Модуляторы фосфодиэстеразы 10

Модуляторы фосфодиэстеразы 10

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

,

в которых:

X и X₁ независимо представляют собой CR⁴ или N;

Y и Y₁ независимо представляют собой C или N;

Z и Z₁ независимо представляют собой CR⁶, NR⁷, N, O или S;

R¹ и R² независимо выбраны из водорода, C₁-C₇-алкила, C₃-C₈-циклоалкила, C₁-C₇-галогеналкила, C₁-C₇-алкокси-C₁-C₇-алкила, гетероциклоалкила или C₁-C₇-алкила, возможно, замещенного арилом или гетероарилом, или

R¹ и R², совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему или гетероциклоалкил, который может содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксил, галоген, C₁-C₇-алкил, C₁-C₇-алкоксигруппу, C₁-C₇-галогеналкил и оксогруппу;

R³ представляет собой водород или C₁-C₇-алкил;

R⁴ представляет собой водород, C₁-C₇-алкил, C₃-C₈-циклоалкил, C₁-C₇-галогеналкил или галоген;

R⁵ представляет собой арил или гетероарил, при этом обе группы, возможно, содержат в качестве заместителя C₁-C₇-алкил, C₃-C₈-циклоалкил, галоген, C₁-C₇-галогеналкил, C₁-C₇-алкоксигруппу, гидроксил, C₁-C₇-гидроксиалкил, C₁-C₇-алкоксиалкил, ацетил, цианогруппу, аминогруппу, возможно, замещенную одной или двумя C₁-C₇-алкильными группами;

R⁶ представляет собой водород, галоген, C₁-C₇-алкил, C₃-C₈-циклоалкил, C₁-C₇-алкоксигруппу, C₁-C₇-галогеналкил, C₁-C₇-алкоксиалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, или C₁-C₇алкил, возможно, замещенный арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, цикпоалкилом, или

R⁵ и R⁶, совместно с Υ₁ и атомом Ζ, к которому они присоединены, образуют арил или гетероарил, при этом обе группы, возможно, замещены C₁-C₇-алкилом, галогеном, C₁-C₇-алкоксигруппой, C₁-C₇-галогеналкилом;

R⁷ представляет собой водород, галоген, C₁-C₇-алкил, C₃-C₈-циклоалкил, C₁-C₇-алкоксигруппу, C₁-C₇-галогеналкил, C₁-C₇-алкоксиалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, или C₁-C₇-алкил, возможно, замещенный арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, цикпоалкилом, или

R⁵ и R⁷, совместно с Υ₁ и атомом Ζ, к которому они присоединены, образуют арил или гетероарил, при этом обе группы, возможно, замещены C₁-C₇-алкилом, галогеном, C₁-C₇-алкоксигруппой и C₁-C₇-галогеналкилом;

W выбирают из этилена, этенилена, при этом обе группы, возможно, замещены C₁-C₇-алкилом или галогеном, или W представляет собой -N=CH-.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения раскрытых выше соединений, к фармацевтическим препаратам, содержащим такие соединения, а также к применению этих соединений для изготовления фармацевтических препаратов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Шизофрения представляет собой прогрессирующее и пагубное неврологическое заболевание, которое характеризуется эпизодическими позитивными симптомами, такими как бред, галлюцинации, нарушение процессов мышления и психоз, и постоянными негативными симптомами, такими как эмоциональная тупость, нарушение внимания и социальное очуждение, а также нарушениями когнитивной функции (Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000). На протяжении десятилетий внимание исследователей было сфокусировано на гипотезе "дофаминергической гиперактивности", которая привела к терапевтическим вмешательствам, включающим блокаду дофаминергической системы (Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4):507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1):75-98, 2000). Данный фармакологический подход, хотя и смягчает положительные симптомы у пациентов с шизофренией, оказывает слабый эффект на негативные и когнитивные симптомы, которые представляют собой наилучшие критерии, позволяющие оценить функциональный результат (Sharma Т., Br. J. Psychiatry, 174 (suppl. 28):44-51, 1999). Кроме того, современное антипсихотическое лечение связано с побочными действиями, такими как увеличение веса, экстрапирамидальные симптомы или воздействие на метаболизм глюкозы и липидов, которые связаны с его неспецифической фармакологией.

Таким образом, до сих пор сохраняется необходимость в разработке новых антипсихотиков с улучшенными эффективностью и профилем безопасности. В середине 1960-х годов была выдвинута комплементарная модель шизофрении, которая основана на психотомиметическом действии, вызванном блокадой глутаматной системы такими соединениями, как фенциклидин (PCP) и родственные агенты (кетамин), которые представляют собой неконкурентные антагонисты NMDA. Удивительно, что у здоровых добровольцев PCP-индуцированное психотомиметическое действие включает позитивные и негативные симптомы, а также когнитивную дисфункцию, и, таким образом, очень напоминает шизофрению у пациентов (Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45:668-679, 1999).

Циклические нуклеотиды циклический аденозин монофосфат (cAMP) и циклический гуанозин монофосфат (cGMP) представляют собой распространенные вторичные мессенджеры, ответственные за передачу биологического ответа от различных внеклеточных сигналов, включая нейротрансмиттеры, свет и гормоны. cAMP и cGMP регулируют множество внутриклеточных процессов, в частности, в нейронах центральной нервной системы, путем активации cAMP- и cGMP-зависимых киназ, которые далее фосфорилируют белки, участвующие в регуляции синаптической передачи, дифференцировки нейронов и их выживаемости.

Ключевой механизм для контроля внутриклеточного уровня циклических нуклеотидов и, следовательно, сигнального пути циклических нуклеотидов, опосредован гидролизом 3′,5′-фософдиэфирной связи фосфодиэстеразами. Фосфодиэстеразы (PDEs) представляют собой семейство повсеместно экспрессируемых ферментов, которые кодируются 21 различными генами у человека, при этом каждый ген кодирует несколько сплайс-вариантов (Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000,12, 174-179, Manallack, D.T. et al. J. Med. Chem. 2005, 48(10), 3449-3462).

Семейства фосфодиэстераз (PDE) различаются по своей субстратной специфичности к циклическим нуклеотидам, их механизму регуляции и чувствительности к ингибиторам. Кроме того, они различным образом локализованы в организме, среди клеток органа, и даже внутри клеток. Эти различия приводят к дифференцированной роли семейств PDE в различных физиологических функциях.

PDE10A представляет собой двухсубстратную фосфодиэстеразу, кодируемую единственным геном, как сообщалось в 1999 году тремя независимыми исследовательскими группами (Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3):1118-1127, Soderling S.H., et al., ProcNatl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076, Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117). Фосфодиэстераза PDE10A обладает уникальной особенностью, по сравнению остальными членами мультигенного семейства, в отношении аминокислотной последовательности (779 а.к.), тканеспецифического профиля экспрессии, сродства к cAMP и cGMP и воздействия на фосфодиэстеразную активность специфических и общих ингибиторов.

Фосфодиэстераза PDE10A является одним из наиболее ограниченно распространенных членов семейства фосфодиэстераз, и этот фермент в первую очередь экспрессируется в головном мозге, в частности, в прилежащем ядре и дорсальном стриатуме. Кроме того, в таламусе, обонятельной луковице, гиппокампе и лобной доле присутствует умеренный уровень экспрессии фосфодиэстеразы PDE10A. Считается, что все эти участи мозга вовлечены в патофизиологию шизофрении и психоза, что свидетельствует о ключевой роли фосфодиэстеразы PDE10A в этом пагубном умственном заболевании. За пределами центральной нервной системы экспрессия транскрипта фосфодиэстеразы PDE10A наблюдается также и в периферических тканях, таких как щитовидная железа, гипофиз, инсулин-секретирующие клетки поджелудочной железы и семенники (Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445, Sweet, L. (2005) WO 2005/012485). С другой стороны, экспрессия белка фосфодиэстеразы PDE10A, наблюдается только в кишечных ганглиях, в семенниках и сперме эпидидимиса (Coskran T.M; et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54(11), 1205-1213).

В стриатуме как мРНК, так и белок экспрессируются только в содержащих GABA (γ-аминомасляную кислоту) средних проекционных шипиковых нейронах, что обуславливает их привлекательность в качестве мишени для лечения заболеваний центральной нервной системы (Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126). Стриарные средние шипиковые нейроны являются главным сайтом ввода и первым сайтом для интеграции информации в канале базальных ганглий головного мозга млекопитающих. Базальные ганглии представляют собой последовательность связанных между собой подкорковых ядер, которые интегрируют обширный кортикальный входной поток посредством дофаминергической сигнальной системы в плановые и исполняемые значимые двигательные образы и когнитивные профили, подавляя при этом нежелательные или несущественные образы (Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000)).

Папаверин, относительно специфичный ингибитор фосфодиэстеразы PDE10A, и PDEIOA-нокаутированные мыши были использованы для исследования физиологии этого фермента и возможной терапевтической пользы ингибирования PDE10A. Ингибирование этого фермента, фармакологически или путем разрушения гена, вызывает уменьшение активности и сниженный отклик на психомоторные стимуляторы. Ингибирование также снижает условную реакцию избегания, поведенческую реакцию, которая является признаком клинической антипсихотической активности (Siuciak, J.A.; et al., Neuropharnacology 2006, 51(2), 386-396; Siuciak, J.A.; et al., Neuropharnacology 2006, 51(2), 374-385).

Кроме того, ингибирование фосфодиэстеразы PDE10A обладает потенциалом к улучшению негативных и когнитивных симптомов, связанных с шизофренией. Действительно, показали, что папаверин смягчает дефицит способности к обучению с экстрамерным сдвигом, индуцированный у крыс путем суб-хронического воздействия с помощью PCP, в животной модели гипофункции рецептора NMDA (Rodefer, J,S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2: 1070-1076). Кроме того, у PDE10A2-дефицитных мышей наблюдалось увеличение социального взаимодействия (Sano, H.J. Neurochem. 2008, 105, 546-556).

Заболевания, которые можно лечить с помощью ингибиторов PDE10A, включают, без ограничения, заболевания, которые предположительно опосредованы частично дисфункцией базальных ядер, других частей центральной нервной системы и других PDE10A-экспрессирующих тканей. В частности, можно лечить заболевания, при которых ингибирование фосфодиэстеразы PDE10A может оказывать терапевтическое воздействие.

Такие заболевания включают, без ограничения, конкретные психические расстройства, такие как шизофрения, позитивные, негативные и/или когнитивные симптомы, связанные с шизофренией, бредовое расстройство или интоксикационное психическое расстройство, тревожные расстройства, такие как паническое расстройство, синдром навязчивых состояний, острое стрессовое расстройство или общее тревожное расстройство, наркозависимость, двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона или синдром беспокойных ног, расстройства с дефицитом познавательной способности, такие как болезнь Альцгеймера или мультиинфарктная деменция, расстройства настроения, такие как депрессия или биполярные расстройства, или психоневрологические состояния, такие как психоз, синдром гиперактивности с дефицитом внимания (СГДВ) или сопутствующие расстройства внимания.

Соединения по настоящему изобретению можно также применять для лечения диабета и связанных с ним расстройств, таких как тучность, посредством регулирования cAMP-опосредованной сигнальной системы.

Ингибиторы PDE10A могут быть также полезны для предотвращения апоптоза нейронов при повышении уровней cAMP и cGMP и, таким образом, могут обладать противовоспалительными свойствами. Нейродегенеративные расстройства, которые можно лечить с помощью ингибиторов PDE10A, включают, без ограничения, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, множественный склероз, инсульт или повреждение спинного мозга. Посредством cAMP и cGMP ингибируется рост раковых клеток. Поэтому, за счет повышения уровня cAMP и cGMP, ингибиторы PDE10A можно применять также для лечения различных твердых опухолей и гематологических новообразований, таких как почечно-клеточный рак или рак молочной железы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не указано иное, ниже следующие понятия приведены, чтобы наглядно представить и определить значение и объем различных терминов, использованных в данном тексте для описания настоящего изобретения.

Следует заметить, что используемые в описании и формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на формы множественного числа, если из контекста однозначно не следует противоположное.

Если указано число заместителей, термин "один или более" обозначает от одного заместителя до максимально возможного числа заместителей, т.е. замещение от одного атома водорода и вплоть до замещения всех атомов водорода заместителями.

Термин "алкил" обозначает моновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, включающую от 1 до 12 атомов углерода. В частных воплощениях алкил включает от 1 до 7 атомов углерода, и в более частных воплощениях - от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.

Термин "алкилен" обозначает линейную насыщенную двухвалентную углеводородную группу, включающую от 1 до 7 атомов углерода, или двухвалентную разветвленную насыщенную двухвалентную углеводородную группу, включающую от 3 до 7 атомов углерода. Примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, 2-этилбутилен, пентилен, гексилен.

Термин "алкенилен" обозначает линейную двухвалентную углеводородную цепь, включающую от 2 до 7 атомов углерода, или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, включающую от 3 до 7 атомов углерода, включая по меньшей мере одну двойную связь. Примеры алкенилена включают этенилен, 2,2-диметилэтенилен, пропенилен, 2-метилпропенилен, бутенилен, и пентенилен. Термин "алкокси" обозначает группу формулы -O-R′, где R′ представляет собой алкильную группу. Примеры алкоксигрупп включают метокси-, этокси-, изопропокси- и трет-бутоксигруппу.

Термин "алкоксиалкил" обозначает алкильную группу, в которой по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен алкоксигруппой. Примеры алкоксиалкильных групп включают 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил и 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил.

Термин "амино" обозначает группу формулы -NR′R″, в которой R′ и R″ независимо представляют собой водород, алкил, алкоксигруппу, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. Как вариант, R′ и R″, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкил. Термин "первичная аминогруппа" обозначает группу, в которой оба радикала R′ и R″ представляют собой водород. Термин "вторичная аминогруппа" обозначает группу, в которой R′ представляет собой атом водорода, a R″ не является атомом водорода. Термин "третичная аминогруппа" обозначает группу, в которой оба R′ и R″ не являются атомами водорода. Примерами вторичных и третичных аминов являются метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, фениламин, бензиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин и диизопропиламин.

Термин "циклоалкил" обозначает моновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу, включающую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода. В частных воплощениях циклоалкил обозначает моновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу, включающую от 3 до 8 кольцевых атомов углерода. Термин "бициклическая" означает, что такая группа состоит из двух насыщенных карбоциклов, имеющих один или более общих атомов углерода. В частности, циклоалкильные группы являются моноциклическими. Примерами моноциклического циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Примерами бициклического циклоалкила являются бицикло[2.2.1]гептил или бицикло[2.2.2]октил.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и иод, в частности, фтор, хлор и бром.

Термин "галогеналкил" обозначает алкильную группу, в которой по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен одинаковыми или разными атомами галогена, в частности, атомами фтора. Примеры галогеналкила включают монофтор-, дифтор- или трифтор-метил, -этил или -пропил, например 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил или трифторметил. Термин "пергалогеналкил" обозначает алкильную группу, в которой все атомы водорода алкильной группы замещены одинаковыми или разными атомами галогена.

Термин "галогеналкокси" обозначает алкоксигруппу, в которой по меньшей мере один из атомов водорода алкоксигруппы замещен одинаковыми или разными атомами галогена, в частности, атомами фтора. Примеры галогеналкоксила включают монофтор-, дифтор- или трифтор-метокси-, -этокси- или -пропоксигруппу, например 3,3,3-трифторпропокси-, 2-фторэтокси-, 2,2,2-трифторэтокси-, фторметокси- или трифторметоксигруппу. Термин "пергалогеналкокси" обозначает алкоксигруппу, в которой все атомы водорода алкоксигруппы замещены одинаковыми или разными атомами галогена.

Термин "гидроксиалкил" обозначает алкильную группу, в которой по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен гидроксигруппой. Примеры гидроксиалкила включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил или 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.

Термин "гетероциклоалкил" обозначает моновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему, включающую от 3 до 9 кольцевых атомов, в том числе 1, 2, или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. В частных воплощениях гетероциклоалкил представляет собой моновалентную насыщенную моноциклическую кольцевую систему, включающую от 4 до 7 кольцевых атомов, в том числе 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Примерами моноциклического насыщенного гетероциклоалкила являются азиридинил, оксиранил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Примерами бициклического насыщенного гетероциклоалкила являются 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-аза-бицикло[3,3.1]нонил, 3-окса-9-аза-бицикло[3,3.1]нонил или 3-тиа-9-аза-бицикло[3,3.1]нонил. Примеры частично ненасыщенного гетероциклоалкила являются дигидрофурил, имидазолинил, дигидрооксазолил, тетрагидропиридинил или дигидропиранил.

Термин "оксо", в случае когда он относится к заместителям при гетероциклоалкиле, означает, что к гетероциклоалкильному кольцу присоединен атом кислорода. При этом "оксо"-группа может либо замещать два атома водорода при атоме углерода, либо просто быть присоедина к атому серы, при этом сера присутствует в окисленной форме, т.е. несет один или два атома кислорода.

Термин "арил" обозначает моновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, включающую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры арильных групп включают фенил и нафтил.

Термин "гетероарил" обозначает моновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, включающую от 5 до 12 кольцевых атомов, включая 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, азепинил, диазепинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензооксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил.

Термин "бициклическая кольцевая система" обозначает два кольца, которые конденсированы друг с другом через общую одинарную или двойную связь (аннелированная бициклическая кольцевая система), через последовательность из трех или более общих кольцевых атомов (мостиковая бициклическая кольцевая система) или через общий единственный атом (спиро-бициклическая кольцевая система). Бициклические кольцевые системы могут быть насыщенными, частично ненасыщенными, ненасыщенными или ароматическими. Бициклические кольцевые системы могут включать гетероатомы, выбранные из N, O и S.

Термин "возможный" или "возможно" означает, что описанное далее событие или обстоятельство может, но необязательно, иметь место, и что данное описание включает случаи, в которых данное событие или обстоятельство имеют место, и случаи, в которых они не имеют место.

Соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются соли соединений формулы (I) с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как хлороводородная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к таким солям. Соединения формулы (I), включающие кислотную группу, такую как, например, группа COOH, могут дополнительно образовывать соли с основаниями. Примерами таких солей являются соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов и аммония, например, такие как соли Na-, Κ-, Ca- и триметиламмония. Термин "фармацевтически приемлемые соли" также относится к таким солям. В частности, соли представляют собой такие соли, которые получены за счет добавления кислоты.

Термин "фармацевтически приемлемые эфиры" обозначает производные соединений по настоящему изобретению, в котором карбоксигруппа была превращена в эфирную группу, при этом карбоксигруппа обозначает -C(O)O-. Примерами таких подходящих эфиров являются метиловые, этиловые, метоксиметиловые, метилтиометиловые и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, термин "фармацевтически приемлемые эфиры" охватывает производные соединений по настоящему изобретению, в которых гидроксигруппы были превращены в соответствующие эфиры с неорганическими или органическими кислотами, такими как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота, и которые не токсичны для живых организмов.

Настоящее изобретение касается новых соединений формулы (I):

где:

X и X₁ независимо представляют собой CR⁴ или N;

Y и Y₁ независимо представляют собой C или N;

Z и Z₁ независимо представляют собой CR⁶, NR⁷, N, O или S;

R¹ и R² независимо выбраны из водорода, C₁-C₇-алкила, C₃-C₈-циклоалкила, C₁-C₇-галогеналкила, C₁-C₇-алкокси-C₁-C₇-алкила, гетероциклоалкила или C₁-C₇-алкила, возможно, замещенного арилом или гетероарилом, или

R¹ и R², совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему или гетероциклоалкил, который может содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксил, галоген, C₁-C₇-алкил, C₁-C₇-алкоксигруппу, C₁-C₇-галогеналкил и оксогруппу;

R³ представляет собой водород или C₁-C₇-алкил;

R⁴ представляет собой водород, C₁-C₇-алкил, C₃-C₈-циклоалкил, C₁-C₇-галогеналкил или галоген;

R⁵ представляет собой арил или гетероарил, при этом обе группы, возможно, содержат в качестве заместителя C₁-C₇-алкил, C₃-C₈-циклоалкил, галоген, C₁-C₇-галогеналкил, C₁-C₇-алкоксигруппу, гидроксил, C₁-C₇-гидроксиалкил, C₁-C₇-алкоксиалкил, ацетил, цианогруппу, аминогруппу, возможно, замещенную одной или двумя C₁-C₇-алкильными группами;

R⁶ представляет собой водород, галоген, C₁-C₇-алкил, C₃-C₈-циклоалкил, C₁-C₇-алкоксигруппу, C₁-C₇-галогеналкил, C₁-C₇-алкоксиалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или C₁-C₇-алкил, возможно, замещенный арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, циклоалкилом, или

R⁵ и R⁶, совместно с Y₁ и атомом Z, к которому они присоединены, образуют арил или гетероарил, при этом обе группы, возможно, замещены C₁-C₇-алкилом, галогеном, C₁-C₇-алкоксигруппой и C₁-C₇-галогеналкилом;

R⁷ представляет собой водород, галоген, C₁-C₇-алкил, C₃-C₈-циклоалкил, C₁-C₇-алкоксигруппу, C₁-C₇-галогеналкил, C₁-C₇-алкоксиалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, или C₁-C₇-алкил, возможно, замещенный арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, циклоалкилом, или

R⁵ и R⁷, совместно с Y₁ и атомом Z, к которому они присоединены, образуют арил или гетероарил, при этом обе группы, возможно, замещены C₁-C₇-алкилом, галогеном, C₁-C₇-алкоксигруппой, C₁-C₇-галогеналкилом;

W выбирают из этилена и этенилена, при этом обе группы, возможно, замещены C₁-C₇-алкилом или галогеном, или W представляет собой -N=CH-.

В одном частном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых W представляет собой этилен, возможно замещенный C₁-C₇-алкилом.

В другом частном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R¹ и R², совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий два гетероатома, выбранных из N и O, предпочтительно азетидинил или морфолинил,

R³ представляет собой водород или метил и

X представляет собой азот и X₁ представляет собой CR⁴, при этом R⁴ представляет собой водород.

В другом частном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R¹ и R², совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4, 5 или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий два гетероатома, выбранных из N и O, предпочтительно азетидинил или морфолинил,

R³ представляет собой водород или метил, и

X представляет собой CR⁴, при этом R⁴ представляет собой метил или галоген, и X₁ представляет собой азот.

В одном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых Y представляет собой C, и Y₁ представляет собой C или N.

В одном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых Y представляет собой N, и Y₁ представляет собой C.

Еще в одном частном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых Z представляет собой C, а Z₁ представляет собой N, или Z представляет собой N, а Z₁ представляет собой C или O.

В другом частном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых Y₁ представляет собой C, Z представляет собой CR⁶ или NR⁷, при этом R⁵ и R⁶ или R⁵ и R⁷ вместе с Y₁ и атомом Z, к которому они присоединены, образуют гетероарил, выбранных из возможно замещенного имидазопиридинила и возможно замещенного бензоимидазолила.

В другом частном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, в которых R⁵ выбирают из фенила, пиридинила, возможно, замещенного галогеном или C₁-C₇ алкоксигруппой.

Еще в одном частном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ib):

где R⁸ выбирают из группы, включающей:

.

В другом частном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ib), где R⁸ выбирают из группы, включающей:

.

В другом частном воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и (Ib), в котором R⁶ выбирают из водорода, C₁-C₇-алкила и гетероарила.

Еще в одном частном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и (Ib), в которых R⁷ выбирают из водорода, C₃-C₈-циклоалкила, C₁-C₇-алкоксигруппы, C₁-C₇-галогеналкила, C₁-C₇-алкоксиалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила или C₁-C₇-алкила, возможно, замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, C₃-C₈-циклоалкилом. Еще в одном частном воплощении настоящее изобретение относится к соединению как описано выше, в котором R⁵ выбирают из фенила, пиридинила, возможно, замещенного галогеном или C₁-C₇алкоксигруппой.

В частности, соединения формулы (I) выбирают из группы, включающей следующие соединения:

(2-имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил-этил)-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(1-метил-1H-бензоимидазол-2-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(5-пиридин-3-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(8-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

{2-[3-(4-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-этил}-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(1-метил-4-фенил-1H-имидазол-2-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(1-метил-1H-бензоимидазол-2-ил)-этил]-амид 2,3-диметил-5-(морфолин-4-карбонил)-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

(2-бензотиазол-2-ил-этил)-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(1-метил-1H-бензоимидазол-2-ил)-этил]-амид 5-(азетидин-1-карбонил)-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

[2-(1,5-диметил-1H-бензоимидазол-2-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(3-фенилпиразол-1-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(1-метил-1H-бензоимидазол-2-ил)-этил]-амид 5-(азетидин-1-карбонил)-2-хлор-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

[2-(5-пиридин-4-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(5-хлор-1-метил-1H-бензоимидазол-2-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(2-метил-5-пиридин-4-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(3-фенил-[1,2,4]триазол-1-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(2-фенил-2H-[1,2,3]триазол-4-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(5-фенил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(2-метил-5-фенил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[1,1-диметил-2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(1-метил-4-фенил-1H-имидазол-2-ил)-этил]-амид 2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[1,1-диметил-2-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(2-пиримидин-2-илтиазол-4-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(1-метил-4-пиридин-3-ил-1H-имидазол-2-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(1-фенил-1H-пиразол-3-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(2-фенилтиазол-4-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

{2-[4-(3-метоксифенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]-этил}-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

{2-[4-(2-метоксифенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]-этил}-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

{2-[1-(2-метоксиэтил)-4-фенил-1H-имидазол-2-ил]-этил}-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(1-метил-4-фенил-1H-имидазол-2-ил)-этил]-амид 5-(азетидин-1-карбонил)-2,3-диметил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

{2-[2-(2-метоксиэтил)-5-фенил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил}-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(2-циклопропилметил-5-фенил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(5-фенил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этил]-амид

[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этил]-амид 2-метил-4-(пирролидин-1-карбонил)-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этил]-амид 4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

4-(циклопропилметиламид)3-{[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этил]-амид}2-метил-2H-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты

[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этил]-амид 2-метил-4-(2-окса-6-аза-спиро[3,3]гептан-6-карбонил)-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этил]-амид 2-метил-4-(тиоморфолин-4-карбонил)-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(5-метил-3-фенил-[1,2,4]триазол-1-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(2-бензил-5-фенил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(5-метил-2-п-толилтиазол-4-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(4-метил-1-фенил-1H-пиразол-3-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

{2-[2-(2-этилпиридин-4-ил)-5-метилтиазол-4-ил]-этил}-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

{2-[5-фенил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2H-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил}-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(1-метил-1H-бензоимидазол-2-ил)-этил]-амид 2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(1-метил-1H-бензоимидазол-2-ил)-этил]-амид 2-метил-4-(пирролидин-1-карбонил)-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[2-(1-метил-4-фенил-1H-имидазол-2-ил)-этил]-амид 5-(азетидин-1-карбонил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты

4-(циклопропилметиламид) 3-{[2-(1-метил-1H-бензоимидазол-2-ил)-этил]-амид}2-метил-2H-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты

[2-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)-этил]-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-мети