Композиция, содержащая тетрациклические соединения

Композиция, содержащая тетрациклические соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к композиции тетрациклического соединения, обладающей активностью ингибирования ALK, и, в частности, к композиции для перорального введения.

Уровень техники

Киназа анапластической лимфомы (ALK) является одной из тирозинкиназ рецепторного типа, принадлежащих семейству рецепторов инсулина (непатентные документы № 1 и 2). Описано, что изменение гена ALK вызывает продуцирование аномальной киназы, слитой с продуктом другого гена.

Примеры нарушений, сопровождающихся аномалией ALK, включают рак и раковые метастазы (непатентный документ 1 и патентный документ 1), депрессию и нарушение когнитивной функции (непатентный документ 2). Таким образом, ингибитор ALK обеспечит фармацевтические препараты, которые являются эффективными для лечения и предупреждения нарушений.

Требуется разработка таких фармацевтических препаратов в форме перорально вводимого состава. Однако правильность разработки перорально вводимого состава зависит от уровня биодоступности фармацевтического соединения. В качестве фактора, который влияет на биодоступность, можно рассматривать растворимость фармацевтического соединения в воде. Как правило, когда соединение, которое является слабо растворимым в воде или нерастворимым в воде, вводят перорально, оно проявляет низкую биодоступность. Повышение пероральной всасываемости путем увеличения биодоступности активного ингредиента также является важным с точки зрения достижения стабильного проявления активным ингредиентом фармацевтического эффекта. В патентном документе 2 описана композиция, которая содержит слабо растворимый в воде ингредиент, такой как стероиды, лаурилсульфат натрия и органический полимер, для повышения растворимости и пероральной всасываемости слабо растворимого в воде ингредиента, которую получают влажным гранулированием в присутствии воды.

До настоящего времени, например, трициклические соединения (патентный документ 2) или сходные с ними были описаны в качестве ингибирующего ALK вещества.

Однако тетрациклические соединения, которые соответствуют следующей формуле (I), или их соли не описаны ни в каком из документов.

Между тем, в качестве тетрациклических соединений известны производные эллиптицина (непатентный документ 3).

Хотя тетрациклические соединения, используемые для настоящего изобретения, имеют превосходную активность ингибирования ALK, вследствие их свойства слабой растворимости или нерастворимости в воде, были необходимы дополнительные исследования для разработки их в форме перорально вводимого состава.

Список документов

Патентный документ

Патентный документ 1 JP2009100783 (A)

Патентный документ 2 - выложенная патентная заявка Японии (JP-A) № 2008-280352

Непатентный документ

Непатентный документ 1 - Nature, Vol. 448, pages 561-566, 2007

Непатентный документ 2 - Neuropsychopharmacology, Vol. 33, pages 685-700, 2008

Непатентный документ 3 - Current Medicinal Chemistry: Anti-Cancer Agents, Vol. 4, Issue No. 2, pages 149-172, 2004

Сущность настоящего изобретения

Проблемы, решаемые с помощью настоящего изобретения

Авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование для решения описанных выше проблем и в результате неожиданно открыли, что путем обеспечения совместного присутствия средства, способствующего растворению, со слабо растворимым или нерастворимым в воде веществом, соответствующим формуле (I), может быть значительно повышена растворимость вещества. Авторы изобретения провели дополнительные исследования, исходя из этих открытий, и, таким образом, осуществили настоящее изобретение.

Средства для решения проблем

В частности, настоящее изобретение относится к следующему.

[1] Композиция, содержащая вещество, соответствующее формуле (I), фармацевтически приемлемый носитель и средство, способствующее растворению,

где

все из A¹, A², A³, A⁴, A⁷, A⁸, A⁹ и A¹⁰ представляют собой C, или любой один из A², A³, A⁴, A⁷, A⁸ и A⁹ представляет собой N (при условии, что, когда он представляет собой N, для него не существует группы заместителя), а остальные представляют собой C;

A⁵ выбран из NR⁵, O и S;

каждый из R¹ и R¹⁰ независимо представляет собой [1] атом водорода, [2] цианогруппу, [3] атом галогена или [4] 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(ами);

R² выбран из группы, состоящей из

(1) атома водорода,

(2) C_1-8алкильной группы,

(3) C_2-8алкенильной группы,

(4) C_2-8алкинильной группы,

(5) цианогруппы,

(6) атома галогена,

(7) (C_1-8алкил)_m2-аминогруппы, которая может быть замещена C_1-8алкилсульфонильной группой(ами),

m2: 0~2 и

(8) нитрогруппы;

R³ выбран из группы, состоящей из:

(1) атома водорода,

(2) C_1-8алкильной группы, которая может быть замещена [1] атомом(ами) галогена, [2] гидроксигруппой(ами) или [3] C_1-8алкоксигруппой(ами),

(3) C_6-10арильной группы,

(4) цианогруппы,

(5) C_1-8алканоильной группы, которая может быть замещена C_6-10арильной группой(ами),

(6) (C_1-8алкил)_m3a-аминокарбонильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R^3A,

R^3A: [1] C_6-10арильная группа, [2] C_1-8алкоксигруппа, [3] 5-14-членная гетероарильная группа или [4] C_6-10арилсульфонильная группа,

m3a: 0~2,

(7) гидроксикарбонильной группы,

(8) C_1-8алкоксикарбонильной группы, которая может быть замещена [1] гидроксигруппой(ами) или [2] C_1-8алкоксигруппой(ами),

(9) атома галогена,

(10) (C_1-8алкил)_m3b-аминогруппы, которая может быть замещена C_6-10арильной группой(ами),

m3b: 0~2,

(11) C_1-8алкилкарбонил(C_0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена [1] C_6-10арильной группой(ами) или [2] C_6-10арилоксигруппой(ами),

(12) C_6-10арилкарбонил(C_0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена C_1-8алкильной группой(ами), которая может быть замещена атомом(ами) галогена,

(13) (C_1-8алкил)_m3c-аминокарбонил(C_0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена C_6-10арильной группой(ами),

m3c: 0~2,

(14) нитрогруппы,

(15) гидроксигруппы,

(16) C_1-8алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R^3B,

R^3B: [1] гидроксигруппа, [2] C_1-8алкоксигруппа, [3] C_6-10арил(C_0-8алкил)аминокарбонильная группа, [4] (C_1-8алкил)_m3d-аминогруппа или [5] атом галогена,

m3d: 0~2,

(17) 4-10-членной гетероциклоалкилоксигруппы,

(18) 5-14-членной гетероарилоксигруппы,

(19) (C_1-8алкил)_m3e-аминокарбонилоксигруппы, которая может быть замещена C_6-10арильной группой(ами)

m3e: 0~2,

(20) 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкилкарбонильной группы,

(21) C_1-8алкилсульфонилоксигруппы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,

(22) C_1-8алкилтиогруппы,

(23) C_1-8алкилсульфонильной группы, которая может быть замещена C_6-10арильной группой(ами),

(24) 5-14-членной гетероарильной группы, которая может быть замещена C_1-8алкильной группой(ами), которая может быть замещена C_1-8алкоксигруппой(ами),

(25) C_1-8алкоксикарбонил(C_0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена C_1-8алкоксигруппой(ами),

(26) C_6-10арилоксикарбонил(C_0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена C_1-8алкильной группой(ами), которая может быть замещена атомом(ами) галогена,

(27) C_6-10арил(C_0-8алкил)аминокарбонил(C_0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R^3C,

R^3C: [1] C_1-8алкильная группа, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, или [2] C_1-8алкоксигруппа,

(28) C_3-8циклоалкил(C_0-8алкил)аминокарбонилоксигруппы и

(29) C_6-10арил(C_0-8алкил)аминокарбонилоксигруппы, которая может быть замещена группой(ами) заместителя, выбранной из группы, состоящей из [1] C_1-8алкильной группы и [2] C_1-8алкоксигруппы;

R⁴ выбран из группы, состоящей из

(1) атома водорода,

(2) C_1-8алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,

(3) C_2-8алкенильной группы,

(4) C_2-8алкинильной группы,

(5) C_3-8циклоалкильной группы,

(6) цианогруппы,

(7) аминокарбонильной группы,

(8) (C_1-8алкил)_m4a-аминокарбонильной группы,

m4a: 1~2,

(9) гидроксикарбонильной группы,

(10) C_1-8алкоксикарбонильной группы,

(11) атома галогена,

(12) (C_1-8алкил)_m4b-аминогруппы,

m4b: 0~2,

(13) гидроксигруппы и

(14) C_1-8алкоксигруппы, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами);

R⁵ выбран из группы, состоящей из

(1) атома водорода,

(2) C_1-8алкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R^5A,

R^5A: [1] гидроксикарбонильная группа, [2] C_1-8алкоксикарбонильная группа, [3] гидроксигруппа, [4] C_1-8алкоксигруппа, [5] (C_1-8алкил)_m5-аминогруппа, [6] C_6-10арильная группа, или [7] C_1-8алкилтиогруппа,

m5: 0~2,

(3) C_2-8алкенильной группы,

(4) C_2-8алкинильной группы,

(5) C_3-8циклоалкильной группы и

(6) C_1-8алкилсульфонильной группы;

каждый R⁶ и R^6' независимо выбран из группы, состоящей из

(1) C_1-8алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,

(2) C_2-8алкенильной группы, и

(3) C_2-8алкинильной группы; или

R⁶ и R^6', взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют:

(4) C_3-8циклоалкильную группу, или

(5) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена C_1-8алкилC_6-10арилсульфонильной группой(ами), которая может быть замещена C_1-8алкильной группой(ами);

R⁷ выбран из группы, состоящей из

(1) атома водорода,

(2) атома галогена,

(3) C_1-8алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R^7A,

R^7A: [1] (C_1-8алкил)_m7a-аминогруппа, [2] гидрокси, [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена C_1-8алкильной группой(ами),

m7a: 0~2,

(4) C_1-8алкилсульфонильной группы,

(5) нитрогруппы и

(6) гидроксильной группы;

R⁸ выбран из группы, состоящей из

(1) атома водорода,

(2) C_1-8алкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R^8A,

R^8A: [1] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R^8A1, [2] (C_1-8алкил)_m8a-аминогруппа, которая может быть замещена атомом галогена, или [3] гидроксигруппа,

m8a:0~2,

R^8A1: [1] C_1-8алкильная группа, [2] C_1-8алкилсульфонильная группа, [3] (C_1-8алкил)_m8b-аминосульфонильная группа, [4] оксогруппа, [5] C_1-8алкоксикарбонил, или [6] C_1-8алкоксикарбонил(C_0-8алкил)аминосульфонил,

m8b: 0~2,

(3) C_2-8алкенильной группы,

(4) 4-10-членной гетероциклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R^8B,

R^8B:

<1> C_1-8алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R^8B1,

<2> C_2-8алкенильная группа,

<3> C_2-8алкинильная группа,

<4> C_3-8циклоалкильная группа, которая может быть замещена [1] цианогруппой(ами) или [2] C_1-8алкильной группой(ами),

<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R^8B2,

<6> C_1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена группой(ами) заместителя, выбранной из группы, состоящей из [1] C_1-8алкоксигруппы и [2] C_3-8циклоалкильной группы,

<7> C_1-8алкоксикарбонильная группа,

<8> C_1-8алкилсульфонильная группа,

<9> 5-14-членная гетероарилсульфонильная группа,

<10> оксогруппа,

<11> цианогруппа,

<12> C_1-8алканоильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R^8B3,

<13> C_3-8циклоалкилкарбонильная группа,

<14> (C_1-8алкил)_m8c-аминосульфонильная группа,

<15> C_1-8алкилсульфонил(C_0-8алкил)аминогруппа,

<16> (C_1-8алкил)_m8d-аминогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими R^8B4,

<17> гидроксигруппа,

<18> (C_1-алкил)_m8e-аминокарбонильная группа, или

<19> C_1-8алкоксикарбонил(C_0-8алкил)аминогруппа;

m8c: 0~2

m8d: 0~2

m8e: 0~2

R^8B1: [1] C_3-8циклоалкильная группа, [2] гидроксигруппа или [3] C_1-8алкоксигруппа(ы),

R^8B2: [1] атом галогена, [2] C_1-8алкильная группа, [3] оксогруппа, [4] гидроксигруппа или [5] атом дейтерия,

R^8B3: (C_1-8 алкил)_m8f-аминогруппа,

m8f: 0~2,

R^8B4: [1] C_3-8циклоалкильная группа, или [2] гидроксигруппа,

(5) 5-14-членной гетероарильной группы, которая может быть замещена C_1-8алкильной группой,

(6) (C_1-8алкил)_m8g-аминокарбонильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R^8C,

m8g: 0~2,

R^8C:[1] гидроксигруппа, [2] (C_1-8алкил)_m8h-аминогруппа, которая может быть замещена группой(ами) заместителя, выбранной из группы, состоящей из <1> (C_1-8алкил)_m8i-аминосульфонильной группы, <2> C_1-8алкилсульфонильной группы, <3> C_1-8алкоксикарбонильной группы и <4> C_1-8алкоксикарбонил(C_0-8алкил)аминосульфонильной группы, [3] C_1-8алкилсульфонильная группа, или [4] C_1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой,

m8h: 0~2,

m8i: 0~2,

(7) 4-10-членной гетероциклоалкил(C_0-8алкил)аминокарбонильной группы, которая может быть замещена оксогруппой(ами),

(8) 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R^8D,

R^8D: [1] C_1-8алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R^8D1, [2] гидроксигруппа, [3] C_1-8алкилсульфонильная группа или [4] C_1-8алкоксикарбонильная группа,

R^8D1: [1] гидроксигруппа, или [2] C_1-8алкоксигруппа,

(9) гидроксикарбонильной группы,

(10) C_0-8алкокси(C_0-8алкил)аминокарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами),

(11) атома галогена,

(12) (C_1-8алкил)_m8j-аминогруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R^8H,

m8j: 0~2,

R^8H: [1] гидроксигруппа, или [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,

(13) гидроксильной группы,

(14) C_1-8алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R^8E,

R^8E:

<1> гидроксигруппа,

<2> атом галогена,

<3> гидроксикарбонильная группа,

<4> C_1-8алкоксикарбонильная группа,

<5> 4-10-членная азотсодержащая гетероциклоалкилкарбонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R^8E1,

<6> (C_1-8алкил)_m8k1-аминогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими R^8E2,

m8k1: 0~2,

<7> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R^8E3,

<8> 5-14-членная гетероарильная группа,

<9> (C_1-8алкил)_m8k2-аминокарбонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R^8E6,

m8k2: 0~2,

<10> C_1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими R^8E7,

<11> C_1-8алкилтиогруппа,

<12> C_1-8алкилсульфинильная группа,

<13> C_1-8алкилсульфонильная группа,

R^8E1:

<1> C_1-8алкоксикарбонильная группа,

<2> C_1-8алканоильная группа,

<3> C_1-8алкилсульфонильная группа,

<4> (C_1-8алкил)_m8k3-аминосульфонильная группа,

m8k3: 0~2, или

<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,

R^8E2:

<1> гидроксигруппа,

<2> C_1-8алкоксикарбонильная группа, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,

<3> C_3-8циклоалкильная группа, которая может быть замещена C_1-8алкильной группой(ами), которая может быть замещена гидроксигруппой(ами),

<4> C_1-8алканоильная группа, которая может быть замещена группой(ами) заместителя, выбранной из группы, состоящей из [1] (C_1-8алкил)_m8k4-аминогруппы и [2] атома(ов) галогена,

m8k4: 0~2,

<5> (C_1-8алкил)_m8k5-аминокарбонильная группа,

m8k5: 0~2,

<6> C_1-8алкилсульфонильная группа,

<7> 4-10-членная азотсодержащая гетероциклоалкилсульфонильная группа, которая может быть замещена C_1-8алкильной группой(ами),

<8> (C_1-8алкил)_m8k6-аминосульфонильная группа, которая может быть замещена C_1-8алкоксикарбонильной группой(ами),

m8k6: 0~2, или

R^8E3:

<1> C_1-8алкильная группа, которая может быть замещена группой(ами) заместителя, выбранной из группы, состоящей из [1] гидроксигруппы и [2] C_1-8алкилкарбонилоксигруппы,

<2> C_1-8алкилкарбонилоксигруппа,

<3> гидроксигруппа,

<4> C_3-8циклоалкильная группа,

<5> C_1-8алкоксигруппа,

<6> C_1-8алкоксикарбонильная группа,

<7> C_1-8алкилсульфонильная группа,

<8> (C_1-8алкил)_m8k8-аминокарбонильная группа

m8k8: 0~2,

<9> C_1-8алканоильная группа, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами),

<10> оксогруппа, или

<11> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена группой(ами) заместителя, выбранной из группы, состоящей из [1] C_1-8алканоильной группы, [2] C_1-8алкоксикарбонильной группы и [3] C_1-8алкилсульфонильной группы,

R^8E6:

<1> C_2-8алкенилкарбонилоксигруппа,

<2> гидроксигруппа,

<3> цианогруппа,

<4> (C_1-8алкил)_m8k9-аминогруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами);

m8k9: 0~2,

<5> C_1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами),

<6> C_1-8алкилкарбонилоксигруппа,

<7> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена C_1-8алкильной группой(ами), или

<8> 5-14-членная гетероарильная группа,

R^8E7:

<1> гидроксигруппа, или

<2> C_1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами),

(15) 4-10-членной гетероциклоалкилоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R^8F,

R^8F:

<1> C_1-8алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R^8F1,

<2> C_3-8циклоалкильная группа,

<3> C_1-8алканоильная группа, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,

<4> C_1-8алкилкарбонилоксигруппа,

<5> C_1-8алкоксикарбонильная группа,

<6> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R^8F2,

<7> C_1-8алкилсульфонильная группа,

<8> гидроксигруппа, или

<9> C_6-10арильная группа,

R^8F1: [1] гидроксигруппа, [2] C_1-8алкоксигруппа или [3] атом галогена,

R^8F2: [1] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, [2] C_1-8алкоксикарбонильная группа или [3] C_1-8алкилсульфонильная группа,

(16) 5-14-членной гетероарилоксигруппы,

(17) 4-10-членной гетероциклоалкилкарбонилоксигруппы,

(18) (C_1-8алкил)_m8l1-аминосульфонилоксигруппы,

m8l1: 0~2,

(19) C_1-8алкилтиогруппы, которая может быть замещена [1] (C_1-8алкил)_m8l2-аминогруппой(ами), [2] гидроксигруппой(ами) или [3] гидроксикарбонильной группой(ами),

m8l2: 0~2,

(20) C_1-8алкилсульфонильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R^8G,

R^8G: [1] гидроксикарбонильная группа, [2] гидроксигруппа, или [3] (C_1-8алкил)_m8l3-аминогруппа,

m8l3: 0~2,

(21) 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкилсульфонилоксигруппы, которая может быть замещена C_1-8алкильной группой(ами),

(22) C_2-8алкенилоксигруппы и

(23) C_1-8алкилсульфонилоксигруппы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена;

R⁹ выбран из группы, состоящей из

(1) атома водорода,

(2) C_1-8алкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R^9A,

R^9A: [1] C_3-8циклоалкильная группа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R^9A1, [3] гидроксигруппа, [4] C_1-8алкоксигруппа, или [5] гидроксикарбонильная группа,

R^9A1: [1] C_1-8алкильная группа, [2] C_3-8циклоалкильная группа, или [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,

(3) C_2-8алкенильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R^9B,

R^9B: [1] (C_1-8алкил)_m9a-аминогруппа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R^9B1,

R^9B1: [1] C_3-8циклоалкильная группа или [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,

m9a: 0~2,

(4) C_2-8алкинильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R^9C,

R^9C: [1] C_1-8алкоксигруппа, [2] (C_1-8алкил)_m9b-аминогруппа, которая может быть замещена C_6-10арильной группой(ами), [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R^9C1, [4] C_3-8циклоалкильная группа, [5] гидроксигруппа, [6] гидроксикарбонильная группа, или [7] C_1-8алкилоксикарбонильная группа,

m9b: 0~2,

R^9C1: [1] C_3-8циклоалкильная группа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа или [3] оксогруппа,

(5) C_3-8циклоалкильной группы,

(6) 4-10-членной гетероциклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R^9D,

R^9D: [1] C_1-8алкильная группа, которая может быть замещена 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(ами), [2] C_3-8циклоалкильная группа, [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, или [4] C_1-6алкилсульфонильная группа, или [5] C_1-8алкоксикарбонильная группа,

(7) C_6-10арильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R^9E,

R^9E: [1] атом галогена, [2] гидроксигруппа, [3] гидроксикарбонильная группа, или [4] C_1-8алкильная группа, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами), или [5] C_1-8алкоксигруппа,

(8) 5-14-членной гетероарильной группы, которая может быть замещена C_1-8алкильной группой(ами),

(9) цианогруппы,

(10) C_1-8алканоильной группы,

(11) 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена C_1-8алкильной группой(ами),

(12) атома галогена,

(13) (C_1-8алкил)_m9c-аминогруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R^9F,

m9c: 0~2,

(14) C_1-8алкилкарбонил(C_0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена (C_1-8алкил)_m9d-аминогруппой(ами),

m9d: 0~2,

(15) C_1-8алкилсульфонил(C_0-8алкил)аминогруппы,

(16) (C_1-8алкил)_m9e-аминосульфонил(C_0-8алкил)аминогруппы,

m9e: 0~2,

(17) нитрогруппы,

(18) гидроксигруппы,

(19) C_1-8алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R^9G,

R^9G: [1] гидроксигруппа, [2] гидроксикарбонильная группа, [3] C_6-10арильная группа, которая может быть замещена C_1-8алкоксигруппой(ами), [4] (C_1-8алкил)_m9g1-аминогруппа, [5] C_1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими R^9G1, [6] 5-14-членная гетероарильная группа, или [7] 4-10-членная гетероциклоалкилоксигруппа, которая может быть замещена C_1-8алкильной группой(ами),

m9g1: 0~2,

R^9G1: [1] C_1-8алкоксигруппа, или [2] гидроксикарбонильная группа,

(20) 4-10-членной гетероциклоалкилоксигруппы, которая может быть замещена [1] 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(ами), или [2] C_1-8алкоксикарбонильной группой(ами),

(21) C_1-8алкилсульфонилоксигруппы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,

(22) C_1-8алкилтиогруппа, которая может быть замещена (C_1-8алкил)_m9f-аминогруппой(ами),

m9f: 0~2,

(23) C_1-8алкилсульфонильной группы, которая может быть замещена (C_1-8алкил)_m9g-аминогруппой(ами),

m9g: 0~2,

(24) (C_1-8алкил)_m9h-аминосульфонильной группы,

m9h: 0~2,

(25) 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкилсульфонильной группы, которая может быть замещена C_1-8алкильной группой(ами) и

(26) гидроксикарбонильной группы].

[2] Композиция согласно [1] выше, где средство, способствующее растворению, представляет собой поверхностно-активное вещество,

[3] Композиция согласно [2] выше, где поверхностно-активное вещество представляет собой неионное или анионное поверхностно-активное вещество,

[4] Композиция согласно [2] или [3] выше, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из моноалкилсульфата, полиоксил 40 стеарата, сорбитан триолеата, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля, полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 60, полиоксил 35 касторового масла, лауромакрогола, диоктилнатрий сульфосукцината, натрий лауроилсаркозина, додецилбензолсульфоната натрия и их смеси,

[4-1] Композиция согласно [2] или [3] выше, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из моноалкилсульфата, сорбитан триолеата, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля, полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 60, полиоксил 35 касторового масла, диоктилнатрий сульфосукцината, натрий лауроилсаркозина, додецилбензолсульфоната натрия и их смеси,

[4-2] Композиция согласно [2]-[4] выше, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящий из лаурилсульфата натрия, тетрадецилсульфата натрия, гексадецилсульфата натрия, октадецилсульфата натрия и их смеси,

[4-3] Композиция согласно [2]-[4] выше, где поверхностно-активное вещество представляет собой смесь лаурилсульфата натрия и полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля,

[4-4] Композиция согласно [2]-[4] выше, где поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия,

[4-5] Композиция согласно [2]-[4-4] выше, где содержание поверхностно-активного вещества составляет от 0,5 до 25 частей по массе,

[4-6] Композиция согласно [2]-[4-4] выше, где содержание поверхностно-активного вещества составляет от 1,5 до 15 частей по массе,

[5] Композиция согласно [2]-[4-6] выше, где композиция дополнительно содержит органический полимер,

[6] Композиция согласно [5] выше, где органический полимер выбран из группы, состоящей из синтетической смолы, растворимого в воде полимера, растворимого в желудке полимера, растворимого в кишечнике полимера и их смеси,

[7] Композиция согласно [5] выше, где органический полимер представляет собой синтетическую смолу,

[7-1] Композиция согласно [6] выше, где растворимый в воде полимер представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, порошковый агар, гуаровую камедь, кополивидон, гидроксиэтилметилцеллюлозу или поливиниловый спирт, растворимый в желудке полимер представляет собой аминоалкилметакрилатный сополимер E, или поливинилацеталь диэтиламиноацетат, и растворимый в кишечнике полимер представляет собой сополимер метакриловой кислоты LD, очищенный шеллак, карбоксиметилэтилцеллюлозу, целлюлозы ацетат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, сополимер метакриловой кислоты S, казеин или зеин,

[7-2] Композиция согласно [6] выше, где растворимый в воде полимер представляет собой сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, порошковый агар, гуаровую камедь, кополивидон, гидроксиэтилметилцеллюлозу или поливиниловый спирт, растворимый в желудке полимер представляет собой аминоалкилметакрилатный сополимер E или поливинилацеталь диэтиламиноацетат, и растворимый в кишечнике полимер представляет собой сополимер метакриловой кислоты LD, карбоксиметилэтилцеллюлозу, целлюлозы ацетат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, сополимер метакриловой кислоты S, казеин или зеин,

[7-3] Композиция согласно [6] выше, где органический полимер выбран из группы, состоящей из казеина, казеината натрия, полистиролсульфоната натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетата, карбоксиметилэтилцеллюлозы, целлюлозы ацетата фталата, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината, сополимера метакриловой кислоты S и их смеси,

[7-4] Композиция согласно [5]-[7-3] выше, где поверхностно-активное вещество выбрано из лаурилсульфата натрия и органический полимер выбран из полистиролсульфоната натрия,

[7-5] Композиция согласно [5]-[7-3] выше, где поверхностно-активное вещество представляет собой смесь лаурилсульфата натрия и полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля, и органический полимер выбран из полистиролсульфоната натрия,

[7-6] Композиция согласно [7] выше, где синтетическая смола представляет собой полистиролсульфонат натрия или винилацетатную смолу,

[7-7] Композиция согласно [5]-[7-6] выше, где содержание органического полимера составляет от 1 до 20 частей по массе,

[7-8] Композиция согласно [5]-[7-6] выше, где содержание органического полимера составляет от 2 до 10 частей по массе,

[8] Композиция согласно [2]-[7-5] выше, где композиция дополнительно содержит одну или несколько добавок, которые выбраны из следующей группы добавок A:

добавка A: лимонная кислота, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, адипиновая кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота, дегидроацетат натрия, стеарилфумарат натрия, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, сухое обезжиренное молоко, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, сульфат алюминия, одноосновный фосфат кальция или ацетилтриптофан.

[8-2] Композиция согласно [8] выше, где группа добавок A представляет собой лимонную кислоту, фумаровую кислоту, DL-яблочную кислоту, адипиновую кислоту, янтарную кислоту, виннокаменную кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, фосфорную кислоту, дегидроацетат натрия, стеарилфумарат натрия, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновую кислоту, сухое обезжиренное молоко или одноосновный фосфат кальция,

[8-3] Композиция согласно [8] выше, где добавка, выбранная из группы добавок A, представляет собой дегидроацетат натрия или сухое обезжиренное молоко,

[8-4] Композиция согласно [8]-[8-3] выше, где общее содержание одной или нескольких добавок, которые выбраны из группы добавок A, составляет от 1 до 20 частей по массе,

[9] Композиция согласно [1]-[8-4] выше, где растворимость вещества в воде составляет менее 100 мкг/мл при 25°C,

[9-1] Композиция согласно [1], отличающаяся тем, что средство, способствующее растворению, выбрано из следующей группы:

Группа: лимонная кислота, стеарилфумарат натрия, сополимер метакриловой кислоты LD, лаурилсульфат натрия, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, аминоалкилметакрилатный сополимер E, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилэтилцеллюлоза, порошковый агар, гуаровая камедь, янтарная кислота, кополивидон, целлюлозы ацетат фталат, виннокаменная кислота, диоктилнатрий сульфосукцинат, зеин, сухое обезжиренное молоко, сорбитана триолеат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, малеиновая кислота, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, фосфорная кислота, одноосновный фосфат кальция, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, натрий лауроилсаркозин, ацетилтриптофан, метилсульфат натрия, этилсульфат натрия, бутилсульфат натрия, октилсульфат натрия, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.

[9-2] Композиция согласно [1], отличающаяся тем, что средство, способствующее растворению, выбрано из следующей группы:

Группа: лимонная кислота, сополимер метакриловой кислоты LD, лаурилсульфат натрия, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, ацетилтриптофан, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.

[9-3] Композиция согласно [1], отличающаяся тем, что средство, способствующее растворению, выбрано из следующей группы:

Группа:

лимонная кислота, сополимер метакриловой кислоты LD, лаурилсульфат натрия, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, сополимер винилпирролидон · винилацетат и децилсульфат натрия.

[9-4] Композиция согласно [1], где для повышения растворимости вещества формулы (I) используют средство, способствующее растворению, которое выбрано из следующей группы.

Группа:

лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, стеарилфумарат натрия, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, аминоалкилметакрилатный сополимер E, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилэтилцеллюлоза, порошковый агар, гуаровая камедь, янтарная кислота, кополивидон, целлюлозы ацетат фталат, виннокаменная кислота, диоктилнатрий сульфосукцинат, зеин, сухое обезжиренное молоко, сорбитан триолеат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, малеиновая кислота, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, фосфорная кислота, одноосновный фосфат кальция, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, натрий лауроилсаркозин, ацетилтриптофан, метилсульфат натрия, этилсульфат натрия, бутилсульфат натрия, октилсульфат натрия, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия,

[9-5] Композиция согласно [1], где для повышения растворимости вещества формулы (I) используют средство, способствующее растворению, которое выбрано из следующей группы.

Группа:

лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтил