Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака

Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к 1,7-диазакарбазоловым соединениям, которые полезны в качестве ингибиторов киназ, более конкретно в качестве ингибиторов чекпоинт киназы 1 (chk1) и, таким образом, полезны в качестве противоопухолевых лекарственных средств. Настоящее изобретение также относится к композициям, более конкретно к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, и способам их использования для лечения различных форм раковых или гиперпролиферативных заболеваний, также как и к способам использования упомянутых соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих или связанных с ними патологических состояний.

Отдельные клетки делятся посредством создания точной копии своих хромосом, и затем их разделением в отдельные клетки. Этот цикл репликации ДНК, разделения и расхождения хромосом регулируется внутриклеточными механизмами, поддерживающими очередность стадий и контролирующими точное выполнение каждой стадии. В данном процессе существуют контрольные точки (чекпоинты) клеточного цикла (Hartwell et al., Science, Nov. 3, 1989, 246(4930):629-34), в которых клетки могут останавливать процесс деления для предоставления времени механизмам репарации ДНК перед прохождением через цикл в митоз. Существуют две такие контрольные точки в клеточном цикле - контрольная точка G1/S, которая регулируется белком p53, и контрольная точка G2/M, которая контролируется серин/треониновой киназой - чекпоинт киназой 1 (chk1).

Chk1 и chk2 являются структурно не связанными, но функционально перекрывающимися серин/треонин киназами, активируемыми генотоксическими стимулами (обзор Bartek et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001, vol. 2, pp.877-886). Chk1 и chk2 переключат чекпоинт сигналы, поступающие от протеин-киназ ATM и ATR, которые их фосфорилируют и активируют. Chk2 представляет собой стабильный белок, экспрессируемый во время клеточного цикла, главным образом активируется ATM в ответ на двухцепочечные разрывы в ДНК. В противоположность, экспрессия белка Chk1 значительно уменьшается на S и G2 фазах клеточного цикла. В ответ на повреждение ДНК, Chk1 фосфорилируется и активируется посредством ATM/ATR, приводя к аресту клеточного цикла в S и G2/M фазах для восстановления повреждений ДНК (описано в Cancer Cell, Bartek и Lukas, Volume 3, Issue 5, May 2003, Pages 421-429). Было показано, что ингибирование Chk1 убирает арест клеточного цикла, приводя к увеличению смерти раковых клеток, сопровождаемой повреждением ДНК различными химиотерапевтическими средствами. Клетки с отсутствующими неповрежденными G1 чекпоинтами частично зависят от S и G2/m чекпоинтов, и, таким образом, предполагается, что они более чувствительны к химиотерапевтическому лечению в присутствии ингибитора Chk1, при этом ожидается, что нормальные клетки с функционирующей контрольной точкой в фазе G1 будут менее подвержены клеточной смерти.

Настоящее изобретение относится к 1,7-диазакарбазолам Формулы (I), (I-a), и/или (I-b) (и/или их сольватам, гидратам и/или солям), обладающим ингибиторной активностью в отношении киназ, более конкретно ингибиторной активностью в отношении киназы chk1. Соединения согласно настоящему изобретению также являются полезными в качестве ингибиторов киназы-3-гликогенсинтазы (GSK-3), киназы KDR и FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3). Соответственно, соединения настоящего изобретения и их композиции полезны при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как опухоли.

X представляет собой CR² или N;

Y представляет собой CR⁴ или N;

Z представляет собой CR⁸ или N; при условии, что по большей мере один из X, Y или Z одновременно представляет собой N;

R² представляет собой Н, галоген, CN, CF₃, -OCF₃, ОН, -NO₂, С₁-С₅-алкил, -O(С₁-С₅алкил), -S(C₁-C₅алкил) или N(R²² ₂;,

R³ представляет собой Н, галоген, CN, -O-R⁹, -N(R²²)-R⁹, -S(O)_p-R⁹ или R⁹;

p представляет собой 0, 1 или 2;

R⁴ представляет собой Н, галоген, CN, CF₃, -OCF₃, ОН, -NO₂,-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)_pR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²SO₂R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y)R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹¹R¹², алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R¹³;

каждый n независимо представляет собой 0-5;

R⁵ представляет собой Н, галоген, CN, CF₃, -OCF₃, ОН, -NO₂, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')_nNR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)_pR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²SO₂R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')NR¹¹R¹²,-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹¹R¹², алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил,

где указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R¹³;

R⁶ представляет собой Н, CN, -CF₃, -OCF₃, галоген, -C(=Y')OR¹¹, -C(=Y')NR¹¹R¹², -OR¹¹, -OC(=Y')R¹¹, -NR¹¹R¹², -NR¹²C(=Y')R¹¹, -NR¹²C(=Y')NR¹¹R¹², -NR¹²S(O)_qR¹¹, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹, -OC(=Y')NR¹¹R¹², -S(O)₂NR¹¹R¹², алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R¹³;

R⁷ представляет собой Н, ОН, CN, O(С₁-С₃алкил) или C₁-C₄алкил, где каждый указанный алкил необязательно замещен от одной до трех групп, независимо выбранных из галогена, N(R²²)₂ или OR²²;

R⁸ представляет собой Н, галоген, CN, NO₂, N(R²²)₂, ОН, O(С₁-С₃алкил), или C₁-С₃алкил, где каждый указанный алкил необязательно замещен от одной до трех фторидных групп;

каждая группа R⁹ независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, где каждый член R⁹ независимо замещен от одной до трех групп R¹⁰;

каждая группа R¹⁰ независимо представляет собой Н, CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, галоген, R¹¹, -OR¹¹, -NR¹²C(=Y')R¹¹, -NR¹²C(=NR¹²)R¹¹, -NR¹²S(O)_qR¹¹, -SR¹¹, -NR¹¹R¹², оксо, -C(=Y')OR¹¹, -C(=Y')NR¹¹R¹², -S(O)_qR¹¹, -NR¹²C(=Y')OR¹¹, -NR¹²C(=Y')NR¹¹R¹², -OC(=Y')R¹¹, -OC(=Y')NR¹¹R¹² или -S(O)₂NR¹¹R¹²;

каждый q независимо представляет собой 1 или 2;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R¹³, и где две геминальные группы R¹³ необязательно взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют 3-6 членное кольцо, имеющее дополнительные 0-2 гетероатома, выбранные из О, S и N, при этом указанное кольцо необязательно может быть замещено от одной до четырех групп R¹⁸;

R¹¹ и R¹² необязательно взятые вместе с присоединенным атомом N формируют 4-7 членное кольцо, имеющее дополнительные 0-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, при этом указанное кольцо необязательно может быть замещено от одной до четырех групп R¹³;

каждая группа R¹³ независимо представляет собой галоген, CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, оксо, -(CR¹⁴R¹⁵)₂C=(Y')R¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nSR¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶C(=Y')R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶C(=Y')OR¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁷C(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁷SO₂R¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)R¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂R¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷ или R¹⁶;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из Н, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, цикпоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R¹⁸;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R¹⁸;

R¹⁶ и R¹⁷ R¹² необязательно взятые вместе с присоединенным атомом N формируют 5-6 членное кольцо, имеющее дополнительные 0-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, при этом указанное кольцо необязательно может быть замещено от одной до четырех групп R¹⁸;

каждая группа R¹⁸ независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, галоген, CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, оксо, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')R²³, -(CR¹⁹R²⁰)_n C(=Y')OR²³, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')NR²³R²⁴, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR²³R²⁴, -(CR¹⁹R²⁰)_nOR²³, -(CR¹⁹R²⁰)_n-SR²³. -(CR¹⁹R²⁰)_nNR²⁴C(=Y')R²³, -(CR¹⁹R²⁰)_n NR²⁴C(=Y')OR²³, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR²²C(=Y')NR²³R²⁴, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR²⁴SO₂R²³, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')R²³, -(CR¹⁹R²⁰)_n OC(=Y')NR²³R²⁴, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)R²³, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂R²³ или -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂NR²³R²⁴, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R²¹;

R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R²⁵;

R²³ и R²⁴ независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R²¹;

R²³ и R²⁴ R¹² необязательно взятые вместе с присоединенным атомом N формируют 5-6 членное кольцо, имеющее дополнительные 0-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, при этом указанное кольцо необязательно может быть замещено от одной до четырех групп R²¹;

каждая группа R²¹ независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, галоген, CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, оксо, -C(=Y')R²⁵, -C(=Y')OR²⁵, -C(=Y')NR²⁵R²⁶, -NR²⁵R²⁶, -OR²⁵, -SR²⁵, -NR²⁶C(=Y')R²⁵, -NR²⁶C(=Y')OR²⁵, -NR²²C(=Y')NR²⁵R²⁶, -NR²⁶R²⁵, -OC(=Y')R²⁵, -OC(=Y')NR²⁵R²⁶, -S(O)R²⁵, -S(O)₂R²⁵ или -S(O)₂NR²⁵R²⁶, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R²⁵;

каждая группа R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп, выбранных из галогена, -CN, -OCF₃, -CF₃, -NO₂, -C₁-C₆алкил, -ОН, оксо, -SH, -O(С₁-С₊алкил), -S(C₁-C₆алкил), -NH₂, -NH(C₁-C₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)₂, -SO₂(С₁-С₆алкил), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₆алкил), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₆алкил), -C(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -N(С₁-С₆алкил)С(O)(С₁-С₆алкил), -NHC(O)(C₁-C₆алкил), -NHSO₂(C₁-C₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)SO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₆алкил), -SO₂N(C₁-C₆алкил)₂, -OC(O)NH₂, -OC(O)NH(C₁-C₆алкил), -OC(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -NHC(O)NH(C₁-C₆алкил), -NHC(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -N(C₁-C₆алкил)С(O)NH(С₁-С₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)С(O)N(С₁-С₆алкил)₂, -NHC(O)NH(C₁-C₆алкил), -NHC(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -NHC(O)O(C₁-C₆алкил) и -N(C₁-C₆алкил)С(O)O(С₁-С₆алкил);

R²⁵ и R²⁶ необязательно взятые вместе с присоединенным атомом N формируют 5-6 членное кольцо, имеющее дополнительные 0-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, при этом указанное кольцо необязательно может быть замещено от одной до четырех групп, выбранных из следующих: галоген, -CN, -OCF₃, CF₃, -NO₂, -С₁-С₆алкил, -ОН, оксо, -SH, -O(С₁-С₆алкил), -S(C₁-C₆алкил), -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)₂, -SO₂(C₁-C₆алкил), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₆алкил), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₆алкил), -C(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -N(C₁-C₆алкил)С(O)(С₁-С₆алкил), -NHC(O)(C₁-C₆алкил), -NHSO₂(C₁-C₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)SO₂(С₁-С₆алкил), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₆алкил), -SO₂N(C₁-C₆алкил)₂, -OC(O)NH₂, -OC(O)NH(C₁-C₆алкил), -OC(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -NHC(O)NH(C₁-C₆алкил), -NHC(O)N(C₁-C₆алкил)2, -N(C₁-C₆алкил)С(O)NH(С₁-С₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)С(O)N(С₁-С₆алкил)₂, -NHC(O)NH(C₁-C₆алкил), -NHC(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -NHC(O)O(C₁-C₆алкил) и -N(C₁-C₆алкил)С(O)O(С₁-С₆алкил);

Y' независимо представляет собой О, NR²² или S;

каждая группа R²² независимо представляет собой Н или C₁-C₆алкил; и

притом, что (1) R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁸ одновременно не являются Н; и (2) когда Х представляет собой СН, Y представляет собой СН, R⁵ представляет собой Н, Z представляет собой CR⁸ и R³ представляет собой Н или алкил, тогда R⁶ не является -C(=Y')OR¹¹.

Настоящее изобретение включает композиции (например, фармацевтические композиции), включающие соединения Формулы (I), (I-а) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также включает композиции (например, фармацевтические композиции) включающие соединения формулы (I), (I-а) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), дополнительно включающие второй терапевтический агент.Композиции согласно настоящему изобретению также полезны для ингибирования ненормального клеточного роста или при лечении гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих (например, человека), таких как опухоли.

Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих (например, человека), таких как опухоли, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединений формулы (I), (I-а) и/или (I-b) (и/или их сольватов, гидратов и/или солей) или их композиций, самостоятельно или в комбинации со вторым химиотерапевтическим агентом.

Настоящее изобретение включает способ использования заявленных соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих, организмов или связанных патологических состояний.

Далее будут раскрыты в деталях определенные воплощения изобретения, примеры которого проиллюстрированы в сопутствующих структурах и формулах. Несмотря на то, что изобретение будет описано в отношении перечисленных воплощений, подразумевается, что они не предназначены для ограничения изобретения этими воплощениями. Напротив, изобретение предназначено для того, чтобы охватить все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения как определено формулой изобретения. Квалифицированный в уровне техники специалист осознает множество способов и материалов, подобных или эквивалентных описанным в настоящем изобретении, которые могут использоваться в практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено описанными способами и материалами. В случае, когда один или более из использованных литературных источников информации, патентов и подобных им материалов отличаются от или противоречат настоящему описанию, включая, но не ограничиваясь, раскрытыми терминами, использованием терминов, описанными методиками и т.п., толкование согласно настоящему изобретению является основным.

Термин «алкил», используемый в настоящем изобретении относится к насыщенным линейно или разветвленноцепочечным одновалентным углеводородным радикалам, включающим от одного до двенадцати атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничены, метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (n-Pr, n-пропил, н-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (i-Pr, i-пропил, изопропил, -CH(СН₃)₂), 1-бутил (n-Bu, n-бутил, н-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, i-бутил, изобутил, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-бутил (s-Bu, s-бутил, втор-бутил, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил (f-Bu, f-бутил, трет-бутил, -C(CH₃)₃), 1-пентил (n-пентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(CH₃)cH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гексил (-СН(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-гексил (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH₃)C(CH₃)₃, 1-гептил, 1-октил, и аналогичные.

Термин «алкенил» относится к линейно или разветвленноцепочечным одновалентным углеводородным радикалам, включающим от одного до двенадцати атомов углерода и содержащим по меньшей мере одну ненасыщенную связь углерод-углерод, sp² двойную связь, при этом алкенильный радикал включает в себя радикалы обладающие "цис-" и "транс-" ориентацией, или альтернативно "Y" и "Z" ориентацией. Примеры включают, но не ограничены, этенил или винил (-CH=CH₂), аллил (-CH₂CH=CH₂) и аналогичные.

Термин «алкинил» относится к линейным или разветвленным одновалентным углеводородным радикалам, включающим от одного до двенадцати атомов углерода и содержащим по меньшей мере одну ненасыщенную связь углерод-углерод, sp тройную связь. Примеры включают, но не ограничены, этинил (-С=СН), пропинил (пропаргил, -СН₂С=СН) и аналогичные.

Термин «циклоалкил» относится к одновалентным неароматическим, насыщенным или ненасыщенным кольцам, состоящим из 3-12 углеродных атомов в случае моноциклических колец и от 6 до 12 углеродных атомов в случае бициклических колец. Бициклические углеродные кольцевые структуры, имеющие от 6 до 12 атомов углерода могут существовать, например, в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, а бициклические карбоциклы, имеющие 9 или 10 кольцевых атомов, могут существовать в виде [5,6] или [6,6] систем, или в виде мостиковых систем, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]окиан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничены, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-цикпопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и аналогичные.

«Арил» означает одновалентный углеводородный радикал из 6-14 атомов, полученный удалением одного водородного атома от одиночного атома углерода родительской ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы обозначены в структурах примеров как "Ar". Арилы включают бициклические радикалы, содержащие ароматические кольца, слитые с насыщенными или ненасыщенными кольцами или ароматическими карбоциклическими или гетероциклическими кольцами. Типичные арильные группы включают, но не ограничены, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и аналогичные.

Термины «гетероцикл», «гетероциклил» и «гетероциклическое кольцо» использованы взаимозаменяемо и обозначают насыщенный или ненасыщенный (т.е., имеющий по меньшей мере одну двойную связь внутри кольца) карбоциклический радикал из 3-14 кольцевых атомов в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, оставшиеся кольцевые атомы представляют собой углерод, при этом по меньшей мере один кольцевой атом необязательно может быть независимо замещен одним или более заместителям, описанными далее. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, обладающий 3-7 кольцевыми членами (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S) или бицикл, обладающий 6-10 кольцевыми членами (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О и S), например, бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы или мостиковые [2.1.1], [2.2.1], [2.2.2] или [3.2.2] системы. Гетероциклы описаны у Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A.Benjамин, New York, 1968), в частности в Главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, с 1950 по настоящее время), в частности, Выпуски 13, 14, 16, 19 и 28; и у J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. «Гетероциклил» также включает радикалы, в которых гетероциклические радикалы слиты с насыщенными или ненасыщенными кольцами или ароматическими карбо циклически ми или гетероциклическими кольцами. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничены, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, окситанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксипанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло [3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Спиро остатки также включены в объем определения данного термина. Примеры гетероциклических групп, в которых кольцевые атомы замещены оксо (=O) остатками, это пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил.

Термин «гетероарил» относится к одновалентным ароматическим радикалам 5-6-членных колец и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере, одна из которых ароматическая) из 5-16 атомов, содержащих, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы.

Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая. например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фторпиридинил.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть присоединены через углерод (углерод-связанные) или азот (азот-связанные) где это возможно. В качестве примера, а не с целью ограничения, углерод-связанные гетероциклы и гетероарилы присоединяются по 2, 3, 4, 5 или 6 положению пиридина, по 3, 4, 5 или 6 позиции пиридазина, 2, 4, 5 или 6 позиции пиримидина, по 2, 3, 5 или 6 позиции пиразина, по 2, 3, 4 или 5 позиции фурана, тетрагидрофурана, тиофена, тетрагидротиофена, пиррола или пирролидина, по 2, 4 или 5 позиции оксазола, имидазола или тиазола, по 3, 4 или 5 позиции изоксазола, пиразола или изотиазола, по 2 или 3 позиции азиридина, по 2, 3 или 4 позиции азетидина, по 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 позиции хинолина или по 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 позиции изохинолина.

С целью иллюстрирования, а не ограничения, азот-связанные гетероциклы или гетероарилы могут присоединяться по 1-ой позиции для азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, 2-оксо-1,2-дигидропиридина или 4-оксо-1,4-дигидропиридина; по 2-ой позиции изоиндола или изоиндолина; по 4-ой позиции морфолина и по 9-ой позиции карбазола или (3-карболина.

Термин «гало» означает F, Cl, Br или I. Гетероатомы, присутствующие в составе гетероарила или гетероциклила, включают окисленные формы, такие как N⁺→O^-, S(O) и S(O)².

Термины «лечить» и «лечение» относятся как к терапевтическому лечению, так и профилактическим или превентивным мероприятиям, при которых у объекта предотвращают или уменьшают нежелательный физиологические изменения или нарушения, такие как развитие или разрастание опухоли. В качестве назначений настоящего изобретения благотворные или желательные результаты включают, не ограничиваясь, смягчение симптомов, снижение степени заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) состояния заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное ослабление состояния заболевания и ремиссию (частичную или полную), как поддающиеся выявлению так и не поддающиеся выявлению. «Лечение» также может значить продление жизни в сравнении с ожидаемой продолжительностью жизни без получения лечения. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, кто уже находится в таком состоянии или заболевании, так же как и тех, кто обладает риском развития состояний или заболевания или тех, у кого такие состояния или заболевания будут предотвращены.

Фраза «терапевтически эффективное количество» означает такое количество соединения по настоящему изобретению, которое 1) лечит или предотвращает определенное заболевание, состояние или нарушение, 2) смягчает, улучшает или убирает один или более симптомов определенного заболевания, состояния или нарушения или 3) предотвращает или задерживает начало по меньшей мере одного симптома определенного заболевания, состояния или нарушения, описанного в настоящем изобретении. В случае опухолей, терапевтически эффективное количество лекарства может сокращать количество раковых клеток, уменьшать размер опухоли, ингибировать (т.е. задерживать в некоторой степени или, предпочтительно, останавливать разрастание) опухолевых метастаз, ингибировать, в некоторой степени, опухолевый рост, и/или убирать, в некоторой степени по меньшей мере один симптом, ассоциированный с опухолью. В отношении объема лекарственного средства, способного предотвращать рост или уничтожать существующие раковые клетки, то оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. В случае опухолевой терапии, эффективность может быть измерена, например, посредством оценки времени развития заболевания (ТТР) и/или определением скорости ответа (RR).

Термин «аномальный клеточный рост» и «гиперпролиферативное заболевание» используются взаимозаменяемо в настоящем изобретении. «Аномальный клеточный рост» используется здесь, если не указано другого, в отношении роста клеток, который происходит независимо от нормальных регуляторных механизмов. Который включает, например, аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухоли), которые пролиферируют посредством экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторов тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток при других пролиферативных заболеваниях, при которых происходит ненормальная активация тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют посредством рецепторов тирозинкиназ; (4) любых опухолей, которые пролиферируют посредством ненормальной активации серин/треонин киназы, и (5) доброкачественных и злокачественных клеток при других пролиферативных заболеваниях, при которых происходит ненормальная активация серин/треонин киназы.

Термин «опухоль» и «опухолевый» относится к или описывает физиологические состояния у млекопитающих, которые обычно характеризуются нерегулируемым клеточным ростом. «Опухоль» содержит одну или более раковых клеток. Опухоль включает жидкие и солидные опухоли. Примеры опухолей включают, не ограничиваясь, карциномы, лимфомы, бластомы, саркомы, миеломы и лейкемию или лимфоидные злокачественные образования. Более конкретные примеры таких опухолей включают плоскоклеточный рак (например, плоскоклеточный рак кожи), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарцинома легкого и плоско клеточный рак легкого, перитонеальный рак, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, включая опухоль желудочно-кишечного тракта, опухоль поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак груди, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак ободочной и прямой кишки, злокачественные опухоли мозга, меланому, карциному эндометрия или матки, карциному слюнных желез, рак почек, рак простаты, рак женских наружных половых органов, рак щитовидной железы, гепатокарциному, анальную карциному, карцинома полового члена, рак шеи и головы, также как и острую миелоцитарную лейкемию (ОМЛ).

«Химиотерапевтический агент» представляет собой химическое соединение полезное при лечении опухолевых заболеваний. Примеры химиотерапевтических агентов включают Эртолиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), Фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), Сутент (SU11248, Pfizer), Летрозол (FEMARA®, Novartis), Иматиниб мезилат (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Оксалиплатин (Eloxatin®, Sanofi), Лейковорин, Рапамицин (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), Лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Лонафарниб (SCH 66336), Сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs) и Гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфае и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включающие альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосформаид, триэтилентиофосфорамид и триметилмеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметриксат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; анти-адренергетики такие как аминоглуттимидин, митотан, трилостан; усилители действия фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамида; аминолевулиновая кислота; енилурацил; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демекольцин; диазиквон; эльфорнитин; ацетат эллиптиниума; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; лентинан; лонидайнин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и анзамитоцины; митогуазон; миттоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразин; прокарбазин; PSK(полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризокцин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2”-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно Т-2 токсин, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-С"); хлоранбуцил; 6-тиогуанин; меркаптопурин; ифосфамид; митоксантрон; новантрон; эдатрексат; дауномицин; аминптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; СРТ-11; дифторметилорнитин (DMFO); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых вышеупомянутых соединений.

Также в понятие «химиотерапевтический агент» включены: (i) антигормональные агенты, которые действуют в качестве регуляторов или ингибиторов гормонального действия на опухоли, такие как анти-эстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; цитрат тамоксифена), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON((цитрат торемифина); (ii) ингибиторы ароматаз, которые ингибируют фермент ароматазу, регулирующую продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, MEGASE® (мегестрол ацетат), AROMASIN((экземстан; Pfizer), форместан, фадразол, RIVISOR((ворозол), FEMARA((летрозол; Novartis) и ARIMIDEX((анастрозол; AstraZeneca); (iii)анти-андрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид, и гозерелин; также как и троксоцитабин (1,3-диоксалановый нуклеозидный аналог цитозина); (iv) ингибиторы протеинкиназ; (v) ингибиторы липидкиназ; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности те, которые подавляют экспрессию генов сигнальных путец, вовлеченных в аномальную клеточную пролиферацию, такие как, например, PKC-альфа, Ralf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибитор экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии гена HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, напрмер, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN(и VAXID®, PROLEUKIN(рИЛ-2; ингибиторы топоизовмеразы 1, такие как LURTOTECAN®; ABARELIX(rmRH; (ix) антиангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и (х) фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых вышеупомянутых соединений.

Другие примеры «химиотерапевтических агентов» могут быть использованы в комбинации с настоящими соединениями, включая ингибиторы МЕК (киназы MAP киназы), такие как XL518 (Exelixis, Inc.) и AZD6244 (Astrazeneca); Raf ингибиторы, такие как XL281 (Exelixis, Inc.), PLX4032 (Plexxikon) и ISIS5132 (Isis Pharmaceuticals); mTor ингибиторы (рапамициновые мишени у млекопитающих), такие как рапамицин, АР23573 (Ariad Pharmaceuticals), темсиролимус (Wyeth Pharmaceuticals) и RAD001 (Novartis); PI3K ингибиторы (фосфоинозитид-3 киназа), такие как SF-1126 (PI3K ингибитор, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (PI3K ингибитор, Novartis), XL-147 (PI3K ингибитор, Exelixis, Inc.) и GDC-0941 (Genentech); ингибиторы cMet, такие как РНА665752 (Pfizer), XL-880 (Exelixis, Inc.), ARQ-197 (ArQule) и СЕ-355621; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых вышеупомянутых соединений.

Примеры «химиотерапевтических агентов» также включают агенты, повреждающие ДНК, такие как тиотепа и CYTOXAN(циклофосфамид; алкилирующие агенты (например, цисплатин; карбоплатин; циклофосфамид; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин и темозоломид); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторопиримидины вида 5-фторурацил (5-FU) и тегафур, ральтитрексед, метотрексат, цитозин арабинозид, гидроксиочевина и GEMZAR((гемцитабин); противоопухолевые антибиотики, такие как ендеиновые антибиотики (напр