Способ получения 1-формамидоадамантана

Способ получения 1-формамидоадамантана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-формамидоадамантана.

1-Формамидоадамантан применяется в синтезе ряда производных адамантана, обладающих биологической активностью, и служит исходным сырьем для получения медицинских препаратов, используемых для лечения и профилактики гриппа, воспаления легких, герпеса и т.д. (Е.И. Багрий. Адамантаны. М.: Наука, 1989, 264 с. [1]; В.Ю. Ковтун, В.М. Плахотник. Хим-фарм. журн. №8, 931-940 (1989) [2]; K. Gerson, Ε. Krumkalns, R. Brindle, F. Marshall, M. Root, J. Med. Chem., V. 6, 760 (1963) [3]; М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Μ.: Новая волна, 2005, 1200 с. [4]; С.Д. Исаев, А.Г. Юрченко, С.С.Исаева. «Физиол. актив, вещества» (Киев), №15, 3-15 (1983) [5].

В литературе описано получение 1-формамидоадамантана реакцией 1-аминоадамантана с 98% муравьиной кислотой нагреванием при 130°С в течение 2 ч (выход не указан) (М.Е. Herr, Н.С. Murray, Η. Corners, G.S. Fonken. US 3649453 (1972) [6]).

Недостатки метода:

1. Использование труднодоступного дорогостоящего исходного 1-аминоадамантана.

1-Формамидоадамантан можно получить смешиванием адамантана при охлаждении с 65%-ной азотной и 98%-ной серной кислотами с последующим медленным добавлением при перемешивании формамида. Смесь выдерживают при 0°С в течение 12 ч, выливают в воду и после экстракции эфиром получают целевой продукт с выходом 45% (M.-R. Gold. US 20110288336 (2011) [7]).

Недостатки метода:

1. Низкий выход целевого продукта.

2. Использование большого избытка концентрированной серной и азотной кислот и необходимость их нейтрализации с помощью оснований (NaOH, Na₂CO₃) и утилизации неорганических отходов и сточных вод.

Одним из методов получения 1-формамидоадамантана является взаимодействие адамантана с ацетонитрилом в присутствии окислителя - оксона (L.-Q. Cui, K. Liu, С. Zhang, Org. Biomol. Chem., V. 9, 2258 (2011) [8]).

Недостатки метода:

1. Низкий выход целевого продукта.

2. Необходимость использования большого избытка взрыво-, пожароопасного и дорогостоящего окислителя - оксона.

Большинство методов получения амидов адамантана, в том числе 1-формамидоадамантана, основано на использовании в качестве исходного соединения 1-бромадамантана. Так, смесь 200 г 1-бромадамантана и 360 г формамида нагревают 30 мин до 185-195°С, охлажденную массу разбавляют водой, осадок отделяют и гидролизуют. Получают 135 г 1-формамидоадамантана (Я.Ю. Полис. Авт. св. СССР №1609406 (1977) [9]).

Известен метод получения 1-формамидоадамантана взаимодействием формамида (1.4 моль), 1-бромадамантана (0.386 моль) и сульфата серебра (0.388 моль) при нагревании до 100°С в течение 1 ч. Выход 1-формамидоадамантана по данному методу 43% (М. Paulshock, J.C. Watts. US 3310469 (1967) [10]).

На основании сходства по четырем признакам (исходные реагенты - 1-бромадамантан, формамид, использование катализатора, образование в результате реакции 1-формамидоадамантана) за прототип взят метод взаимодействия 1-бромадамантана с формамидом в присутствии сульфата серебра [10].

Прототип имеет следующие недостатки:

1. Низкий выход целевого продукта.

2. Использование большого избытка формамида.

3. Использование эквимолярного количества дорогостоящего катализатора (Ag₂SO₄).

4. Образование большого количества неорганических отходов (AgBr, Ag₂SO₄).

5. Трудность масштабирования, т.к. Ag₂SO₄ нерастворим в органических растворителях, что создает большие технологические сложности как на стадии проведения реакции, так и на стадиях выделения целевого продукта, а также подготовки оборудования для следующих опытов.

Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения 1-формамидоадамантана и удешевление себестоимости за счет использования недорогого катализатора в небольшом количестве.

Сущность способа заключается во взаимодействии 1-бромадамантана с формамидом под действием марганецсодержащих катализаторов, таких как MnCl₂, или MnBr₂, или Mn(ОАс)₂, или Mn(асас)₃, или Mn₂(СО)₁₀ при 120-130°С в течение 2-3 часов при мольном соотношении [1-бромадамантан]:[формамид]:[катализатор] = 100:200÷300:1÷3.

В оптимальных условиях при полной конверсии 1-бромадамантана единственным продуктом реакции является 1-формамидоадамантан.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа:

1. Для получения 1-формамидоадамантана из 1-бромадамантана и формамида используются марганецсодержащие катализаторы.

Преимущества предлагаемого метода:

1. Доступность катализатора.

2. Снижение расхода катализатора (1-3%).

3. Уменьшение количества отходов.

4. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет использования в качестве катализатора доступных и недорогих реагентов - солей и комплексов марганца и уменьшения энерго- и трудозатрат.

Предлагаемый способ поясняется примерами.

Общая методика. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V = 17 мл) или стеклянную ампулу (V = 20 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0,1-0,3 ммоля марганецсодержащего катализатора [один из таких как MnCl₂, MnBr₂, Mn(ОАс)₂, Mn(асас)₃, Mn₂(СО)₁₀], 10 ммолей 1-бромадамантана и 20-30 ммолей формамида (HCONH₂) (который играет роль реагента и растворителя одновременно), автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 120-130°С в течение 2-3 часов. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до ~20°С, вскрывали, реакционную массу выливали в воду, экстрагировали хлористым метиленом (5 мл × 3 p), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовали из циклогексана. Выход 1-формамидоадамантана 85-98%.

ПРИМЕР 1. В микроавтоклав помещали 0.3 ммоля Mn(асас)₃, 10 ммолей 1-бромадамантана, 30 ммолей HCONH₂, автоклав герметично закрывали и нагревали при 120°С в течение 3 часов при перемешивании. После окончания реакции микроавтоклав охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы, как указано выше, был выделен 1-формамидоадамантан с количественным выходом.

Полученный 1-формамидоадамантан имел т.пл. 139-140°С (циклогексан). ИК спектр (ν, см^-1): 3278 (ΝΗ), 1643 (C=O), 1559 (ΝΗ). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 51.62 (C¹), 43.48 (C^2,8,9), 29.11 (C^3,5,7), 36.15 (C^4,6,10), 162.08 (C=O). Найдено, %: C 73.62; H 9.53; N 7.77. C₁₁H₁₇NO. Вычислено, %: C 73.70; H 9.56; N 7.81.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Способ получения 1-формамидоадамантана формулы взаимодействием 1-бромадамантана с формамидом в присутствии катализатора, отличающийся тем, что в качестве катализаторов используют Mn-содержащие соединения, выбранные из ряда MnCl₂, MnBr₂, Mn(OAc)₂, Mn(acac)₃, Mn₂(CO)₁₀ при 120-130°C в течение 2-3 часов при мольном соотношении [1-бромадамантан]:[формамид]:[катализатор] = 100:200÷300:1÷3.