеблющуюся в диапазоне от PVP 2500 до PVP 1200000, предпочтительно PVP 2500 - PVP 1000000. Было обнаружено, что в том случае, когда такие полимеры подвергают комплексообразованию с лекарственными средствами, они дают фармацевтические аэрозольные суспензии хорошего качества.

Термин «адъювант» используют на протяжении всего описания в широком смысле, с тем, чтобы включить не только поливинилпирролидон (PVP) и его другие коммерчески доступные марки, такие как PVP K12, PVP K15, PVP K17, PVP K25, PVP K30, PVP K60, PVP K90, но также подходящие водорастворимые и водонерастворимые полимеры или их смеси, циклодекстрины, полиэтиленгликоли (например, PEG 4000 и PEG 6000) и поверхностно-активные вещества, такие как сорбитана триолеат, сорбитана моноолеат, твины, например, твин 20, 40, 60, 80, 120, липиды, лецитин, олеиновая кислота, лимонная кислота и полиоксиэтилен-лауриловый эфир (например, Brij 30).

Водорастворимые полимеры, которые могут быть использованы в качестве адъюванта, в соответствии с настоящим изобретением, включают гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, в особенности, гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона, например, поливинилпирролидон (PVP), сополимеры PVP и винилацетата, сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата, декстрины, такие как марки мальтодекстрина, сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид, и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида и тому подобное.

Водонерастворимые полимеры, которые могут быть использованы в качестве адъюванта, в соответствии с настоящим изобретением, включают акриловые сополимеры, например, Eudragit E100 или Eudragit EPO; Eudragit L30D-55, Eudragit FS30D, Eudragit RL30D, Eudragit RS30D, Eudragit NE30D, Acryl-Eze; поливинилацетат, например, Kollicoat SR 3OD; производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы и тому подобное.

В соответствии с настоящим изобретением, количество адъюванта в комплексе лекарственное средство-адъювант колеблется в диапазоне от 0,5% до 500% по массе лекарственного средства, предпочтительно от 0,5% до 100% по массе лекарственного средства. Подходящие количества адъюванта составляют 0,5%, 1%, 2%, 10%, 50% и 100% по массе лекарственного средства.

Комплекс лекарственное средство-адъювант находится в форме твердых частиц (микронизированная форма). Предпочтительно размер частиц является таким, который позволяет практически всем частицам быть потенциально достижимыми для ингаляции внутрь легких при введении аэрозольной композиции. Так, например, предпочтительно, когда, по меньшей мере, 90%, более предпочтительно, по меньшей мере, 95% по массе частиц имеют диаметр менее чем 15 мкм, предпочтительно от 0,5 до 15 мкм, более предпочтительно от 0,5 до 10 мкм и наиболее предпочтительно от 0,5 до 5 мкм. Наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95% по массе частиц имеют диаметр от 0,5 до 5 мкм.

В соответствии с изобретением, лекарственные средства, которые могут образовывать комплекс в аэрозольных композициях, включают любое лекарственное средство, полезное в ингаляционной терапии, известное специалисту в данной области, которое включает одно или более из следующего, например, анальгетики, например, кодеин, дигидроморфин, эрготамин, фентанил или морфин; ангинальные препараты, например, дилтиазем; противоаллергические препараты, например, кромогликат, кетотифен или недокромил; противоинфекционные препараты, например, цефалоспорины, пенициллины, стрептомицин, сульфонамиды, тетрациклины и пентамидин; антигистаминные препараты, например, метапирилен; противовоспалительные препараты, например, беклометазон, флунизолид, будесонид, типредан, ацетонид триамцинолона или флутиказон; кортикостероидные препараты, например, будесонид, циклосонид, флутиказон, бетаметазон, беклометазон, тиксокортол, формокортал, римексолон, преднизолон, метилпреднизолон, дефлазакорт, преднизон, кортизон, дексаметазон, гидрокортизон; противокашлевые препараты, например, носкапин; бронхолитические препараты, например, эфедрин, адреналин, фенотерол, формотерол, изопреналин, метапротеренол, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пирбутерол, репротерол, римитерол, салбутамол, салметерол, тербуталин, изоэтарин, тулобутерол, орципреналин или (-)4-амино-3,5-дихлор-.альфа.-[[[6-[2-(2-пиридинил)этокси]гексил]амино]метил]бензолметанол; диуретические средства, например, амилорид; антихолинергические средства, например, тиотропий, ипратропий, аклидиний, атропин или окситропий; гормоны, например, кортизон, гидрокортизон или преднизолон; ксантиновые препараты, например, аминофиллин, теофиллинат холина, тиофиллинат лизина или теофиллин; и терапевтические протеины и пептиды, например, инсулин или глюкагон или их фармацевтически приемлемые соли.

Специалисту в данной области будет понятно, что лекарственные средства могут быть использованы в форме их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, фармацевтически приемлемых гидратов, фармацевтически приемлемых энантиомеров, фармацевтически приемлемых производных, фармацевтически приемлемых энантиомеров, фармацевтически приемлемых полиморфных модификаций, фармацевтически приемлемых пролекарств вышеуказанного для оптимизации активности и/или стабильности композиции.

Особенно предпочтительные лекарственные средства для комплексообразования в аэрозольной композиции, в соответствии с изобретением, включают противоаллергические препараты, антихолинергические средства, бронхолитические препараты и кортикостероидные препараты, например, сальбутамол, беклометазон, ипратропий, формотерол, тиотропий, аклидиний, салметерол, флутиказон, будесонид, фенотерол, циклесонид, мометазон или их фармацевтически приемлемые соли являются особенно предпочтительными.

Термины «бронхолитические препараты» или «кортикостероидные препараты» и тому подобные используют в широком смысле с тем, чтобы включить не только бета-агонисты или антихолинергические средства или кортикостероидные препараты сами по себе, но и также их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые гидраты, фармацевтически приемлемые энантиомеры, фармацевтически приемлемые производные, фармацевтически приемлемые энантиомеры, фармацевтически приемлемые полиморфные модификации и фармацевтически приемлемые пролекарства такового.

Там, где это приемлемо, могут быть использованы следующие соли лекарственных средств, упомянутых выше; ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, кальция эдетат, камсилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, флусептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат, дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат и триэтийодид.

Бетамиметические средства, полезные в композиции настоящего изобретения, включают сальбутамол, формотерол, левалбутерол, кармотерол, пирбутерол и сальметерол, но не ограничиваются этим. Подходящие фармацевтически приемлемые соли бетамиметических средств включают гидрохлориды, сульфаты, малеаты, тартраты и цитраты, но не ограничиваются этим. Предпочтительно, бетамиметическое средство выбирают из сальбутамола, сульфата сальбутамола, левосальбутамола, сульфата левосальбутамола или тартрата левосальбутамола.

Антихолинергические средства, полезные в композиции настоящего изобретения, включают окситропий, ипратропий, аклидиний и тиотропий, но не ограничиваются этим. Подходящие фармацевтически приемлемые соли антихолинергических средств включают галогенидные соли, такие как бромид, хлорид или йодид, но не ограничиваются этим. Предпочтительно, антихолинергическое средство представляет собой тиотропий или тиотропия бромид или тиотропия бромида моногидрат.

Предпочтительная фармацевтическая аэрозольная композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит: (а) эффективное количество, по меньшей мере, одного лекарственного средства, образовавшего комплекс с адъювантом; (b) по меньшей мере, один газ-вытеснитель на основе гидрофторуглерода; и (с) необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, включающий один или более объемообразующий(их) агент(ов) и/или сорастворитель(ей).

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивают стабильную фармацевтическую аэрозольную композицию, содержащую: (а) эффективное количество, по меньшей мере, одного фармацевтического активного вещества, выбранного из тиотропия, аклидиния, ипратропия, левосальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли, образовавшего(ей) комплекс с поливинилпирролидоном PVP K17 или PVP K30; (b) по меньшей мере, один газ-вытеснитель на основе гидрофторуглерода; и (с) необязательно, по меньшей мере, один объемообразующий агент, такой как лактоза, и/или сорастворитель(и), такие как полиэтиленгликоль 400 (PEG 400), с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Специалистам в данной области будет ясно, что аэрозольная композиция в соответствии с настоящим изобретением может, если желательно, содержать комбинацию двух или более лекарственных средств. В соответствии с этим, настоящее изобретение дополнительно обеспечивает аэрозольную композицию, содержащую два или более лекарственных средств, где, по меньшей мере, одно из лекарственных средств образует комплекс с адъювантом, наряду с одним или более необязательными фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Предпочтительно, фармацевтическая аэрозольная композиция содержит бронхолитические препараты, такие как тиотропий (например, бромидная соль), сальбутамол (например, в форме свободного основания или в форме сульфатной соли), левосальбутамол (например, в форме сульфатной соли), салметерол (например, в форме ксинафоата), аклидиний, изопреналин или их фармацевтически приемлемые соли, или бронхолитический(ие) препарат(ы) в комбинации с одним или более кортикостероидным(ми препаратом(ами), такими как беклометазона сложный эфир (например, дипропионат), будесонид или флутиказона сложный эфир (например, пропионат) или их другие фармацевтически приемлемые соли, где, по меньшей мере, одно из лекарственных средств образует комплекс с адъювантом.

Альтернативно, аэрозольные композиции могут содержать бронхолитический препарат в комбинации с противоаллергическим препаратом, таким как кромогликат (например, натриевая соль). Примеры таких комбинаций включают изопреналин и натрия кромогликат; салметерол и флутиказона пропионат; или салбутамол и беклометазона дипропионат и тому подобное.

В соответствии с другим аспектом изобретения, обеспечивают диспенсер (подающее и одновременно с тем дозирующее устройство), включающее контейнер-баллончик, имеющий емкость, содержащую фармацевтическую аэрозольную композицию, в соответствии с настоящим изобретением; выходной патрубок для доставки фармацевтической аэрозольной композиции пациенту, нуждающемуся в этом; и клапан для регулирования потока фармацевтической аэрозольой композиции из емкости к выходному патрубку. Предпочтительно, контейнер-баллончик изготавливают из металла, стекла или пластического материала, такого как полисульфоновые пластики, например, полисульфон (PSU) и полиэфирсульфон (PES). Предпочтительно, устройство для получения фармацевтических аэрозолей представляет собой дозирующий ингалятор.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способ получения диспенсера фармацевтических аэрозолей для доставки аэрозольного фармацевтического состава пациенту, нуждающемуся в этом, включающий:

(а) взвешивание частиц лекарственного средства, образовавшего комплекс, в подходящем металлическом контейнере-баллончике,

(b) необязательное смешение частиц лекарственного средства, образовавшего комплекс, с одним или более подходящими эксципиентами, выбранными из сорастворителей, объемообразующих агентов, антиоксидантов, скользящих веществ и необязательно с одним или более поверхностно-активными веществами или с другими подобным образом образовавшими комплекс или с необразовавшими комплекс лекарственными средствами,

(с) запрессовывание в контейнер-баллончик подходящего клапана и загрузка газа-вытеснителя на основе гидрофторалкана.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения комплекса активного вещества и адъюванта, включающий:

(а) смешение активного вещества в органическом растворителе (например, в ацетоне),

(b) нагревание смеси, полученной на стадии (а), до подходящей температуры и добавление воды с образованием прозрачного раствора;

(с) добавление адъюванта в вышеупомянутый раствор, полученный на стадии (b);

(d) концентрирование прозрачного раствора при пониженном давлении, предпочтительно под вакуумом, с образованием остатка;

(е) промывание остатка тем же самым растворителем, который использовали на стадии (а); и

(f) сушка (например, при подходящей температуре, или предпочтительно при 50°С) промытого остатка, полученного на стадии (е), с получением комплекса лекарственное средство-адъювант.

Растворитель, используемый в вышеупомянутом способе, может быть выбран из ацетонитрила, метанола, воды, диметилформамида, ацетона, тетрагидрофурана, диметилсульфоксида. Наиболее предпочтительный растворитель представляет собой ацетон.

Альтернативно, комплекс активного вещества и адъюванта может быть выделен посредством лиофилизации или флэш-испарения (мгновенное испарение) растворителя с использованием подходящих методов, известных в данной области, таких как сушка распылением. Метод флэш-испарения в отношении настоящего изобретения означает удаление растворителя с помощью применения тепла и вакуума.

Активное вещество, используемое в способе получения комплекса с адъювантом, в соответствии с настоящим изобретением, может находиться в аморфной, кристаллической, моногидратной или в безводной форме или может представлять собой его производное или полиморфную модификацию или его пролекарство.

Фармацевтическая аэрозольная композиция, в соответствии с настоящим изобретением, может необязательно содержать один или более эксципиентов или носителей, традиционно используемых в области приготовления фармацевтических аэрозольных составов. Такие необязательные эксципиенты включают вещества, корригирующие вкус и запах лекарственного средства, буферные растворы, антиоксиданты, воду и химические стабилизаторы, но не ограничиваются этим.

Примеры подходящих объемообразующих агентов включают один или более сахаридов, таких как моносахариды, дисахариды, полисахариды и сахарные спирты, такие как арабиноза, глюкоза, фруктоза, рибоза, манноза, сахароза, трегалоза, лактоза, мальтоза, крахмалы, декстран или маннитол, но не ограничиваются этим. Объемообразующий агент может присутствовать в концентрации 0,005-500%, более предпочтительно в диапазоне 0,005-300% по массе комплекса. Предпочтительный объемообразующий агент представляет собой лактозу.

Примеры сорастворителей включают один или более сорастворителей из группы, состоящей из полиэтиленгликоля («PEG»), пропиленгликоля, изопропилмиристата или глицерина, но не ограничиваются этим. Подходящим образом, сорастворитель представляет собой PEG, такой как PEG 200 или PEG 400. Сорастворитель может присутствовать в диапазоне приблизительно 0,05% - приблизительно 15% по массе композиции. Подходящим образом, сорастворитель присутствует в диапазоне приблизительно 0,05% - приблизительно 1% или приблизительно 0,05% -приблизительно 0,3% по массе композиции.

Настоящее изобретение может необязательно содержать антиоксиданты, такие как лимонная кислота, бензалконий-хлорид.

Как рассмотрено ранее, аэрозольные композиции традиционно содержали хлорфторуглеродные газы-вытеснители. В связи с вызывающими озабоченность экологическими соображениями гидрофторалкановые (HFA) газы-вытеснители в настоящее время являются предпочтительными по сравнению с хлорфторуглеродными газами-вытеснителями. И специалистам в данной области будет ясно, что подходящие гидрофторалкановые газы-вытеснители для использования в настоящем изобретении включают 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA-134a) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227), но не ограничиваются этим. Необязательно смеси двух или более таких галоген-замещенных углеводородов также могут быть использованы.

Изобретение является особенно полезным тем, что оно позволяет получить фармацевтически приемлемые стабильные дисперсии с использованием гидрофторалкановых газов-вытеснителей в качестве газа-вытеснителя для аэрозольных упаковок. Аэрозольные композиции изобретения могут быть приготовлены посредством газа-вытеснителя на основе гидрофторалкана как такового или посредством смеси гидрофторалканового газа-вытеснителя и другого смешивающегося с ним адъюванта, имеющего полярность, которая меньше или равна полярности газа-вытеснителя на основе гидрофторалкана.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую аэрозольную композицию, в соответствии с настоящим изобретением, для применения в лечении слабо выраженных, умеренно выраженных или сильно выраженных острых или хронических симптомов респираторного заболевания, такого как астма, или для применения в профилактическом лечении такого заболевания.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение фармацевтической аэрозольной композиции, в соответствии с настоящим изобретением, в получении лекарственного средства для лечения слабо выраженных, умеренно выраженных или сильно выраженных острых или хронических симптомов респираторного заболевания, такого как астма, или для профилактического лечения такого заболевания.

В другом предпочтительном варианте осуществления обеспечивают способ лечения слабо выраженных, умеренно выраженных или сильно выраженных острых или хронических симптомов респираторного заболевания, такого как астма, или профилактического лечения такого заболевания, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической аэрозольной композиции, в соответствии с настоящим изобретением, пациенту, нуждающемуся в этом.

Следующие примеры приведены лишь с целью иллюстрации изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Примеры

Способ получения комплекса тиотропия бромид-PVP

1) 5 г Тиотропия бромида загружают в реакционный сосуд. Добавляют ацетон. Реакционную смесь нагревают до температуры 50-55°С. В реакционную смесь добавляют дополнительную воду (15 мл) с получением прозрачного раствора. К этому раствору добавляют 2,5 г поливинилпирролидона PVP-K-17. Раствор концентрируют под вакуумом с получением остатка. Остаток промывают ацетоном (15 мл) и сушат под вакуумом при 50°С с получением соединения, указанного в заглавии (6 г).

2) 5 г Тиотропия бромида загружают в реакционный сосуд. В реакционную смесь добавляют воду (15 мл) с получением прозрачного раствора. К этому раствору добавляют 2,5 г поливинилпирролидона PVP-K-17. Раствор концентрируют под вакуумом с получением остатка. Остаток промывают ацетоном (15 мл) и сушат под вакуумом при 50°С с получением соединения, указанного в заглавии (6 г).

3) Комплекс тиотропия бромид-PVP, Полученный Лиофилизацией

5 г Тиотропия бромида и 2,5 г поливинилпирролидона (PVP) перемешивают в 50 мл воды при 25-30°С до растворения. Раствор быстро замораживают на бане с сухим льдом. Раствор лиофилизуют при температуре холодного испарителя приблизительно 0°С при наличии высокого вакуума. Образующийся в результате комплекс, указанный в заглавии, получают в виде твердого вещества (5,8 г).

4) Комплекс Тиотропия бромид-PVP, Полученный Испарением

2,5 г Тиотропия бромида и 1,25 г поливинилпирролидона (PVP) перемешивают в 10 мл этанола при 25-30°С до растворения. Выливают раствор в полиэтиленовый поддон и испаряют этанол в вакуумном сушильном шкафу в присутствии потока азота. Выделяют образующийся в результате сухой твердый продукт, указанный в заглавии, (2,5 г).

5) Комплекс Тиотропия бромид-PVP, Полученный Сушкой Распылением

2,5 г Тиотропия бромида растворяют в 25 мл метанола. 1,25 г поливинилпирролидона (PVP) растворяют в метаноле (15 мл). Оба раствора смешивают и подвергают сушке распылением. Параметры, используемые для получения комплекса лекарственное средство-адъювант, являются следующими:

Прибор - Распылительная Сушилка ADVANCE SPRAY DRYER Labultima LU-222

Температура - 50-55°С

Вакуум - 40 мм водяного столба

Давление - N₂-1-2 кг

Скорость подачи - 3 мл/мин.

Твердый продукт собирают в коллекторе (2,0 г).

Примеры Фармацевтической Аэрозольной Комп