Способ получения n-(1-адамантил)ацетамида

Способ получения n-(1-адамантил)ацетамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-(1-адамантил)ацетамида.

N-(1-Адамантил)ацетамид является ближайшим предшественником биологически активных аминов, обладающих противомикробной и противовирусной активностью и используемых для лечения и профилактики гриппа, герпеса, воспаления легких и т.д. (Е.И. Багрий. Адамантаны. М.: Наука, 1989, 264 с. [1]; Е. Krumkans, R. Brindle, F. Marshall, M. Root. J. Med. Chem., V. 6, 760 (1963) [2]; В.Ю. Ковтун, В.M. Плахотник. Хим.-фарм. журн., №8, 931-940 (1987) [3]; С.Д. Исаев, А.Г. Юрченко, С.С. Исаева. «Физиол. активн. вещества» (Киев), №15, 3-15 (1983) [4]).

В литературе описано получение N-(1-адамантил)ацетамида по реакции бромзамещенных адамантанов с ацетонитрилом в присутствии различных катализаторов (реакция Риттера).

Известно превращение адамантилгалогенидов (AdX, X=Br, Cl, J, F) в N-(1-адамантил)ацетамид (1) под действием нитронийтетрафторбората (NO₂BF₄) или нитрозония гексафторфосфата (NOPF₆) в сухом нитриле в токе N₂ за 10-12 часов при 10-25°C с последующей обработкой водой. Из-за экзотермического характера реакцию проводят при 0°C в течение 15 минут и затем 6-12 ч при 20°C (R.D. Bach, J.W. Holubka, T.A. Taaffee. J. Org. Chem., V. 44, №10, 1739-1740 (1979) [5]; R.D. Bach, T.A. Taaffee, SJ. Rajan., J. Org. Chem., V. 45, №1, 165-167 (1980) [6]; G.A. Olah, B.G. Gupra, S.C. Narang. Synthesis, №4, 274-276 (1979) [7]).

Недостатки методов:

1. Использование большого избытка дорогостоящих и нестабильных соединений NO₂BF₄ и NOPF₆.

2. Необходимость проведения реакции с охлаждением (0°C).

1-Бромадамантан в трифторуксусной кислоте (CF₃CO₂H) в присутствии эфирата трехфтористого бора реагирует с ацетонитрилом с образованием N-(1-адамантил)ацетамида (1) с выходом 55% (В.М. Плахотник, В.Ю. Ковтун, В.Г. Яшунский. Журн. орг.химии, т.18, №5, 1001-1005 (1982) [8]).

Недостатки метода:

1. Использование большого избытка CF₃CO₂H.

2. Низкий выход целевого продукта.

Катализатором реакции 1-бромадамантана и CH₃CN может служить концентрированная серная кислота (H₂SO₄), которая медленно по каплям добавляется к смеси исходных реагентов (EJ. Du Pont de Nemours, M. Paulshock, J.C. Watts. Ирланд. пат. №27384 (1968) [9]; M. Paulshock, J.C. Watts. US 3.310.469 (1966) [10]; T. Sasaki, S. Eguchi, T. Torn Bull. Chem. Soc. Jpn. V. 41, №1, 236-238 (1968) [11]).

Недостатки метода:

1. Использование большого избытка концентрированной серной кислоты и ацетонитрила.

2. Образование большого количества неорганических отходов из-за необходимости нейтрализации избытка H₂SO₄.

Синтез Ν-(1-адамантил)ацетамида (1) может быть осуществлен взаимодействием адамантанола-1 с ацетамидом (СН₃СОСН₃) в трифторуксусной кислоте при 90-95°C (выход 80%). При снижении температуры реакции до 50°C выход целевого продукта уменьшается до 42% (Е. Shokova, T. Mousoulou, Y. Luzikov, V. Kovalev. Synthesis (BRD), 1034-1040 (1997) [12]).

Существенные недостатки метода:

1. Использование большого избытка агрессивной и дорогостоящей трифторуксусной кислоты (AdOH:CF₃COOH=1:10) и необходимость ее нейтрализации.

2. Трудности с выделением целевого продукта из-за сильного разбавления реакционной массы растворителем.

Получение N-(1-адамантил)ацетамида (1) реакцией СН₃СОСН₃ с бромадамантаном не требует присутствия CF₃COOH и проходит при 170-220°C в течение 15 мин (J. Burkhard, J. Janku, L. Vodicka, J. Mostecky. AС ЧССР 197133 (1982) [13]).

Недостатки метода:

1. Низкий выход целевого продукта.

2. Использование большого избытка ацетамида.

3. Осмоление продуктов реакции из-за высокой температуры (220°C). Нагревание при 100°C в течение 1 часа смеси 1-бромадамантана, ацетамида и сульфата серебра в мольном соотношении 1:3.6:1 приводит к образованию N-(1-адамантил)ацетамида (1) с выходом 52% (M. Paulshock, J.C. Watts. US 3310469 (1967) [14]).

На основании сходства по четырем признакам (исходные реагенты -1-бромадамантан и ацетамид, использование катализатора, образование в результате реакции - N-(1-адамантил)ацетамида) за прототип взят способ получения N-(1-адамантил)ацетамида взаимодействием 1-бромадамантана с ацетамидом в присутствии сульфата серебра [14].

Прототип имеет следующие недостатки:

1. Низкий выход целевого продукта.

2. Использование большого избытка ацетамида.

3. Использование эквимолярного количества дорогостоящего катализатора (Ag₂SO₄).

4. Образование большого количества отходов (AgBr, Ag₂SO₄).

5. Трудность масштабирования, т.к. Ag₂SO₄ не растворим в органических растворителях, что создает большие технологические сложности как на стадии проведения реакции, так и на стадиях выделения целевого продукта и подготовки оборудования для следующих опытов.

Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения N-(1-адамантил)ацетамида и удешевление себестоимости за счет использования недорогого катализатора в небольшом количестве.

Авторами предлагается способ получения N-(1-адамантил)ацетамида, не имеющий недостатков, присущих прототипу.

Сущность способа заключается во взаимодействии 1-бромадамантана с ацетамидом под действием марганецсодержащих катализаторов, таких как MnCl₂, или MnBr₂, или Mn(ОАс)₂, или Mn(асас)₃, или Mn₂(СО)₁₀, при 120-130°C в течение 2-3 часов при мольном соотношении [1-бромадамантан]: [ацетамид]: [катализатор]=100:150÷200:1÷3.

В оптимальных условиях при полной конверсии 1-бромадамантана единственным продуктом реакции является N-(1-адамантил)ацетамид.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа:

1. Для получения N-(1-адамантил)ацетамида из 1-бромадамантана и ацетамида используются марганецсодержащие катализаторы. Преимущества предлагаемого метода:

1. Доступность катализатора.

2. Снижение расхода катализатора (3%).

3. Уменьшение количества отходов.

4. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет использования в качестве катализатора доступных и недорогих реагентов - солей и комплексов марганца и уменьшения энерго- и трудозатрат.

Предлагаемый способ поясняется примерами.

Общая методика. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или стеклянную ампулу (V=20 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.1-0.3 ммоля марганецсодержащего катализатора [один из таких как MnCl₂, MnBr₂, Mn(ОАс)₂, Mn(асас)₃, Mn₂(СО)₁₀], 10 ммолей 1-бромадамантана и 15-20 ммолей ацетамида (CH₃CONH₂), автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 120-130°C в течение 2-3 часов. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до ~ 20°C, вскрывали, реакционную массу выливали в воду, экстрагировали хлористым метиленом (5 мл × 3 p), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовали из метанола. Выход N-(1-адамантил)ацетамида 90-98%.

ПРИМЕР 1. В микроавтоклав помещали 0.3 ммоля Mn(асас)₃, 10 ммолей 1-бромадамантана, 20 ммолей CH₃CONH₂, автоклав герметично закрывали и нагревали при 120°C в течение 3 часов при перемешивании. После окончания реакции микроавтоклав охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы, как указано выше, был выделен N-(1-адамантил)ацетамид с количественным выходом.

Полученный N-(1-адамантил)ацетамид имел т.пл. 147-147.5°C (метанол). ИК спектр (ν, см^-1): 690, 3220 (ΝΗ), 1645 (С=O), 1545 (ΝΗ). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 51.61 (С¹), 41.50 (С^2,8,9), 30.85 (С^3,5,7), 36.42 (С^4,6,10), 25.40 (СН₃), 160.86 (С=O). Масс-спектр, m/z (J_отн, %): 193 [М]⁺ (43), 192 (9), 150 (7), 137 (8), 136 (100), 135 (24), 134 (25), 100 (8), 94 (45), 93 (18), 92 (16), 91 (17), 79 (15), 77 (14), 58 (8), 55 (7), 43 (31), 42 (12), 41 (21), 39 (14). Найдено, %: С 74.61; Η 9.88; N 7.19. C₁₂H₁₉NO. Вычислено, %: С 74.56; Η 9.91; N7.25.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Способ получения N-(1-адамантил)ацетамида (1) формулы каталитическим взаимодействием 1-бромадамантана с ацетамидом, отличающийся тем, что в качестве катализатора используются марганецсодержащие соединения, такие как MnCl₂, или MnBr₂, или Mn(OAc)₂, или Mn(acac)₃, или Mn₂(CO)₁₀, при 120-130°C в течение 2-3 часов при мольном соотношении [1-бромадамантан] : [ацетамид] : [катализатор] = 100:150÷200:1÷3.