2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламины или 2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-иламины

2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламины или 2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-иламины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой нейродегенеративное расстройство центральной нервной системы и является главной причиной прогрессирующей деменции у населения старшего возраста. Ее клиническими симптомами являются ухудшение памяти, познавательной способности, временной и пространственной ориентации, способности к рассуждению и размышлению, а также тяжелые эмоциональные расстройства. В настоящее время не существует способов лечения, которые могли бы предупредить данное заболевание или его прогрессирование либо способствовать стойкой регрессии его клинических симптомов. AD стала основной проблемой здравоохранения во всех сообществах с высокой продолжительностью жизни, а также существенным экономическим бременем для их систем здравоохранения.

AD характеризуется двумя основными патологиями центральной нервной системы (ЦНС), появлением амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков (Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19, 297(5580): 353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu. Rev. Cell Biol. 1994, 10: 373-403). Обе патологии также часто наблюдаются у пациентов с синдромом Дауна (трисомией 21), при котором также развиваются AD-подобные симптомы на ранних этапах жизни. Нейрофибриллярные клубки представляют собой внутриклеточные агрегаты ассоциированного с микротрубочками тау-белка (МАРТ; microtubule-associated protein tau). Амилоидные бляшки появляются во внеклеточном пространстве; их основными компонентами являются Аβ-пептиды. Последние представляют собой группу протеолитических фрагментов, которые образуются из белка-предшественника β-амилоида (АРР) в результате серии стадий протеолитического расщепления. Идентифицировано несколько форм АРР, среди которых наиболее распространенными являются белки длиной 695, 751 и 770 аминокислот. Все они образуются посредством альтернативного сплайсинга одного гена. Аβ-пептиды происходят из одного и того же домена АРР, но различаются своими N- и С-концами, при этом длина основных разновидностей составляет 40 и 42 аминокислоты. Существует ряд доказательств, убедительно показывающих, что агрегированные Аβ-пептиды являются существенно важными молекулами в патогенезе AD: 1) амилоидные бляшки, образованные из Аβ-пептидов, являются неизменной составляющей патологии AD; 2) Аβ-пептиды токсичны для нейронов; 3) при семейной болезни Альцгеймера (FAD) мутации в отвечающих за данное заболевание генах АРР, PSN1 (пресенилин 1), PSN2 приводят к повышению уровней Аβ-пептидов и раннему амилоидозу головного мозга; 4) у трансгенных мышей, экспрессирующих такие гены FAD, развивается патология, имеющая много сходных черт с этим заболеванием у человека. Аβ-пептиды образуются из АРР в результате последовательного действия 2-х протеолитических ферментов, называемых β- и γ-секретазой. Сначала β-секретаза производит расщепление во внеклеточном домене АРР на расстоянии приблизительно 28 аминокислот от трансмембранного домена (ТМ) с образованием С-концевого фрагмента (CTFβ) АРР, содержащего ТМ- и цитоплазматический домен. CTFβ является субстратом для γ-секретазы, которая расщепляет его в нескольких близко расположенных друг к другу положениях в пределах ТМ с образованием Аβ-пептидов и цитоплазматического фрагмента. γ-Секретаза представляет собой комплекс, состоящий по меньшей мере из четырех разных белков, очень вероятно, что ее каталитической субъединицей является белок пресенилин (PSEN1, PSEN2). β-Секретаза (ВАСЕ1, Asp2; ВАСЕ означает фермент, расщепляющий β-сайт АРР (от англ. beta site АРР cleaving enzyme)) является аспартильной протеазой, заякоренной в мембране посредством трансмембранного домена (Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22, 286(5440): 735). Она экспрессируется во многих тканях организма человека, но ее уровни особенно высоки в ЦНС. Генетическое разрушение гена ВАСЕ1 у мышей с очевидностью показало, что ее активность является существенной для процессинга АРР, который приводит к образованию Аβ-пептидов, в отсутствие ВАСЕ1 никаких Аβ-пептидов не образуется (Luo et al., Mice deficient in ВАСЕ1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat. Neurosci. 2001 Mar, 4(3): 231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum. Mol. Genet. 2001 Jun 1, 10(12): 1317-24). У мышей, генетически модифицированных с целью экспрессии гена АРР человека и у которых в процессе старения образуются обширные амилоидные бляшки и развиваются патологии типа болезни Альцгеймера, этого не происходит в том случае, когда β-секретазная активность снижена в результате генетического разрушения одного из аллелей ВАСЕ1 (McConlogue et al., Partial reduction of ВАСЕ1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in АРР Transgenic Mice. J. Biol. Chem. 2007 Sep 7, 282(36): 26326). Таким образом, полагают, что ингибиторы активности ВАСЕ1 могут быть полезными агентами для терапевтического воздействия на AD.

Поэтому задачей настоящего изобретения является разработка селективных ингибиторов ВАСЕ1 с улучшенными терапевтическими и фармакологическими свойствами по сравнению с уже известными в данной области техники соединениями. Такие соединения полезны в качестве терапевтически активных веществ, в частности, для контроля или предупреждения болезни Альцгеймера. Кроме того, образование или образование и отложение β-амилоидных бляшек внутри, на или вокруг неврологической ткани (например, головного мозга) ингибируется такими соединениями посредством блокирования продуцирования Аβ из АРР или фрагмента АРР.

Причиной диабета 2 типа (T2D) является инсулинорезистентность и недостаточная секреция инсулина из панкреатических β-клеток, приводящая к недостаточному регулированию уровня глюкозы в крови и к гипергликемии (М Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812). Пациенты с T2D подвержены повышенному риску микрососудистого и макрососудистого поражения и ряду сопутствующих осложнений, включая диабетическую нефропатию, ретинопатию и сердечно-сосудистые заболевания. По оценкам на 2000 г. данное состояние было зарегистрировано у 171 миллиона человек, причем ожидается, что эта цифра удвоится к 2030 г. (S.Wild, G.Roglic, A.Green, R.Sicree & H.King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care, 2004, 27(5), 1047-1053), что делает данное заболевание важнейшей проблемой здравоохранения. Рост распространенности T2D связан возрастанием склонности к малоподвижному образу жизни и потреблением высокоэнергетической пищи населением в мире (P.Zimmet, KGMM Alberti & J.Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic", Nature, 2001, 414, 782-787).

β-Клеточная недостаточность и последующее резкое снижение секреции инсулина и гипергликемия характеризуют начало T2D. Самые современные методы лечения не предотвращают потери массы β-клеток, характеризующей сахарный клинический T2D. Однако последние разработки с использованием аналогов GLP-1 (глюкагоноподобного пептида-1), гастрина и других агентов указывают на возможность сохранения и пролиферации β-клеток, что приводит к улучшенной толерантности к глюкозе и замедлению прогрессирования сахарного клинического T2D (L.L.Baggio & D.J.Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281).

Tmem27 идентифицирован в качестве белка, способствующего пролиферации бета-клеток (P.Akpinar, S.Kuwajima, J.Krutzfeldt, M.Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397) и секреции инсулина (K.Fukui, Q.Yang, Y.Cao, N.Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384). Tmem27 представляет собой мембранный гликопротеин (42 кДа), который конститутивно высвобождается с поверхности β-клеток в результате расщепления полноразмерного клеточного Tmem27. Сверхэкспрессия Tmem27 в трансгенной мыши вызывает увеличение массы β-клеток и улучшение толерантности к глюкозе в модели диабета с индуцируемым диетой ожирением (DIO). Кроме того, нокаут Tmem27 с использованием миРНК (малой интерферирующей РНК) в анализе β-клеточной пролиферации у грызунов (например, с использованием клеток INS1e) снижает скорость пролиферации, указывая на роль Tmem27 в контроле β-клеточной массы.

В том же анализе пролиферации также усиливают пролиферацию ингибиторы ВАСЕ2. Однако ингибирование ВАСЕ2 совместно с нокдауном Tmem27 с использованием миРНК приводит к получению низких скоростей пролиферации. Ввиду этого можно сделать вывод, что ВАСЕ2 представляет собой протеазу, ответственную за расщепление Tmem27. Кроме того, in vitro ВАСЕ2 расщепляет пептид, имеющий последовательность, представленную в Tmem27. Близкородственная протеаза ВАСЕ1 не расщепляет этот пептид, и селективное ингибирование только ВАСЕ1 не усиливает пролиферации β-клеток.

Близкий гомолог ВАСЕ2 является мембраносвязанной аспартильной протеазой, которая локализована совместно с Tmem27 в панкреатических β-клетках человека (G.Finzi, F.Franzi, C.Placidi, F.Acquati et al., "ВАСЕ2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct. Pathol. 2008, 32(6), 246-251). Также известно, что она способна разрушать АРР (I.Hussain, D.Powell, D.Howlett, G.Chapman et al., "ASP1 (ВАСЕ2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site", Mol. Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619), IL-1R2 (рецептор 2 интерлейкина 1) (P.Kuhn, E.Marjaux, A.Imhof, B.De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995) и АСЕ2 (ангиотензин-превращающий фермент 2). Способность разрушать АСЕ2 указывает на возможную роль ВАСЕ2 в регулировании гипертензии.

Таким образом, предполагается применение ингибирования ВАСЕ2 в качестве лечения T2D с возможным сохранением и восстановлением β-клеточной массы и стимулированием секреции инсулина у пациентов с преддиабетическим состоянием и пациентов с диабетом. Поэтому задачей настоящего изобретения является разработка селективных ингибиторов ВАСЕ2 с улучшенными терапевтическими и фармакологическими свойствами по сравнению с уже известными в данной области техники соединениями. Такие соединения полезны в качестве терапевтически активных веществ, в частности, в лечении и/или предупреждении заболеваний, ассоциированных с ингибированием ВАСЕ2, таких как диабет 2 типа.

Кроме того, образование или образование и отложение β-амилоидных бляшек внутри, на или вокруг неврологической ткани (например, головного мозга) ингибируется соединениями по настоящему изобретению, т.е. посредством ингибирования продуцирования Аβ из АРР или фрагмента АРР.

Помимо этого ингибиторы ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2 могут быть использованы для лечения следующих заболеваний: IBM (миозита с тельцами включения) (Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8, 358(9297): 1962-4), синдрома Дауна (Barbiero L. et al., Exp. Neurol. 2003 Aug, 182(2): 335-45), болезни Вильсона (Sugimoto I. et al., J. Biol. Chem. 2007 Nov 30, 282(48): 34896-903), синдрома Уиппла (Desnues В. et al., Clin. Vaccine Immunol. 2006 Feb, 13(2): 170-8), спиноцеребеллярной атаксии 1 и спиноцеребеллярной атаксии 7 (Gatchel J.R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008 Jan 29, 105(4): 1291-6), дерматомиозита (Greenberg S.A. et al., Ann. Neurol. 2005 May, 57(5): 664-78 и Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May, 57(5): 664-78), саркомы Капоши (Lagos D. et al., Blood, 2007 Feb 15, 109(4): 1550-8), мультиформной глиобластомы (Е-МЕХР-2576, http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258), ревматоидного артрита (Ungethuem U. et al., GSE2053), амиотрофического бокового склероза (Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct, 34(4): 444-50 и Li Q.X. et al., Aging Cell. 2006 Apr. 5(2): 153-65), болезни Гентингтона (Kim Y.J. et al., Neurobiol. Dis. 2006 May, 22(2): 346-56. Epub 2006 Jan 19, и Hodges A. et al., Hum. Mol. Genet. 2006 Mar 15, 15(6): 965-77. Epub 2006 Feb 8), множественной миеломы (Kihara Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009 Dec 22, 106(51): 21807-12), злокачественной меланомы (Talantov D. et al., Clin. Cancer Res. 2005 Oct 15, 11(20): 7234-42), синдрома Шегрена (Basset С. et al., Scand. J. Immunol. 2000 Mar, 51(3): 307-11), эритематозной волчанки (Grewal P.K. et al., Mol. Cell Biol. 2006, Jul, 26(13): 4970-81), макрофагового миофасцита, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, рака молочной железы (Hedlund M. et al., Cancer Res. 2008 Jan 15, 68(2): 388-94 и Kondoh К. et al., Breast Cancer Res. Treat. 2003 Mar, 78(1): 37-44), желудочно-кишечных заболеваний (Hoffmeister A. et al., JOP, 2009 Sep 4, 10(5): 501-6), аутоиммунных/воспалительных заболеваний (Woodard-Grice A.V. et al., J. Biol. Chem. 2008 Sep 26, 283(39): 26364-73. Epub 2008 Jul 23), ревматоидного артрита (Toegel S. et al., Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb, 18(2): 240-8. Epub 2009 Sep 22), воспалительных реакций (Lichtenthaler S.F. et al., J. Biol. Chem. 2003 Dec 5, 278(49): 48713-9. Epub 2003 Sep 24), артериального тромбоза (Merten M. et al., Z. Kardiol. 2004 Nov. 93(11): 855-63), сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и инсульт (Maugeri N. et al., Srp. Arh. Celok. Lek. 2010 Jan, 138 Suppl 1: 50-2), и болезни Грейвса (Kiljanski J. et al., Thyroid. 2005 Jul, 15(7): 645-52).

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям на основе 2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-3-иламина и 2,3,6,7-тетрагидро-[1,4]оксазепин-5-иламина, обладающим ВАСЕ1- и/или ВАСЕ2-ингибирующими свойствами, их получению, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в качестве терапевтически активных веществ.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы

,

где А, В и R¹-R⁷ такие, как описано ниже, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения по изобретению обладают активностью, ингибирующей Asp2 (β-секретазу, ВАСЕ1 или мемапсин-2 (memapsin-2)), и ввиду этого могут быть использованы в терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенными уровнями β-амилоида, и/или олигомеров β-амилоида, и/или β-амилоидных бляшек и других отложений, в частности, болезни Альцгеймера. Помимо этого соединения формулы I обладают ВАСЕ2-ингибирующей активностью и ввиду этого могут быть использованы в терапевтическом и/или профилактическом лечении таких заболеваний и расстройств, как диабет 2 типа и другие метаболические расстройства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, задачами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I, обладающие ВАСЕ1- и/или ВАСЕ2-ингибирующими свойствами, их получение, лекарственные средства, содержащие соединения по настоящему изобретению, изготовление таких лекарственных средств, а также применение соединений формулы I в лечении или предупреждении таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и диабет 2 типа.

Если не указано иное, следующие далее определения приводятся для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, использованных для описания изобретения.

Термин "галоген" относится к радикалам фторо, хлоро, бромо и йодо, при этом особый интерес представляют фторо, хлоро и бромо. Более конкретно, термин "галоген" относится к фторо и хлоро.

Термин "низший алкил" или "C_1-7-алкил", отдельно или в комбинации, означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-7 атомов углерода, в частности прямую или разветвленную алкильную группу из 1-6 атомов углерода и более конкретно прямую или разветвленную алкильную группу из 1-4 атома углерода. Примерами прямых или разветвленных С_1-7алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы и изомерные гептилы, в частности метил и этил.

Термин "низший алкокси" или "C_1-7-алкокси" относится к группе R'-O-, где R' представляет собой низший алкил, и термин "низший алкил" имеет приведенное ранее значение. Примерами низших алкоксигрупп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, предпочтительно метокси и этокси.

Термин "циклоалкил" или "С_3-7-циклоалкил" означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 3-7 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или цикпогептил. В частности, циклоалкил означает циклопропил, циклобутил и циклопентил.

Термин "низший галогеналкил" или "галоген-С_1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, которые определены выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы заменен на атом галогена, в частности, на фторо или хлоро, более конкретно, фторо. Представителями низших галогеналкильных групп являются трифторметил, дифторметил, трифторэтил, 2,2-дифторэтил, фторметил и хлорметил, при этом особый интерес представляют трифторметил или дифторметил.

Термин "низший галогеналкокси" или "галоген-С_1-7-алкокси" относится к низшим алкоксигруппам, которые определены выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы заменен на атом галогена, в частности, на фторо или хлоро, более конкретно, фторо. Представителями галогенированных низших алкоксигрупп являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, дифторметокси, фторметокси и хлорметокси, при этом особый интерес представляют трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси.

Термин "низший гидроксиалкил" или "гидрокси-С_1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, которые определены выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы заменен на группу гидрокси. Представителями низших гидроксиалкильных групп являются гидроксиметил или гидроксиэтил.

Термин "С_1-7-алкокси-С_1-7-алкил" или "(низший алкокси)-(низший алкил)" относится к низшим алкильным группам, которые определены выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы заменен на низшую алкоксигруппу. Представителями групп (низший алкокси)-(низший алкил) являются метокси-метил или метокси-этил.

Термин "оксо" означает группу "=O", соединенную с кольцевым атомом.

Термин "циано", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к N≡C-(NC-).

Термин "гидрокси", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к -ОН.

Термин "арил" относится к ароматической моноциклической или полициклической кольцевой системе, содержащей 6-14 атомов углерода, в частности 6-10 атомов углерода. Типичными арильными группами являются фенил и нафтил. В частности, арил означает фенил.

Термин "гетероарил" относится к ароматическому или частично ненасыщенному 5- или 6-членному кольцу, которое содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и/или серы, и также может содержать один, два или три атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такому как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 6-оксо-1,6-дигидропиридазинил, 5-оксо-4,5-дигидропиразинил, пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиразолил, имидазолил, триазолил и тиазолил. Термин "гетероарил" также относится к бициклической ароматической или частично ненасыщенной группе, содержащей два 5- или 6-членных кольца, причем одно кольцо или оба кольца могут содержать один, два или три атома, выбранных из азота, кислорода или серы, такой как хинолинил, изохинолинил, циннолинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-a]пиридил, пирроло[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридил, тиено[2,3-с]пиридил, хиноксалинил, бензо[b]тиенил, бензотиазолил, бензотриазолил, индолил, индазолил и 3,4-дигидро-1Н-изохинолинил. В частности, гетероарильными группами являются тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, 6-оксо-1,6-дигидропиридазинил, 5-оксо-4,5-дигидропиразинил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензо[b]тиенил, пирроло[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридил, тиено[2,3-с]пиридил, хинолинил и изохинолинил, более конкретно, оксазолил, пиразолил, пиридил и пиримидинил, и наиболее конкретно, пиридил.

Термин "агент сочетания" относится к агенту, выбранному из группы, состоящей из карбодиимидов или солей урония, такому как например N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимида гидрохлорид (EDCI), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU).

Термин "в щелочных условиях" означает присутствие основания, в частности алкиламина, такого как диизопропилэтиламин (DIEA) или триэтиламин (TEA), или третичного амина, такого как N-метилморфолин или 4-(диметиламино)-пиридин.

Термин "производное триазина", например, относится к 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метил-морфолинийхлориду.

Термин "протонный растворитель" относится к растворителю, в молекуле которого имеется атом водорода, соединенный с атомом кислорода как в гидроксильной группе или с атомом азота как в аминогруппе, причем этот атом водорода способен к диссоциации. Примерами являются спирты, в частности этанол или метанол.

Термин "полярный растворитель" относится к молекулам, электрические заряды которых неравномерно распределены в пределах молекулы. Примеры включают воду и спирты, в частности метанол.

Термин "умеренный оксидант" относится, например, к трет-бутилгидропероксиду.

Термин "соль оксония" относится к солям, содержащим ион оксония ([Н₃О⁺]) в качестве катиона.

Термин "соль аммония" относится к солям, содержащим ион аммония ([NH₄ ⁺]) в качестве катиона.

Термины "соль с муравьиной кислотой" и "формиат" используются взаимозаменяемо.

Соединения формулы I могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или в других отношениях нежелательными. Предпочтительно, чтобы фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I были соли присоединения кислоты, получаемые с использованием физиологически совместимых минеральных кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота; или с использованием органических кислот, таких как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, винная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Помимо этого фармацевтически приемлемые соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, происходящие из неорганического основания, включают, но не ограничиваются этим, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и тому подобное. Соли, происходящие из органических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных полимеров, как например, соли изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, лизина, аргинина, N-этилпиперидина, пиперидина, полииминовых смол и тому подобного. Соединение формулы I также могут быть представлено в форме цвиттерионов. В частности, предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I являются соли присоединения кислоты, такие как гидрохлоридные соли, формиатные соли или трифторацетатные соли.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые подходят для применения в контакте с тканями людей и животных. Примерами подходящих солей с неорганическими и органическими кислотами являются, но не ограничиваются этим, соли уксусной кислоты, лимонной кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, соляной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, серной кислоты, винной кислоты, трифторуксусной кислоты и тому подобное. Термины "фармацевтически приемлемый носитель" и "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" относятся к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители или эксципиенты, которые совместимы с другими ингредиентами композиции.

Термин "фармацевтическая композиция" охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в предварительно определенных количествах или пропорциях, а также любой продукт, который непосредственно или опосредованно является результатом объединения определенных ингредиентов в определенных количествах. Предпочтительно, он охватывает продукт, содержащий один или более активных ингредиентов и возможно носитель, содержащий инертные ингредиенты, а также любой продукт, который непосредственно или опосредованно является результатом комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, либо диссоциации одного или более ингредиентов, либо результатом других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов.

Термин "ингибитор" означает соединение, которое конкурирует за связывание, ослабляет или предотвращает связывание конкретного лиганда с конкретным рецептором или которое ослабляет или предотвращает функционирование конкретного белка.

Термин "концентрация, вызывающая половину от максимального ингибирования" (IC₅₀) означает концентрацию конкретного соединения, необходимую для получения 50% ингибирования биологического процесса in vitro. Величины IC₅₀ можно преобразовать в логарифмические величины pIC₅₀ (-log IC₅₀), при этом более высокие величины указывают на экспоненциально более высокую эффективность. Величина IC₅₀ не является абсолютной величиной, а зависит от экспериментальных условий, например, от используемых концентраций. Величину IC₅₀ можно преобразовать в абсолютную константу ингибирования (Ki), используя уравнение Ченга-Пруссофа (Biochem. Pharmacol. (1973) 22: 3099). Термин "константа ингибирования" (Ki) характеризует абсолютную аффинность связывания конкретного ингибитора с рецептором. Ее измеряют, используя анализы конкурентного связывания, и она равна концентрации, при которой конкретный ингибитор будет занимать 50% рецепторов, если не присутствовало никакого конкурирующего лиганда (например, радиоактивного лиганда). Величины Ki можно преобразовать логарифмически в величины pKi (-log Ki), при этом более высокие величины указывают на экспоненциально более высокую эффективность.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которого при введении субъекту для лечения болезненного состояния будет достаточно, чтобы осуществить такое лечение данного болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" будет варьировать в зависимости от соединения, подвергаемого лечению болезненного состояния, тяжести подвергаемого лечению заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, проницательности лечащего врача или ветеринара и других факторов.

Термин "как определено в данном описании" или "как изложено в данном описании", когда он имеет отношение к переменной величине, включает в себя посредством ссылки широкий диапазон определения данной переменной, а также предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные определения, если таковые имеются.

Термины "обработка", "приведение в контакт" и "подвергание взаимодействию", когда они имеют отношение к химической реакции, означают добавление или смешивание двух или более реагентов в соответствующих условиях с получением показанного и/или желаемого продукта. Должно быть очевидно, что реакция, приводящая к образованию показанного и/или желаемого продукта, не обязательно может проистекать непосредственно из объединения двух реагентов, которые были добавлены первоначально, то есть могут присутствовать одно или более промежуточных соединений, которые образуются в данной смеси, что в конечном итоге приводит к образованию показанного и/или желаемого продукта. Термин "ароматический" имеет отношение к общепринятой идее ароматичности, как определено в литературе, в частности в IUPAC (Международный союз теоретической и прикладной химии) - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A.D.McNaught & A.Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997).

Термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" означает любой ингредиент, не обладающий никакой терапевтической активность и являющийся нетоксичным, такой как разрыхлители, связующие вещества, наполнители, растворители, буферы, вещества, регулирующие тоничность, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества или смазывающие вещества, используемые при изготовлении фармацевтических продуктов.

Соединения формулы I также могут быть сольватированными, например, гидратированными. Сольватация может происходить в ходе процесса получения или может иметь место, например, вследствие гигроскопических свойств первоначально безводного соединения формулы I (гидратация). Термин "фармацевтически приемлемые соли" также включает в себя физиологически приемлемые сольваты.

"Изомерами" являются соединения, имеющие одинаковые молекулярные формулы, но отличающиеся по характеру или последовательности присоединения своих атомов либо по расположению своих атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются по расположению своих атомов в пространстве, называются "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются "диастереоизомерами", а стереоизомеры которые не совпадают с зеркальными отображениями друг друга, называются "энантиомерами" или, иногда, оптическими изомерами. Атом углерода, соединенный с четырьмя неодинаковыми заместителями, называется "хиральным центром". Всякий раз, когда хиральный атом углерода присутствует в химической структуре, подразумевается, что все стереоизомеры, связанные с этим хиральным атомом углерода, охвачены данной структурой.

Все отдельные воплощения могут быть объединены.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы

,

где

А представляет собой О, и В представляет собой -CR⁸R⁹-; или

В представляет собой О, и А представляет собой -CR⁸R⁹-;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила и С_3-7-циклоалкила;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила и С_3-7-циклоалкила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-7-алкила и С_3-7-циклоалкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-7-алкила и С_3-7-циклоалкила;

R⁵ представляет собой C_1-7-алкил или С_3-7-циклоалкил;

или R³ и R⁵ вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

R^6a, R^6b, R^6c и R^6d независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила, галогена и галоген-С_1-7-алкила;

R⁷ представляет собой -(CO)-R¹⁰ или R¹¹, где

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из

арила, причем указанный арил не замещен или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-7-алкила, галогена, галоген-С_1-7-алкила, C_1-7-алкокси, галоген-С_1-7-алкокси, циано, гидрокси-С_1-7-алкила, оксо и фенила,

гетероарила, причем указанный гетероарил не замещен или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-7-алкила, галогена, галоген-С_1-7-алкила, C_1-7-алкокси, галоген-С_1-7-алкокси, циано, гидрокси-С_1-7-алкила, оксо и фенила,

C_1-7-алкила,

галоген-С_1-7-алкила,

С_3-7-циклоалкила, причем указанный циклоалкил не замещен или замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-7-алкила, галогена или галоген-С_1-7-алкила, и

С_1-7-алкокси-С_1-7-алкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из

C_1-7-алкила и

С_3-7-циклоалкила, причем указанный циклоалкил не замещен или замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из группы, состоящей из С_1-7-алкила, галогена и галоген-С_1-7-алкила,

R⁸ и R⁹ независимо друг от друга выбраны из водорода, С_1-7-алкила и С_3-7-циклоалкила;

или их фармацевтически приемлемым солям.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где А представляет собой О, и В представляет собой -CR⁸R⁹-.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где В представляет собой О, и А представляет собой -CR⁸R⁹-.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R¹ и R² независимо друг от друга выбраны из водорода или C_1-7-алкила. В частности, изобретение относится к соединениям формулы I, где R¹ и R² независимо друг от друга выбраны из водорода или метила. Более конкретно, R¹ и R² представляют собой водород.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой водород.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой С_1-7-алкил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой метил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R² представляет собой водород.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R² представляет собой С_1-7-алкил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R² представляет собой метил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R³ и R⁴ оба представляют собой фторо, А представляет собой О, и В представляет собой CH₂.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R³ и R⁴ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-7-алкила. В частности, R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой водород или фторо.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R³ представляет собой водород.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R³ представляет собой галоген.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R³ представляет собой фторо.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R⁴ представляет собой водород.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R⁴ представляет собой галоген.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R⁴ представляет собой фторо.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R³ и R⁴ представляют собой водород. Другой группой соединений, представляющих особый интерес, являются соединения формулы I, где R³ и R⁴ представляют собой фторо.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R⁵ представляет собой С_1-7-алкил, в частности, метил или этил. Следующей группой соединений формулы I по настоящему изобретению являются соединения, где R³ и R⁵ вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R⁵ представляет собой С_1-7-алкил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R⁵ представляет собой метил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R⁵ представляет собой этил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R³ и R⁵ совместно образуют циклопропил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R^6a, R^6b, R^6c и R^6d выбраны из водорода или галогена. В частности, изобретение относится к соединениям формулы I, где R^6a представляет собой водород или фторо, a R^6b, R^6c и R^6d представляют собой водород. Изобретение также относится к соединениям формулы I, где R^6a представляет собой фторо, a R^6b, R^6c и R^6d представляют собой водород.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R^6a представляет собой водород.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R^6a представляет собой галоген.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R^6a представляет собой фторо.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R^6b представляет собой водород.

В следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы I, где R^6c представляет собой водород.

В следующем воплощении изобрет