Арил-циклогексил-тетраазабензо[е]азулены

Арил-циклогексил-тетраазабензо[е]азулены

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к арил-циклогексил-тетраазабензо[е]азуленам, которые действуют в качестве модуляторов рецептора V1a (вазопрессина 1а) и, в частности, в качестве антагонистов V1a-рецептора, их получению, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в качестве лекарственных средств.

Сущность изобретения

Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы I, полезные для оказания периферического и центрального действия при состояниях дисменорреи, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, несоответствующей секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1

где R¹, R² и R³ такие, как описано в данном документе.

Предшествующий уровень техники

Вазопрессин представляет собой пептид из 9 аминокислот, продуцируемый главным образом паравентрикулярным ядром гипоталамуса. На периферии вазопрессин действует в качестве нейрогормона и стимулирует вазоконстрикцию, гликогенолиз и антидиурез.

Известны три рецептора вазопрессина, все принадлежащие классу I G-белок-связанных рецепторов. V1a-Рецептор экспрессируется в головном мозге, печени, гладкой мышце сосудов, легком, матке и яичке, V1b- или V3-рецептор экспрессируется в головном мозге и гипофизе, V2-рецептор экспрессируется в почке, где он регулирует реабсорбцию воды и опосредует антидиуретические эффекты вазопрессина (Robben, et al. (2006). Am. J. Physiol. Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"). Поэтому соединения с активностью в отношении V2-рецептора могут оказывать побочные эффекты на гомеостаз крови.

Рецептор окситоцина относится к семейству рецепторов вазопрессина и опосредует эффекты нейрогормона окситоцина в головном мозге и на периферии. Считается, что окситоцин оказывает центрально обусловленные анксиолитические эффекты (Neumann (2008). J. Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males"). Поэтому центрально обусловленный антагонизм рецепторов окситоцина мог бы привести к анксиогенным эффектам, которые считаются нежелательными побочными эффектами.

В головном мозге вазопрессин действует в качестве нейромодулятора, и при стрессе его уровень в миндалевидном теле повышается (Ebner, et al. (2002). Eur. J. Neurosci. 15, 384-8, "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"). Известно, что вызывающие стресс жизненные события могут инициировать большую депрессию и тревогу (Kendler, et al. (2003). Arch. Gen. Psychiatry, 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"), и что оба этих состояния характеризуются очень высокой степенью сопутствующих заболеваний, причем тревога зачастую предшествует большой депрессии (Regier, et al. (1998). Br. J. Psychiatry. Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"). V1a-Рецептор широко экспрессируется в головном мозге и, в частности, в лимбических областях, таких как миндалевидное тело, латеральная перегородка и гиппокамп, которые играют важную роль в регуляции тревожности. Действительно, нокаутные по V1a мыши демонстрируют ослабление тревожного поведения в тесте "(приподнятый) крестообразный лабиринт", "открытое поле" и в светлой/темной камере (Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"). Негативная модуляция V1a-рецептора с использованием инъекции антисмыслового олигонуклеотида в латеральную перегородку также приводит к ослаблению тревожного поведения (Landgraf, et al. (1995). Regul. Pept. 59, 229-39, "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"). Вазопрессин или V1a- рецептор также вовлечены в другие нейропсихологические расстройства: недавно проведенные генетические исследования позволили связать полиморфизм последовательностей в промотере V1a-рецептора человека с расстройствами аутистического спектра (Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"), было показано, что интраназальное введение вазопрессина оказывает воздействие на агрессивность у мужчин (Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication") и было обнаружено, что уровни вазопрессина повышены у пациентов с шизофренией (Raskind, et al. (1987). Biol. Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients") и пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством (Altemus, et al. (1992). Arch. Gen. Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder").

Кроме того, V1a-рецептор опосредует сердечно-сосудистые эффекты вазопрессина в головном мозге путем регуляции через центральную нервную систему кровяного давления и частоты сердечных сокращений в ядре солитарного тракта (Michelini and Morris (1999). Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"). На периферии он индуцирует сокращение гладких мышц сосудов, и постоянное ингибирование V1a-рецептора улучшает гемодинамические параметры у крыс с инфарктом миокарда (Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur. J. Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"). Поэтому ожидается, что V1a-антагонисты с улучшенным проникновением через гематоэнцефалический барьер будут иметь преимущество.

Было показано, что антагонист рецептора вазопрессина V1a эффективен в ослаблении дисменорреи в клинике (Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea"). Антагонизм V1a-рецепторов также вовлечен в лечение женской сексуальной дисфункции (Aughton, et al. (2008). Br. J. Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"). В результате недавно проведенного исследования было высказано предположение, что антагонисты V1a-рецептора обладают терапевтическими функциями как при эректильной дисфункции, так и преждевременной эякуляции (Gupta, et al. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors").

Подробное описание изобретения

Согласно настоящему изобретению предложены соединения, действующие в качестве модуляторов V1 а-рецептора и, в частности, в качестве антагонистов V1a-рецептора. Еще одним объектом изобретения являются селективные ингибиторы V1a-рецепторов, поскольку ожидается, что селективность позволит снизить нежелательные внецелевые побочные эффекты, которые обсуждались выше.

Такие V1a-антагонисты полезны в качестве терапевтических средств, оказывающих периферическое и центральное действие при состояниях дисменорреи, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, несоответствующей секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения. Конкретными показаниями согласно настоящему изобретению является лечение тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.

Детекцию активности в отношении V1а-рецептора можно выполнить, как описано в экспериментальном разделе.

Следующие далее определения общих терминов, используемые в описании настоящего изобретения, применяются независимо от того, даются ли рассматриваемые термины сами по себе или в комбинации.

Использованный в данном описании термин "С_1-6алкил", как таковой или в комбинации с другими группами, относится к углеводородному радикалу, который является линейным или разветвленным с одним или множественным разветвлением, при этом алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, например, данный термин означает метил (Me), этил (Et), пропил, изопропил (i-пропил), н-бутил, изобутил (i-бутил), 2-бутил (втор-бутил), трет-бутил (f-бутил) и тому подобное. Конкретными алкильными группами являются группы из 1-4 атомов углерода. Более конкретно, С_1-6алкил представляет собой метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил. Наиболее конкретно, C_1-6алкил представляет собой метил.

Термин "С_1-6-алкокси", как таковой или в комбинации с другими группами, обозначает группу -O-R', где R' представляет собой С_1-6алкил, который определен выше, например метокси, этокси, пропокси, трет-бутокси и тому подобное. Конкретными алкоксигруппами являются группы из 1-4 атомов углерода (C_1-4-алкокси). Наиболее конкретно, С_1-6-алкокси представляет собой метокси.

Термин "арил" относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей 6-14, в частности, 6-10, атомов углерода, и имеющей по меньшей мере одно ароматическое кольцо или множественные конденсированные кольца, из которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры включают фенил (Рh), бензил, нафтил, бифенил, антрил, азаленил или инданил. Конкретно, арил представляет собой фенил и нафтил, более конкретно, представляет собой фенил.

Термин "гетероарил", как таковой или в комбинации с другими группами, относится к циклической ароматической группе, имеющей одно 5-6-членное кольцо и содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, причем в данной группе по меньшей мере одно гетероциклическое кольцо является ароматическим. Термин "6-членный гетероарил" относится к моноциклической ароматической группе, имеющей одно 6-членное кольцо и содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N. Конкретные единичные 6-членные кольца содержат 1 или 2 атома N. Примеры включают пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиазинил, оксазинил и тому подобное. В частности, единичными 6-членными кольцами являются пиридинил, пиразинил, пиридазинил и пиримидинил. Отдельные "6-членные гетероарилы" присоединены через атом углерода к циклогексильной группировке. Конкретным примером является пиридинил, более конкретно пиридин-2-ил. Термин "5-членный гетероарил" относится к моноциклической ароматической группе, имеющей одно 5-членное кольцо и содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N. Конкретные единичные 5-членные кольца содержат 2 атома N или 1 атом О и 1 атом N. Примеры включают тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил и тому подобное. Конкретными примерами являются пиридинил, пиразинил, пиридазинил и пиримидинил. Отдельные "5-членный гетероарилы" присоединены через атом углерода к циклогексильной группировке.

Термин "циано" означает группу -CN.

Термин "гидрокси" означает группу -ОН.

Термин "ацетонил" означает группу -СН₂-С(O)-СН₃.

Термин "ацетил" означает группу -С(O)СН₃.

Термин "сульфонил" означает группу -S(=O)₂-СН₃.

Термин "галоген", как таковой или в комбинации с другими группами, означает хлор (Сl), йод (I), фтор (F) и бром (Вr). Конкретные галогены представляют собой фтор и хлор, в частности галоген представляет собой хлор.

Термин "галоген-C_1-6алкил" относится к С_1-5алкильной группе, замещенной одним галогеном или несколькими галогенами, предпочтительно фтором, например к следующим группам: CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂СF₃, CH₂СF₃, CHF₂CF₂ и тому подобное. Конкретные группы представляют собой СF₃- и СF₃СН₂-, более конкретно CF₃-.

Термин "гидрокси-С_1-6алкил" относится к C_1-6алкильной группе, замещенной одной группой гидрокси или несколькими группами гидрокси, например к следующим группам: гидрокси метил, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-метил-этил или 2-гидроксипропил и тому подобное.

Термин "циано-С_1-6алкил" относится к C_1-6алкильной группе, замещенной одной группой циано или несколькими группами циано, например к следующим группам: циано-метил, 2-циано-этил, 2-циано-1-метил-этил или 2-циано-пропил и тому подобное.

Термин "галоген-С_1-6алкокси" относится к C_1-6алкоксигруппе, замещенной одним галогеном или несколькими галогенами, например к следующей группе: F-СН₂-O-.

При указании числа заместителей, термин "один или более" означает от одного заместителя до максимально возможного числа замещений, т.е. означает замену заместителями от одного атома водорода до всех атомов водорода включительно. Таким образом, конкретными случаями являются один, два или три заместителя. Еще более конкретными случаями являются один или два заместителя, либо один заместитель.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного. Примерами подходящих солей с неорганическими и органическими кислотами являются, но не ограничиваются этим, соли соляной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, лимонной кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты и тому подобное. В частности, соли соляной кислоты.

Термины "фармацевтически приемлемый носитель" и "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" относятся к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители или эксципиенты, которые совместимы с другими ингредиентами композиции.

Термин "фармацевтическая композиция" охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в предварительно определенных количествах или пропорциях, а также любой продукт, который непосредственно или опосредованно является результатом объединения определенных ингредиентов в определенных количествах. В частности, данный термин охватывает продукт, содержащий один или более активных ингредиентов и возможный носитель, содержащий инертные ингредиенты, а также любой продукт, который непосредственно или опосредованно является результатом комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, либо диссоциации одного или более ингредиентов, либо результатом других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество, эффективное для предупреждения, облегчения или улучшения симптомов заболевания или для продления выживания получающего лечение субъекта

В следующей далее таблице перечислены сокращения, использованные в настоящем документе.

(ВОС)2O	ди-трет-бутилпирокарбонат
(СОСl)2	оксалил-(ди)хлорид
АсОН	уксусная кислота
CH2Cl2	дихлорметан
DMAP	4-(диметиламино)-пиридин
DMSO	диметилсульфоксид
EDTA	этилендиамина тетраацетат
EtN3	триэтиламин
EtOAc	этилацетат
EtOH	этанол
HEPES	2-(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил)-этансульфоновая кислота
HPLC	высокоэффективная жидкостная хроматография

К3РO4	фосфат калия
Реагент	2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-
Лавессона	дисульфид
МеОН	метанол
MS	масс-спектроскопия
NaOEt	этилат натрия
NaOH	гидроксид натрия
н-BuOH	н-бутанол
ЯМР	ядерный магнитный резонанс
Pd(PPh)3	тетракис(трифенилфосфин)палладий(O)
PtO2	оксид платины
РНК	рибонуклеиновая кислота
КГ	комнатная температура
ОТ-ПЦР	полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией
SOCl2	тионилхлорид
f-BuOK	трет-бутилат калия
THF	тетрагидрофуран
Трис	трис(гидроксиметил)-аминометан
ZnBr2	бромид цинка
Таблица 1: сокращения

Согласно изобретению также предложены фармацевтические композиции, способы применения и способы получения вышеупомянутых соединений.

Несмотря на то, что настоящее изобретение описано со ссылкой на его конкретные воплощения, специалистами в данной области техники следует понимать, что могут быть произведены различные изменения и замены на эквиваленты без отступления от сущности и объема изобретения. Кроме этого, для адаптации конкретной ситуации, вещества, смеси веществ, способа, стадии или стадий способа к объективной сущности и объему настоящего изобретения, могут быть произведены многие модификации. Предполагается, что все такие модификации лежат в пределах объема прилагаемой формулы изобретения. Все отдельные воплощения могут быть объединены.

Соединения формулы I могут содержать асимметрические атомы углерода. Соответственно, настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, включая каждый из индивидуальных стереоизомеров и их смеси, т.е. их индивидуальные оптические изомеры и их смеси. В зависимости от природы различных заместителей в молекуле могут присутствовать дополнительные асимметрические центры. Каждый такой асимметрический центр будет независимо давать два оптических изомера и предполагается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях, как чистые или частично очищенные соединения, охватываются данным изобретением. Подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя все такие изомерные формы этих соединений. Независимый синтез этих диастереомеров или их хроматографическое разделение могут быть достигнуты так, как известно в данной области техники, с использованием соответствующих модификаций методологии, изложенной в данном описании. Их абсолютная стереохимия может быть определена с помощью рентгеноструктурной кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, производные которых получают, если это необходимо, с использованием реагента, содержащего асимметрический центр известной абсолютной конфигурации. При желании рацемические смеси соединений могут быть разделены с выделением индивидуальных энантиомеров. Разделение может быть достигнуто с использованием способов, хорошо известных в данной области техники, таких как сочетание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси и последующим разделением индивидуальных диастереомеров такими стандартными способами, как фракционная кристаллизация или хроматография.

Это относится, в частности, к арил-концевой группе (HG) соединений формулы I, а именно

где по меньшей мере атомы углерода 1 и 4 являются асимметрическими атомами углерода и R³ может дополнительно содержать асимметрические атомы углерода. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все индивидуальные стереоизомеры концевых групп и их смеси.

В частности, эти концевые группы HG представляют собой

Кроме того, понятно, что все воплощения изобретения, как изложено в данном описании, могут быть объединены друг с другом.

Более подробно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1

,

где

R¹ выбран из группы, состоящей из

1) Н,

2) -C_1-6-алкила, незамещенного или замещенного 1-5 заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано и C_1-6-алкокси,

3) -(CH₂)_p-R⁴,

р равно 0 или 1,

R⁴ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых не замещен или замещен 1-5 заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано, C_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкокси и гидрокси-С_1-6-алкила,

4) -S(O)₂-С_1-6-алкила, при условии, что C_1-6-алкил не замещен или замещен 1-5 заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано и C_1-6-алкокси,

5) -С(O)-С_1-6-алкила, при условии, что С_1-6-алкил не замещен или замещен 1-5 заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано и C_1-6-алкокси, и

6) -С(O)O-С_1-6-алкила, при условии, что C_1-6-алкил не замещен или замещен 1-5 заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из

ОН, галогена, циано и C_1-6-алкокси;

R² выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;

R³ представляет собой арил, незамещенный или замещенный 1-5 заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано, C_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкокси и гидрокси-С_1-6-алкила;

или их фармацевтически приемлемой соли.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ выбран из группы, состоящей из Н, -C_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, -СН₂-6-членного гетероарила, -6-членного гетероарила, -S(O)₂-С_1-6-алкила, -С(O)-С_1-6-алкила и -С(O)O-С_1-6-алкила.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ выбран из группы, состоящей из Н, -C_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, -СН₂-6-членного гетероарила и -С(O)-С_1-6-алкила.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ выбран из группы, состоящей из 2-гидрокси-этила, ацетонила, Н, изопропила, метила, метил-сульфонила, пиридин-2-ила, пиридин-2-ил-метила и трет-бутил-ацетила.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ выбран из группы, состоящей из Н, метила, ацетонила, изопропила, пиридин-2-ил-метила и 2-гидрокси-этила.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ представляет собой Н.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ представляет собой -C_1-6-алкил.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ представляет собой метил.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ представляет собой изопропил.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ представляет собой -C_1-6-алкил, замещенный группой ОН.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ представляет собой 2-гидрокси-этил.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ представляет собой 6-членный гетероарил.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ представляет собой пиридин-2-ил.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ представляет собой -CH₂-R⁴, a R⁴ представляет собой 6-членный гетероарил.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ представляет собой пиридин-2-ил-метил.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ представляет собой S(O)₂-С_1-6-алкил.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ представляет собой метил-сульфонил.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ представляет собой -С(O)-С_1-6-алкил.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ представляет собой ацетонил.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ представляет собой С(O)O-С_1-6-алкил.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R¹ представляет собой трет-бутил-ацетил.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R² представляет собой водород.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R² представляет собой галоген.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R² представляет собой хлор.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R³ представляет собой арил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси и ranoreH-C_1-6-алкокси.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R³ представляет собой 2-CI,3-F-Ph-, 2-MeO,3-F-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-СF₃-О-Рh-, 3-СN-Рh-, 4-F-Ph-, нафт-1-ил или Ph.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R³ представляет собой арил.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R³ представляет собой фенил или нафт-1-ил.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R³ представляет собой фенил.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R³ представляет собой нафт-1-ил.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R³ представляет собой арил, замещенный 1-2 группами галогено, циано, С_1-6-алкил, C_1-6-алкокси или галоген-С_1-6-алкокси.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R³ представляет собой фенил, замещенный 1-2 группами галогено, циано, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси или галоген-С_1-6-алкокси.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R³ представляет собой фенил, замещенный 1-2 атомами галогена.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R³ представляет собой 2-Cl,3-F-Ph-.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R³ представляет собой 4-F-Ph-.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R³ представляет собой 2-MeO,3-F-Ph-.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R³ представляет собой 2-Ме-Рh-.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R³ представляет собой 3-СF₃-О-Рh-.

В одном из конкретных воплощений предложены соединения, где R³ представляет собой 3-CN-Ph-.

Примеры соединений по изобретению показаны в экспериментальной части и приведенной ниже таблице.

Пр.	Структура	Пр.	Структура	Пр.	Структура
1		12		23
2		13		24
3		14		25

Пр.	Структура	Пр.	Структура	Пр.	Структура
4		15		26
5		16		27
6		17		28
7		18		28

Пр	Структура	Пр	Структура	Пр	Структура
8		19		30
9		20		31
10		21		32
11		22		33

Таблица 2: структуры отдельных соединений из примеров

Конкретные соединения по изобретению показаны в разделе Примеры. Конкретными соединениями являются

(транс)-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,

(транс)-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(транс)-8-хлор-5-метил-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(цис)-8-хлор-5-метил-1-(4-о-толил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(транс)-8-хлор-5-метил-1-(4-о-толил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(цис)-5-метил-1-(4-о-толил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(цис)-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,

(цис)-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(цис)-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(транс)-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,

(транс)-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(транс)-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(транс)-8-хлор-1-[4-(3-трифторметокси-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,

(транс)-8-хлор-1-[4-(3-трифторметокси-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(транс)-8-хлор-5-метил-1-[4-(3-трифторметокси-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(транс)-8-хлор-1-[4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,

(транс)-8-хлор-1-[4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(транс)-8-хлор-1-[4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(транс)-8-хлор-1-(4-нафталин-1-ил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,

(транс)-8-хлор-1-(4-нафталин-1-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(транс)-8-хлор-5-метил-1-(4-нафталин-1-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(транс)-8-хлор-1-[4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,

(транс)-8-хлор-1-[4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(транс)-8-хлор-1-[4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(транс)-8-хлор-1-[4-(3-циано-фенил)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,

(транс)-3-[4-(8-хлор-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-1-ил)-циклогексил]-бензонитрил,

(транс)-3-[4-(8-хлор-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-1-ил)-циклогексил]-бензонитрил,

(транс)-1-[8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-ил]-этанон,

(транс)-8-хлор-5-метансульфонил-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен,

(транс)-8-хлор-5-изопропил-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен,

(транс)-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5-пиридин-2-илметил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен,

(транс)-2-[8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-ил]-этанол и

(транс)-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5-пиридин-2-ил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен

или их фармацевтически приемлемая соль.

Более конкретными соединениями являются

(транс)-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорид,

(транс)-8-хлор-5-метил-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(транс)-8-хлор-5-метил-1-(4-нафталин-1-ил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен,

(транс)-1-[8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-ил]-этанон,

(транс)-8-хлор-5-изопропил-1-(4-фенил-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен,

(транс)-8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-5-пиридин-2-илметил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен и

(транс)-2-[8-хлор-1-(4-фенил-циклогексил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-ил]-этанол.

Конкретным воплощением изобретения является соединение, как оно описано в любом из воплощений, которое может быть получено в соответствии со способом, представленным в данном описании.

Конкретным воплощением изобретения является соединение, как оно описано в любом из воплощений, во всех случаях, когда оно получено в соответствии со способом, представленным в данном описании.

Конкретным воплощением изобретения является соединение, как оно описано в любом из воплощений, для применения в качестве терапевтически активного вещества.

Конкретным воплощением изобретения является соединение, как оно описано в любом из воплощений, для применения в предупреждении или лечении дисменорреи, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, несоответствующей секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.

Конкретным воплощением изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как оно описано в любом из воплощений.

Конкретным воплощением изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как оно описано в любом из воплощений, причем она полезна для предупреждения или лечения дисменорреи, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, несоответствующей секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.

Конкретным воплощением изобретения является применение соединения, как оно описано в любом из воплощений, для изготовления лекарственного средства.

Конкретным воплощением изобретения является применение соединения, как оно описано в любом из воплощений, для изготовления лекарственного средства, причем лекарственное средство полезно для предупреждения или лечения дисменорреи, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, несоответствующей секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.

Конкретным воплощением изобретения является применение соединения, как оно описано в любом из воплощений, для предупреждения или лечения дисменорреи, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, несоответствующей секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.

Конкретным воплощением изобретения является способ терапевтического и/или профилактического лечения дисменорреи, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, несоответствующей секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротическ