Арил- /гетероарил - циклогексенил - тетраазабензо[е]азулены в качестве антагонистов вазопрессина

Арил- /гетероарил - циклогексенил - тетраазабензо[е]азулены в качестве антагонистов вазопрессина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к арил-/гетероарил-циклогексенил-тетрааза-бензо[e]азуленам, которые действуют в качестве модуляторов рецепторов V1a, в частности в качестве антагонистов рецепторов V1a, их получению и фармацевтическим композициям, их содержащим, а также к их применению в качестве лекарственных средств.

Краткое описание изобретение

В настоящем изобретении предложены соединения формулы I, полезные для периферического и центрального действия при дисменорее, мужской или женской сексуальной дисфункции, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, нарушении секреции вазопрессина, циррозе печени, нефротическом синдроме, тревожности, депрессивных расстройствах, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах аутистического спектра, шизофрении и агрессивном поведении.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где R¹, R² и R³ являются такими, как описано в настоящем изобретении.

Уровень техники изобретения

Вазопрессин - это пептид, состоящий из 9 аминокислот, продуцируемый главным образом паравентрикулярными ядрами гипоталамуса. На периферии вазопрессин действует в качестве нейрогормона и стимулирует вазоконстрикцию, гликогенолиз и антидиурез.

Известны 3 рецептора вазопрессина, все они относятся к классу 1 G-белок сопряженных рецепторов. Рецептор V1a экспрессируется в мозге, печени, гладкой мускулатуре сосудов, легких, матке и яичках, рецептор V1b или V3 экспрессируется в мозге и гипофизе, рецептор V2 экспрессируется в почках, где он регулирует реабсорбцию воды и опосредует антидиуретический эффект вазопрессина (Robben, и соавт. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"). Соединения, обладающие активностью в отношении рецепторов V2 могут, таким образом, обладать побочными эффектами в отношении гомеостаза крови.

Рецептор окситоцина связан с семейством рецепторов вазопрессина и опосредует эффекты нейрогормона окситоцина в головном мозге и на периферии. Считается, что окситоцин обладает центральными анксиолитическими эффектами (Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males"). Антагонизм центрального рецептора окситоцина может, таким образом, приводить к анксиогенным эффектам, которые рассматриваются как нежелательные побочные эффекты.

В головном мозге вазопрессин действует как нейромодулятор и накапливается в миндалине во время стресса (Ebner, и соавт.(2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"). Известно, что стрессовые ситуации могут вызывать глубокую депрессию и тревожность (Kendler, и соавт. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"), и каждая из них является сопутствующим заболеванием для другой с частым предшествованием тревожности перед глубокой депрессией (Regier, и соавт.(1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"). Рецептор V1a широко экспрессируется в головном мозге и в частности в лимбических областях, аналогичных миндалине, латеральной перегородке и гиппокампе, которые играют важную роль в регуляции тревожности. Более того, мыши, нокаутированные по гену V1a, показали восстановление снижение беспокойства поведения в приподнятом крестообразном лабиринте, тесте открытого поля и темно-светлой KaMepe (Bielsky, и соавт. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"). Ингибирование рецепторов V1a с использованием инъекции антисмыслового олигонуклеотида в перегородку также приводит к снижению беспокойства поведения (Landgraf, и соавт. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"). Вазопрессин или рецептор V1a также вовлечены в другие нейрофизиологические нарушения: последние генетические исследования установили связь между полиморфизмом последовательности промотора рецептора V1a человека и заболеваниями аутистического спектра. (Yirmiya, и соавт. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPRIa) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"), было показано влияние интраназального введения вазопрессина на агрессию у мужчин (Thompson, и соавт.(2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"), также было найдено, что уровень вазопрессина повышен у пациентов с шизофренией (Raskind, и соавт. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients") и пациентов с обессивно-компульсивным расстройством (Altemus, и соавт. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder").

Рецептор V1a также опосредует в головном мозге эффекты вазопрессина на сердечно-сосудистую систему посредством центральной регуляции кровяного давления и частоты сердечных сокращений в ядрах одиночного пути (Michelini и Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"). На периферии он индуцирует сокращение гладкой мускулатуры сосудов, при этом постоянное ингибирование рецепторов V1a улучшает гемодинамические показатели у крыс с инфарктом миокарда (Van Kerckhoven, и соавт.(2002). EurJ Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"). Следовательно, ожидается, что антагонисты рецептора V1a с улучшенной проходимостью через гематоэнцефалический барьер будут желательными.

Было показано, что антагонист рецептора вазопрессина V1a эффективен для уменьшения дисменореи в клинических условиях (Brouard, и соавт.(2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea"). Антагонизм рецептора V1a также вовлекался в лечение половой дисфункции у женщин (Aughton, и соавт. (2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"). Согласно последним исследованиям предполагается, что антагонисты рецептора V1a могут использоваться для лечения как эректильной дисфункции, так и преждевременной эякуляции (Gupta, и соавт. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors").

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предложены соединения, действующие как модуляторы V1a рецепторов и, в частности, как антагонисты рецепторов V1a. Дополнительной целью изобретения являются селективные ингибиторы рецепторов V1a, поскольку ожидается, что селективность обеспечивает низкий риск возникновения нежелательных нецелевых связанных побочных эффектов, таких как обсуждалось выше.

Такие антагонисты V1a полезны в качестве центрально и периферически действующих терапевтических средств при дисменорее, мужской или женской сексуальной дисфункции, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, нарушении секреции вазопрессина, циррозе печени, нефротическом синдроме, тревожности, депрессивных расстройствах, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах аутистического спектра, шизофрении и агрессивном поведении. Отдельными показаниями касательно настоящего изобретения является лечение тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.

Активность V1a может быть определена, как описано в экспериментальной части.

Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, используются ли указанные термины самостоятельно или в комбинации.

Как используется в настоящем изобретении, термин "C_1-6алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает линейный или разветвленный углеводородный радикал с одним или несколькими ветвями, при этом алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, например, метил (Me), этил (Et), пропил, изопропил (i-пропил), n-бутил, i-бутил (изобутил), 2-бутил (втор-бутил), f-бутил (трет-бутил) и аналогичные. Индивидуальными алкильными группами являются группы с 1-4 атомами углерода. В частности - метил.

Термин "C_1-6алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает группу -O-R', где R' представляет собой C_1-6алкил, как определено выше, например, метокси, этокси, пропокси, трет-бутокси и аналогичные. Индивидуальными алкокси группами являются группы с 1-4 атомами углерода. В частности метокси.

Термин "арил" относится к ароматической карбоциклической группу, содержащей от 6 до 14, особенно от 6 до 10, атомов углерода и обладающие по меньшей мере одним ароматическим кольцом или несколькими конденсированными кольцами, по меньшей мере одно из которых является ароматическим. Примеры включают фенил (Ph), бензил, нафтил, бифенил, антрил, азаленил или инданил. В частности фенил и нафтил. Специфическим нафтилом является нафта-1-ил.

Термин "гетероарил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к циклической ароматической группе, обладающей 5-6 членным кольцом и содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, при этом в указанной группе по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Термин "6-членный моногетероарил" относится к моноциклической ароматической группе, обладающей одним 6-членным кольцом и содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из O, S и N. В частности простое 6-членное кольцо обладает 1 или 2 N. Примеры включают пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиазинил, оксазинил и аналогичные. В частности, простое 6-членное кольцо представляет собой пиридинил, особенно пиридин-2-ил. Определенный "6-членный моногетероарил" присоединен через атом углерода к циклогексильному остатку. Термин "5-членный моногетероарил" относится к моноциклической ароматической группе, обладающей одним 5-членным кольцом и содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из O, S и N. В частности, простое 5-членное кольцо обладает 2 N или 1 O и 1 N. Примеры включают тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил и аналогичные. В частности, тиазолил, особенно тиазол-4-ил. Определенный "5-членный моногетероарил" присоединен через атом углерода к циклогексильному остатку.

Термин "циано" обозначает группу -CN. Термин "гидрокси" обозначает группу -OH.

Термин "галоген", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает хлор (Cl), йод (I), фтор (F) и бром (Br). В частности, галогенами являются F и Cl, особенно Cl.

Термин "галоген-C_1-6алкил" относится к C_1-6 алкильной группе, замещенной одним или несколькими галогенами, в частности F (что соответствует "фторо-C_1-6алкил"), например, следующие группы: CF₃, CHF₃, CH₂F, CH₂CF₃, CH₂CH₂CF₃, CHF₂CF₂, и аналогичные. Особенно CF₃.

Термин "гидрокси-_C1-6алкил" относится к C_1-6алкильной группе, замещенной одним или несколькими гидрокси, например, следующие группы: гидроксиметил-, 2-гидроксиэтил-, 2-гидрокси-1-метил-этил- или 2-гидроксипропил- и аналогичные.

Термин "циано-C_1-6алкил" относится к C_1-6алкильной группе, замещенной одним или несколькими циано, например, следующие группы: циано-метил-, 2-циано-этил-, 2-циано-1-метил-этил- или 2-цианопропил- и аналогичные.

Термин "галоген-C_1-6алкокси" относится к C_1-6алкокси группе, замещенной одним или несколькими галогенами, например, следующие группы: F-CH₂-O- или CF₃-O-. Особенно CF₃-O-.

Термин "Вос" относится к группе .

В случаях, когда указывается количество заместителей, термин "один или более" означает от одного заместителя до максимально возможного количества заместителей, например, замена от одного водорода до замены всех водородов на заместители. Таким образом частными случаями являются один, два или три заместителя. Еще более конкретно один или два заместителя или один заместитель.

Термин "фармацевтически приемлемые соли " относится к солям, которые подходят для использования в контакте с тканями человека и животных без неспецифических токсичности, ирритации, аллергической реакции и аналогичных. Примерами подходящих солей с неорганическими и органическими кислотами являются, без ограничения, соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота и аналогичные. Конкретной кислотой является соляная.

Термины "фармацевтически приемлемый носитель" и "фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества" относятся к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители или эксципиенты, которые совместимы с другими ингредиентами композиции.

Термин "фармацевтическая композиция" охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в заранее определенных количествах или пропорциях, также как и любой продукт, который прямо или косвенно является результатом сочетания указанных ингредиентов в указанных количествах. В частности, этот термин охватывает продукт, содержащий один или более активных ингредиентов и необязательный носитель, содержащий инертные ингредиенты, а также любой продукт, являющийся, прямо или косвенно, результатом комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов или результатом диссоциации одного или более ингредиентов, или результатом реакций или взаимодействий других типов одного или нескольких указанных ингредиентов.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество, которое является эффективным для предотвращения, облегчения или снижения симптомов заболевания или увеличения продолжительности жизни субъектов, подвергнутых лечению.

В следующей таблице приведены аббревиатуры, использующиеся в настоящем изобретении.

Таблица 1:
аббревеатуры
(BOC)2O	ди-трет-бутил пирокарбонат
(COCl)2	оксалил (ди)хлорид
CH2Cl2	Дихлорметан
DMAP	4-(диметиламино)-пиридин
ДМСО	диметилсульфоксид
dppf	1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен

EDTA	этилендиаминтетраацетат
EtN3	Триэтиламин
EtOAc	Этил ацетат
EtOH	Этанол
HEPES	2-(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил)-этансульфоновая кислота
HPLC	Высокоэффективная жидкостная хроматография
K2CO3	Карбонат кальция
KHF2	Бифторид кальция
KOAc	Ацетат кальция
K2CO3	Фосфат кальция
Реагент Лавессона	2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид
MeOH	Метанол
MS	Масс-спектроскопия
NaOH	Гидроксид натрия
n-BuOH	n-бутанол
NMR	Ядерный магнитный резонанс
PdCl2	Дихлорид палладия (II)
Pd(OAc)2	Ацетат палладия (II)
Pd(PPh3)4	тетракис (трифенилфосфин)палладия (0)
RNA	Рибонуклеиновая кислота
KT	Комнатная температура

RT-PCR	Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией
SOCl2	Тионилхлорид
f-BuOK	калия-трет-бутоксид
ТГФ	тетрагидрофуран
Tris	Трис(гидроксиметил)-аминометан
ZnBr2	Бромид цинка

В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, способы применения и способы получения вышеупомянутых соединений.

Несмотря на то, что настоящее изобретение описано со ссылками на конкретные воплощения настоящего изобретения, квалифицированному специалисту должно быть понятно, что могут быть сделаны различные изменения и могут использоваться различные эквивалентные замещения без отклонения от сути и объема настоящего изобретения. В дополнение, могут быть внесены различные модификации для приспособления к конкретной ситуации, материалу, химическим связям, способу, стадии или стадиям способа в рамках целей и объема настоящего изобретения. Предполагается, что все такие модификации находятся в объеме формулы настоящего изобретения. Все отдельные воплощения могут быть комбинированы.

Соединения формулы I могут содержать ассиметричные атомы углерода. Соответственно, настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, включая каждый индивидуальный стереоизомер и их смеси, например их индивидуальные оптические изомеры и их смеси. Дополнительные ассиметричные центры могут быть представлены в зависимости от природы различных заместителей в молекуле. Каждый такой ассиметричный центр независимо будет давать два оптических изомера и предполагается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смеси или в виде чистых или частично очищенных соединений включены в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение подразумевает охват всех таких изомерных форм этих соединений. Независимый синтез указанных диастереомеров или их хроматографическое разделение могут быть достигнуты известными в уровне техники способами посредством модификации способов, раскрытых в настоящем изобретении. Их абсолютная стереохимия может быть определена посредством рентгеноструктурного анализа кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые, при необходимости, образуют производное с реагентом, содержащим ассиметричный центр известной абсолютной конфигурации. Если необходимо, рацемические смеси соединений могут быть разделены таким образом, что будут выделены отдельные энантиомеры. Разделение может проводиться способами, хорошо известными в уровне техники, такими как связывание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси с последующим разделением на индивидуальные диастереомеры стандартными способами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография.

Это применимо, в частности, для арильной концевой группы (HG) соединений формулы I, а именно

где по меньшей мере один атом углерода является ассиметричным и R³ может дополнительно содержать ассиметричный атом углерода. Должно быть понятно, что настоящее изобретение включает все индивидуальные стереоизомеры концевых групп и их смеси.

В частности, такие концевые группы HG представляют собой

Кроме того, понятно, что все воплощения настоящего изобретения, как описано здесь, могут быть комбинированы друг с другом.

Детально, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где

R¹ выбран из группы, состоящей из

i) Н,

ii) -C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галоген, циано и C_1-6-алкокси,

iii) -S(O)₂-C_1-6-алкил, при условии, что C_1-6-алкил является замещенным или незамещенным от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галоген, циано и C_1-6-алкокси,

iv) -C(O)-C_1-6-алкил, при условии, что C_1-6-алкил является замещенным или незамещенным от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галоген, циано и C_1-6-алкокси, и

v) -C(O)O-C_1-6-алкил, при условии, что C_1-6-алкил является замещенным или незамещенным от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галоген, циано и C_1-6-алкокси;

R² представляет собой галоген;

R³ представляет собой арил или гетероарил, каждый замещен или незамещен от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, циано, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, галоген-C_1-6-алкила, галоген-C_1-6-алкокси и гидрокси-C_1-6-алкила;

или их фармацевтически приемлемым солям.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ выбран из группы, состоящей из H, -C_1-6-алкила и -C(O)O-C_1-6-алкила.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ выбран из группы, состоящей из H, метила и -C(O)O-трет-бутила.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ выбран из группы, состоящей из Н и -C_1-6алкила.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ выбран из группы, состоящей из Н и метила.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой Н.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой -C_1-6-алкил.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой метил.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой -C(O)O-C_1-6-алкил.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ представляет собой -C(O)O-трет-бутил.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R² представляет собой Cl.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R³ выбран из группы, состоящей из

i) фенил, замещенный или незамещенный от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, циано, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, галоген-C_1-6-алкила, галоген-C_1-6-алкокси и гидрокси-C_1-6-алкила,

ii) нафтил, замещенный или незамещенный от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, циано, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, галоген-C_1-6-алкила, галоген-C_1-6-алкокси и гидрокси-C_1-6-алкила,

iii) 5-членный моногетероарил, замещенный или незамещенный от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, циано, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, галоген-C_1-6-алкила, галоген-C_1-6-алкокси и гидрокси-C_1-6-алкила, и

iv) 6-членный моногетероарил, замещенный или незамещенный от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, циано, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, галоген-C_1-6-алкила, галоген-C_1-6-алкокси и гидрокси-C_1-6-алкила.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R³ выбран из группы, состоящей из

i) фенил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и C_1-6-алкила,

ii) 5-членный моногетероарил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и C_1-6-алкила, и

iii) 6-членный моногетероарил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и C_1-6-алкила.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R³ представляет собой фенил, 2-метил-фенил, 4-фтор-фенил, пиридин-2-ил, 4-фтор-пиридин-2-ил, 3-фтор-пиридин-2-ил или 2-метил-тиазол-4-ил.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R³ представляет собой фенил.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R³ представляет собой 2-метил-фенил.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R³ представляет собой 4-фтор-фенил.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R³ представляет собой 6-членный моногетероарил.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R³ представляет собой пиридин-2-ил.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R³ представляет собой 4-фтор-пиридин-2-ил.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R³ представляет собой 3-фтор-пиридин-2-ил.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R³ представляет собой 5-членный моногетероарил.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R³ представляет собой 2-метил-тиазол-4-ил.

Примеры соединений согласно настоящему изобретению показаны в экспериментальной части и таблице, приведенной ниже.

Таблица 2:
структуры выбранных примеров
Пр.	Структура	Пр.	Структура	Пр.	Структура
1		13		25

Пр.	Структура	Пр.	Структура	Пр.	Структура
2		14		26
3		15		27
4		16		28
5		17		29

Пр.	Структура	Пр.	Структура	Пр.	Структура
6		18		30
7		19		31
8		20		32

Пр.	Структура	Пр.	Структура	Пр.	Структура
9		21		33
10		22		34
11		23		35
12		24		36

Индивидуальные соединения согласно изобретению показаны в примерах. Конкретными соединениями являются:

(RS)-8-хлоро-1-(4-фенил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,

(RS)-8-хлоро-5-метил-1-(4-фенил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,

(RS)-8-хлоро-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,

(RS)-8-хлоро-5-метил-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,

(RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,

(RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,

(RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,

(RS)-8-хлоро-1-[4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,

(RS)-8-хлоро-1-[4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,

(RS)-8-хлоро-5-метил-1-[4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,

(RS)-8-хлоро-1-[4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,

(RS)-8-хлоро-1-[4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,

(RS)-8-хлоро-1-[4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,

(RS)-8-хлоро-1-(4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,

(RS)-8-хлоро-1-(4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,

(RS)-8-хлоро-5-метил-1-(4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,

(RS)-8-хлоро-1-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,

(RS)-8-хлоро-1-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,

(RS)-8-хлоро-1-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,

(RS)-8-хлоро-1-[4-(3-цианофенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,

(RS)-3-[4-(8-хлоро-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-1-ил)-циклогекс-1-енил]-бензонитрил,

(RS)-3-[4-(8-хлоро-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-1-ил)-циклогекс-1-енил]-бензонитрил,

(-)8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,

(+)8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,

(RS)-трет-бутил-8-хлоро-1-(4-(4-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-5(6H)-карбоксилат,

(RS)-8-хлоро-1-(4-(4-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин,

(RS)-8-хлоро-1-(4-(4-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин,

(-)-трет-бутил-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-5(6H)-карбоксилат,

(+)-трет-бутил-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-5(6H)-карбоксилат,

(-)-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин,

(-)-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин,

(+)-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин,

(+)-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин,

(RS)-трет-бутил-8-хлоро-1-(4-(2-метилтиазол-4-ил)циклогекс-3-енил)-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-5(6H)-карбоксилат,

(RS)-4-(4-(8-хлоро-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-1-ил)циклогекс-1-енил)-2-метилтиазол, и

(RS)-4-(4-(8-хлоро-5-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-1-ил)циклогекс-1-енил)-2-метилтиазол,

или их фармацевтически приемлемые соли. Более конкретные соединения выбраны из группы, состоящей из

(RS)-8-хлоро-1-(4-фенил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена,

(RS)-8-хлоро-5-метил-1-(4-фенил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена,

(RS)-8-хлоро-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен*HCl,

(RS)-8-хлоро-5-метил-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена,

(RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена,

(-)8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена,

(+)8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена,

(RS)-8-хлоро-1-(4-(4-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепина,

(-)-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепина,

(+)-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепина, и

(RS)-4-(4-(8-хлоро-5-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-1-ил)циклогекс-1-енил)-2-метилтиазола.

Определенное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение, как описано в любом из воплощений, получаемое способом, соответствующим способу, описанному в настоящем изобретении.

Определенное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение, как описано в любом из воплощений, во всех случаях, когда оно получено способом, соответствующим способу, описанному в настоящем изобретении.

Определенное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение, как описано в любом из воплощений, для применения в качестве терапевтически активного вещества.

Определенное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение, как описано в любом из воплощений, для применения при профилактике или лечении дисменореи, мужской или женской сексуальной дисфункции, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, нарушения секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.

Определенным воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как описано в любом из воплощений.

Определенным воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как описано в любом из воплощений, где она полезна для профилактики или лечения дисменореи, мужской или женской сексуальной дисфункции, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, нарушения секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.

Определенным воплощением настоящего изобретения является применение соединения, как описано в любом из воплощений, для приготовления лекарственного средства.

Определенным воплощением настоящего изобретения является применение соединения, как описано в любом из воплощений, для приготовления лекарственного средства, где лекарственное средство полезно для профилактики или лечения дисменореи, мужской или женской сексуальной дисфункции, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, нарушения секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.

Определенным воплощением настоящего изобретения является применение соединения, как описано в любом из воплощений, для профилактики или лечения дисменореи, мужской или женской сексуальной дисфункции, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, нарушения секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.

Определенным воплощением настоящего изобретения является способ терапевтического и/или профилактического лечения дисменореи, мужской или женской сексуальной дисфункции, арт