2581369 - Пролекарство триазолонового соединения

Пролекарство триазолонового соединения

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора коагуляции крови. Соединения могут найти применение при заболеваниях, вызванных образованием тромба, таких как тромбоз, тромбоз глубокой вены, легочная эмболия, церебральный инфаркт, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, сосудистый рестеноз, синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции или злокачественная опухоль. В соединении формулы (I)

R¹ представляет 1) фенил, необязательно замещенный одной-тремя С₁-С₆алкильными группами, 2) С₁-С₆алкокси или 3) С₂-С₆алкенилокси;

R² представляет атом водорода, С₁-С₆алкилкарбонил или пиридилкарбонил; каждый R³ и R⁴ независимо представляет атом водорода или C₁-С₆алкил; А представляет одинарную связь, атом кислорода, группу, представленную формулой (II)

где каждый R^a и R^b независимо представляет атом водорода или С₁-С₆алкил, а *1 и *2 означают связывание с карбонилом и с R⁵, соответственно, в формуле (I), или группу, представленную формулой (III)

где каждый R^c, R^d, R^e и R^f независимо представляет атом водорода или С₁-С₆алкил, а *1 и *2 характеризуются теми же значениями, как описано выше; и R⁵ представляет C₁-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил, а С₁-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил в R⁵ необязательно замещен одним-тремя идентичными или различными заместителями, выбранными из группы заместителей, состоящей из атома галогена, С₁-С₆алкила и С₁-С₆алкокси. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 табл., 68 пр.

Реферат

Область изобретения

[0001] Настоящее изобретение относится к пролекарству триазолонового соединения или к его фармацевтически приемлемой соли, которые применимы в качестве фармацевтического и терапевтического или профилактического средства, содержащего их в качестве эффективного ингредиента, для заболевания, вызванного образованием тромба.

Предшествующий уровень техники изобретения

[0002] При разрушении кровеносного сосуда в организме сразу же продуцируется тромбин, чтобы избежать смерти от кровотечения. С другой стороны, избыточное количество тромбина, продуцированного по причине воспалительной реакции или подобного в поврежденном сосуде, вызывает тромбоз, что приводит к ухудшению важных функций органа. Следовательно, для лечения или профилактики тромбоза применялся ингибитор тромбина, такой как гепарин или варфарин, который ингибирует продуцирование тромбина или непосредственно ингибирует активность тромбина, в качестве антикоагулянта в течение длительного времени. Однако степень медицинской удовлетворительности этих лекарственных средств не достаточно высока, и в настоящее время в глобальном масштабе осуществляется исследование и разработка новых антикоагулянтов, обладающих исключительными отношениями дозы и ответа, низким риском кровоизлияния, и которые могут быть введены перорально.

[0003] Механизмы коагуляции крови делятся на “внутренний путь коагуляции”, который инициируется активацией фактора XII (FXII), благодаря контакту с отрицательно заряженным веществом, и “внешний путь коагуляции”, который активируется тканевым фактором (TF) и фактором VII (FVII). В случае развития тромбоза важен внешний путь коагуляции, как предполагали, поскольку TF особенно экспрессируется при патологическом состоянии. Следовательно, полагали, что соединения, которые ингибируют фактор коагуляции крови VIIa, который позиционируется выше точки приложения воздействия во внешнем пути коагуляции, являются применимыми в качестве терапевтических и/или профилактических средств от заболеваний, вызванных образованием тромба, таких как тромбоз, при котором включается внешний путь коагуляции.

Известные примеры таких соединений, которые ингибируют фактор коагуляции крови VIIa, включают амидинонафтоловые производные (см. непатентный документ 1), амидиновые производные (см. патентный документ 1), N-сульфонилдипептидные производные (см. патентный документ 2), 6-[[(аллил)окси]метил]нафтален-2-карбоксиимидамидные производные (см. патентный документ 3) и фенилглициновые производные (см. патентные документы 4 и 5). Кроме того, известны триазолоновые производные (см. патентный документ 6), которые являются активными компонентами пролекарств настоящего изобретения.

[0004] Однако, известные соединения являются неудовлетворительными по их ингибиторной активности по отношению к фактору коагуляции крови VIIa, антикоагулянтному действию, терапевтическому действию по отношению к тромбозу и т.п. Для триазолоновых производных, кроме того, считается, что необходимо улучшение абсорбционной способности при пероральном введении.

Перечень цитированных ссылок

Непатентная литература

[0005] Непатентный документ 1: Tetrahedron, vol. 55, p. 6219, 1999.

Патентная литература

[0006] Патентный документ 1: публикация заявки на европейский патент № 1078917.

Патентный документ 2: WO 00/58346.

Патентный документ 3: WO 00/66545.

Патентный документ 4: WO 00/35858.

Патентный документ 5: WO 00/41531.

Патентный документ 6: WO 07/111212.

Краткое описание изобретения

Техническая проблема

[0007] Целью настоящего изобретения является обеспечение производного пролекарства триазолонового соединения, которое обладает высокой селективной ингибиторной активностью по отношению к фактору коагуляции крови VIIa, и его фармацевтически приемлемой соли с высокой пероральной абсорбционной способностью, и терапевтического и/или профилактического средства с его использованием от заболевания, вызванного образованием тромба.

Решение проблемы

[0008] Авторы настоящего изобретения тщательно обдумывали решения вышеописанных проблем, и им удалось синтезировать новые производные пролекарства триазолоновых соединений, обладающих конкретной химической структурой, и они обнаружили, что эти соединения показывают улучшенную абсорбционную способность при пероральном введении, то есть улучшенную биодоступность активного компонента, осуществив, таким образом, настоящее изобретение.

[0009] А именно, настоящее изобретение относится

<1> к соединению, представленному следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли:

где R¹ представляет фенил, необязательно замещенный одной-тремя C₁-C₆алкильными группами, C₁-C₆алкокси или C₂-C₆алкенилокси;

R² представляет атом водорода, C₁-C₆алкилкарбонил или пиридилкарбонил;

каждый R³ и R⁴ независимо представляет атом водорода или C₁-C₆алкил;

A представляет одинарную связь, атом кислорода, группу, представленную формулой (II):

где каждый R^a и R^b независимо представляет атом водорода или C₁-C₆алкил, а *1 и *2 означают связывание с карбонилом и с R⁵, соответственно, в формуле (I),

или группу, представленную формулой (III):

где каждый R^c, R^d, R^e и R^fнезависимо представляет атом водорода или C₁-C₆алкил, а *1 и *2 характеризуются теми же значениями, как описано выше; и

R⁵ представляет C₁-C₆алкил или C₃-C₈циклоалкил, а C₁-C₆алкил или C₃-C₈циклоалкил в R⁵ необязательно замещен одним-тремя идентичными или различными заместителями, выбранными из группы заместителей, состоящей из атома галогена, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси;

<2> к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно <1>, где R¹ представляет собой фенил, 4-толил, 2,2-диметил-1-пропилокси, 2,2-диметил-1-бутилокси или 2-метил-2-пропенилокси;

<3> к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно <1>, где R² представляет собой атом водорода, ацетил или 4-пиридилкарбонил;

<4> к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно <1>, где каждый R³ и R⁴ независимо представляет собой атом водорода, метил или этил;

<5> к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно <1>, где R⁵ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный метокси, или циклогексил, необязательно замещенный атомом галогена или метилом;

<6> к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно <1>, где каждый R^a, R^b, R^c, R^d, R^e и R^f независимо представляет собой атом водорода или метил;

<7> к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно <1>, где

R¹ представляет собой 4-толил, фенил, 2,2-диметил-1-пропилокси, 2,2-диметил-1-бутилокси или 2-метил-2-пропенилокси;

R² представляет собой атом водорода, ацетил или 4-пиридилкарбонил;

каждый R³ и R⁴ независимо представляет собой атом водорода, метил или этил;

R⁵ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный метокси, или циклогексил, необязательно замещенный атомом галогена или метилом;

A представляет собой одинарную связь, атом кислорода, группу, представленную формулой (II), или группу, представленную формулой (III); и

каждый R^a, R^b, R^c, R^d, R^e и R^f независимо представляет собой атом водорода или метил;

<8> к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно <1>, где соединение представляет собой (1) 3-метоксиметокси-2,2-диметилпропионовой кислоты 5-{(R)-[4-(амино[бензоилимино]метил)фениламино]-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметиловый сложный эфир, (2) 2,2-диметилмалоновой кислоты 5-{(R)-(4-{амино(2,2-диметилпропоксикарбонилимино)метил}фениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметилового сложного эфира трет-бутиловый сложный эфир, (3) угольной кислоты 1-(5-{(R)-(4-{амино[бензоилимино]метил}фениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илокси)этилового сложного эфира циклогексиловый сложный эфир, (4) 4-пиридинкарбоновой кислоты 2-(3-{(R)-(4-{амино[бензоилимино]метил}фениламино)-[5-(3-метокси-2,2-диметилпропионилоксиметокси)-1-пиримидин-2-ил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]метил}-2-фтор-5-метоксифенокси)этиловый сложный эфир, (5) 2-этилбутановой кислоты 5-[(R)-[3-(2-ацетоксиэтокси)-2-фтор-5-метоксифенил]-(4-{амино[2,2-диметилпропоксикарбонилимино]метил}фениламино)метил]-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметиловый сложный эфир, (6) 3-метокси-2,2-диметилпропионовой кислоты 5-[(R)-[3-(2-ацетоксиэтокси)-2-фтор-5-метоксифенил]-(4-{амино[2-метилаллилоксикарбонилимино]метил}фениламино)метил]-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметиловый сложный эфир, (7) циклогексанкарбоновой кислоты 5-[(R)-[3-(2-ацетоксиэтокси)-2-фтор-5-метоксифенил]-(4-{амино[2,2-диметилпропоксикарбонилимино]метил}фениламино)метил]-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметиловый сложный эфир, (8) 2,2-диметилмалоновой кислоты 5-{(R)-(4-{амино[2,2-диметилпропоксикарбонилимино]метил}фениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметилового сложного эфира циклогексиловый сложный эфир, (9) угольной кислоты 1-(5-{(R)-(4-{амино[4-метилбензоилимино]метил}фениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илокси)этилового сложного эфира (1R,2R)-2-метилциклогексиловый сложный эфир, (10) 2,2-диметилмалоновой кислоты 5-{(R)-(4-{амино(2,2-диметилпропоксикарбонилимино)метил}фениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметилового сложного эфира 2,2-диметилпропиловый сложный эфир, (11) угольной кислоты 1-(5-{(R)-(4-{амино[бензоилимино]метил}фениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илокси)этилового сложного эфира (R)-1-метилбутиловый сложный эфир, (12) угольной кислоты 1-(5-{(R)-(4-{амино[бензоилимино]метил}фениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илокси)этилового сложного эфира (1S,2S)-2-фторциклогексиловый сложный эфир, (13) угольной кислоты 1-(5-{(R)-(4-{амино[бензоилимино]метил}фениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илокси)пропилового сложного эфира циклогексиловый сложный эфир, (14) угольной кислоты 1-(5-{(R)-(4-{амино[бензоилимино]метил}фениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илокси)пропилового сложного эфира транс-2-фтор-циклогексиловый сложный эфир, (15) 2,2-диметилмалоновой кислоты 5-{(R)-(4-{амино[2,2-диметилпропоксикарбонилимино]метил}фениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметилового сложного эфира этиловый сложный эфир, (16) 2,2-диметилмалоновой кислоты 5-{(R)-(4-{амино(2,2-диметилпропоксикарбонилимино)метил}фениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметилового сложного эфира изопропиловый сложный эфир, (17) изоникотиновой кислоты 2-(3-{(R)-(4-{амино[бензоилимино]метил}фениламино)-[5-(2,2-диметилпропионилоксиметокси)-1-пиримидин-2-ил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]метил}-2-фтор-5-метоксифенокси)этиловый сложный эфир или (18) 2,2-диметилмалоновой кислоты 5-{(R)-(4-{амино[2,2-диметилбутоксикарбонилимино]метил}фениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметилового сложного эфира 2,2-диметилпропиловый сложный эфир;

<9> к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно <1>, где соединение представляет собой (1) 3-метоксиметокси-2,2-диметилпропионовой кислоты 5-{(R)-[4-(амино[бензоилимино]метил)фениламино]-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметиловый сложный эфир, (4) 4-пиридинкарбоновой кислоты 2-(3-{(R)-(4-{амино[бензоилимино]метил}фениламино)-[5-(3-метокси-2,2-диметилпропионилоксиметокси)-1-пиримидин-2-ил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]метил}-2-фтор-5-метоксифенокси)этиловый сложный эфир, (5) 2-этилбутановой кислоты 5-[(R)-[3-(2-ацетоксиэтокси)-2-фтор-5-метоксифенил]-(4-{амино[2,2-диметилпропоксикарбонилимино]метил}фениламино)метил]-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметиловый сложный эфир, (6) 3-метокси-2,2-диметилпропионовой кислоты 5-[(R)-[3-(2-ацетоксиэтокси)-2-фтор-5-метоксифенил]-(4-{амино[2-метилаллилоксикарбонилимино]метил}фениламино)метил]-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметиловый сложный эфир, (13) угольной кислоты 1-(5-{(R)-(4-{амино[бензоилимино]метил}фениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илокси)пропилового сложного эфира циклогексиловый сложный эфир или (18) 2,2-диметилмалоновой кислоты 5-{(R)-(4-{амино[2,2-диметилбутоксикарбонилимино]метил}фениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметилового сложного эфира 2,2-диметилпропиловый сложный эфир;

<10> к (1) 3-метоксиметокси-2,2-диметилпропионовой кислоты 5-{(R)-[4-(амино[бензоилимино]метил)фениламино]-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметиловому сложному эфиру или его фармацевтически приемлемой соли;

<11> к (6) 3-метокси-2,2-диметилпропионовой кислоты 5-[(R)-[3-(2-ацетоксиэтокси)-2-фтор-5-метоксифенил]-(4-{амино[2-метилаллилоксикарбонилимино]метил}фениламино)метил]-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметиловому сложному эфиру или его фармацевтически приемлемой соли;

<12> к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно <1>, где соединение представляет собой (51) уксусной кислоты 2-(3-{(R)-(4-{амино[2-метилаллилоксикарбонилимино]метил}фениламино)-[5-(1-этилпропоксикарбонилоксиметокси)-1-пиримидин-2-ил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]метил}-2-фтор-5-метоксифенокси)этиловый сложный эфир, (52) уксусной кислоты 2-{3-[(R)-(4-{амино[2-метилаллилоксикарбонилимино]метил}фениламино)-(5-изопропоксикарбонилоксиметокси-1-пиримидин-2-ил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)метил]-2-фтор-5-метоксифенокси}этиловый сложный эфир, (53) уксусной кислоты 2-{3-[(R)-(4-{амино[2-метилаллилоксикарбонилимино]метил}фениламино)-(5-изопропоксикарбонилоксиметокси-1-пиримидин-2-ил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)метил]-2-фтор-5-метоксифенокси}этиловый сложный эфир, (54) уксусной кислоты 2-(3-{(R)-(4-{амино[бутоксикарбонилимино]метил}фениламино)-[5-(1-этилпропоксикарбонилоксиметокси)-1-пиримидин-2-ил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]метил}-2-фтор-5-метоксифенокси)этиловый сложный эфир, (55) уксусной кислоты 2-(3-{(R)-(4-{амино[изобутоксикарбонилимино]метил}фениламино)-[5-(1-этилпропоксикарбонилоксиметокси)-1-пиримидин-2-ил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]метил}-2-фтор-5-метоксифенокси)этиловый сложный эфир, (56) угольной кислоты 5-{(R)-(4-{амино-[2-метилаллилоксикарбонилимино]метил}фениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметилового сложного эфира 2-фтор-1,1-диметилэтиловый сложный эфир, (57) уксусной кислоты 2-(3-{(R)-(4-{амино[2-метилаллилоксикарбонилимино]метил}фениламино)-[5-(2-фтор-1,1-диметилэтоксикарбонилоксиметокси)-1-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил]метил}-2-фтор-5-метоксифенокси)этиловый сложный эфир, (58) угольной кислоты 5-{(R)-(4-{амино-[2-этоксикарбонилимино]метил}фениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметилового сложного эфира 2-фтор-1,1-диметилэтиловый сложный эфир, (59) угольной кислоты 5-{(R)-(4-{амино-[2-пропоксикарбонилимино]метил}фениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметилового сложного эфира 2-фтор-1,1-диметилэтиловый сложный эфир, (60) угольной кислоты 5-{(R)-(4-{амино-[2-бутоксикарбонилимино]метил}фениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-2-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-илоксиметилового сложного эфира 2-фтор-1,1-диметилэтиловый сложный эфир, (61) уксусной кислоты 2-(3-{(R)-(4-{амино[этоксикарбонилимино]метил}фениламино)-[5-(2-фтор-1,1-диметилэтоксикарбонилоксиметокси)-1-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил]метил}-2-фтор-5-метоксифенокси)этиловый сложный эфир, (62) уксусной кислоты 2-(3-{(R)-(4-{амино[пропоксикарбонилимино]метил}фениламино)-[5-(2-фтор-1,1-диметилэтоксикарбонилоксиметокси)-1-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил]метил}-2-фтор-5-метоксифенокси)этиловый сложный эфир, (63) уксусной кислоты 2-(3-{(R)-(4-{амино[бутоксикарбонилимино]метил}фениламино)-[5-(2-фтор-1,1-диметилэтоксикарбонилоксиметокси)-1-пиримидин-2-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил]метил}-2-фтор-5-метоксифенокси)этиловый сложный эфир, (67) уксусной кислоты 2-{3-[(R)-(4-{амино[бутоксикарбонилимино]метил}фениламино)-(5-изопропоксикарбонилоксиметокси-1-пиримидин-2-ил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)метил]-2-фтор-5-метоксифенокси)этиловый сложный эфир или (68) уксусной кислоты 2-{3-[(R)-(4-{амино[изобутоксикарбонилимино]метил}фениламино)-(5-изопропоксикарбонилоксиметокси-1-пиримидин-2-ил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)метил]-2-фтор-5-метоксифенокси)этиловый сложный эфир;

<13> к фармацевтической композиции, содержащей соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из <1> - <12>;

<14> к терапевтическому и/или профилактическому средству от заболевания, вызванного образованием тромба, к терапевтическому и/или профилактическому средству, содержащему соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из <1> - <12>;

<15> к терапевтическому и/или профилактическому средству согласно <14>, где заболеванием, вызванным образованием тромба, является тромбоз, тромбоз глубокой вены, легочная эмболия, церебральный инфаркт, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, сосудистый рестеноз, синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции или злокачественная опухоль; и

<16> к терапевтическому и/или профилактическому средству согласно <14>, где заболеванием, вызванным образованием тромба, является тромбоз, тромбоз глубокой вены, легочная эмболия, церебральный инфаркт, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, сосудистый рестеноз или синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции.

[0010] При пероральном введении соединения настоящего изобретения уровень следующего соединения (IV) в крови, которое обладает высоким ингибиторным действием по отношению к фактору коагуляции крови VIIa и антикоагулянтным действием, достигает уровня, достаточного для экспрессии его фармакологический действий.

Следовательно, соединение настоящего изобретения применимо в качестве терапевтического и/или профилактического средства от заболеваний, вызванных образованием тромба (таких как тромбоз, тромбоз глубокой вены, легочная эмболия, церебральный инфаркт, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, сосудистый рестеноз и синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции) (Johannes Ruef & Hugo A Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(5): 781-797).

[0011] Кроме того, сообщалось, что вещества с ингибиторным действием по отношению к фактору коагуляции крови VIIa, являются эффективными для подавления метастазирования и для регрессии злокачественных опухолей. Следовательно, соединение настоящего изобретения с высоким ингибиторным действием по отношению к фактору коагуляции крови VIIa применимо также в качестве терапевтического и/или профилактического средства для злокачественных опухолей и т.п. (Mattias Belting et al., Regulation of angiogenesis by tissue factor cytoplasmic domain signaling, Nature Medicine (2004) 10(5):502-509; X Jiang et al., Formation of tissue factor-factor VIIa-factor Xa complex promotes cellular signaling and migration of human breast cancer cells, J Thromb Haemost, (2004) 2: 93-101; Hembrough TA. Swartz GM. Papathanasiu A. Vlasuk GP. Roote WE. Green SJ. Priblud a VS., Tissue factor/factor VIIa inhibitors block angiogenesis and tumor growth through a nonhemostatic mechanism. Cancer Research. (2003) 63(11):2997-3000).

Эффекты изобретения

[0012] Соединение настоящего изобретения показывает высокую биодоступность при его пероральном введении и обладает высоким действием по подавлению коагуляции крови. Кроме того, оно безопасно и характеризуется приемлемой физико-химической стабильностью, так что соединение настоящего изобретения применимо в качестве фармацевтического, особенно в качестве терапевтического и/или профилактического средства от заболеваний, вызванных образованием тромба.

Краткое описание графических материалов

[0013] На фиг. 1 представлена диаграмма, показывающая порошковую дифракционную рентгенограмму соединения примера 20.

На фиг. 2 представлена диаграмма, показывающая порошковую дифракционную рентгенограмму соединения примера 24.

На фиг. 3 представлена диаграмма, показывающая порошковую дифракционную рентгенограмму соединения примера 25.

На фиг. 4 представлена диаграмма, показывающая ЯМР спектр ¹³C в твердом состоянии соединения примера 20.

На фиг. 5 представлена диаграмма, показывающая ЯМР спектр ¹³C в твердом состоянии соединения примера 24.

На фиг. 6 представлена диаграмма, показывающая ЯМР спектр ¹³C в твердом состоянии соединения примера 25.

Описание вариантов осуществления

[0014] Ниже настоящее изобретение описывается подробно.

[0015] В настоящем описании для удобства структурная формула соединения может представлять конкретный изомер. Однако, все изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры, стереоизомеры и таутомеры, которые могут быть получены, исходя из структуры соединения, и смеси изомеров включены в настоящее изобретение. Соединение не ограничивается формулой, описанной для удобства, и может быть либо одним из изомеров, либо смесью изомеров. Следовательно, соединение настоящего изобретения может существовать как смесь оптически активных соединений, рацематов или диастереомеров, но любые из них включены в настоящее изобретение без ограничения. Кроме того, могут существовать кристаллические полиморфы, но, подобным образом, соединение не ограничивается и может проявлять либо одинарную кристаллическую форму, либо смесь различных кристаллических форм. Кроме того, соединение настоящего изобретения включает и ангидрид, и гидрат.

Примеры таутомеров соединения, представленного формулой (I), включают соединение, представленное следующей формулой (Ia):

[0016]

[0017] Ниже приведены значения выражений, символов и т.п., применяемых в настоящем описании, и настоящее изобретение будет описано подробно.

[0018] “Заболевание, вызванное образованием тромба”, не является ограниченным понятием, при условии, что заболевание возникает прямо или косвенно из-за образования тромба, и конкретные примеры заболевания включают тромбоз, тромбоз глубокой вены, легочную эмболию, церебральный инфаркт, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, сосудистый рестеноз, синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции и злокачественные опухоли. Предпочтительные примеры заболевания включают тромбоз, тромбоз глубокой вены, легочную эмболию, церебральный инфаркт, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, сосудистый рестеноз и синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции.

[0019] “Атом галогена” означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода. Предпочтительные примеры атома галогена включают атом фтора и атом хлора.

[0020] “C₁-C₆алкил” означает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода. Их конкретные примеры включают метил, этил, 1-пропил (н-пропил), 2-пропил (изопропил), 2-метил-1-пропил (изобутил), 2-метил-2-пропил (трет-бутил), 1-бутил (н-бутил), 2-бутил (втор-бутил), 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2-метил-3-пентил, 3-метил-3-пентил, 2,3-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2,2-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, 3,3-диметил-2-бутил и 2,3-диметил-2-бутил.

[0021] “C₂-C₆алкенил” означает линейную или разветвленную алкенильную группу с двойной связью, имеющую 2-6 атомов углерода. Их конкретные примеры включают винил (этенил), аллил (2-пропенил), 1-пропенил, изопропенил (1-метилвинил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, пентенил и гексенил.

[0022] “C₃-C₈циклоалкил” означает моноциклическую насыщенную алифатическую углеводородную группу, имеющую 3-8 атомов углерода. Их конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

[0023] “C₁-C₆алкокси” означает оксигруппу (атом кислорода), к которой присоединен “C₁-C₆алкил”, определенный выше, и их конкретные примеры включают метокси, этокси, 1-пропилокси, 2-пропилокси, 2-метил-1-пропилокси, 2-метил-2-пропилокси, 1-бутилокси, 2-бутилокси, 1-пентилокси, 2-пентилокси, 3-пентилокси, 2-метил-1-бутилокси, 3-метил-1-бутилокси, 2-метил-2-бутилокси, 3-метил-2-бутилокси, 2,2-диметил-1-пропилокси, 1-гексилокси, 2-гексилокси, 3-гексилокси, 2-метил-1-пентилокси, 3-метил-1-пентилокси, 4-метил-1-пентилокси, 2-метил-2-пентилокси, 3-метил-2-пентилокси, 4-метил-2-пентилокси, 2-метил-3-пентилокси, 3-метил-3-пентилокси, 2,3-диметил-1-бутилокси, 3,3-диметил-1-бутилокси, 2,2-диметил-1-бутилокси, 2-этил-1-бутилокси, 3,3-диметил-2-бутилокси и 2,3-диметил-2-бутилокси.

[0024] “C₂-C₆алкенилокси” означает оксигруппу (атом кислорода), к которой присоединен “C₂-C₆алкенил”, определенный выше, и их конкретные примеры включают винилокси (этенилокси), аллилокси (2-пропенилокси), 1-пропенилокси, изопропенилокси (1-метилвинилокси), 1-бутенилокси, 2-бутенилокси, 3-бутенилокси, 2-метил-2-пропенилокси, пентенилокси и гексенилокси.

[0025] “C₁-C₆алкилкарбонил” означает карбонильную группу, к которой присоединен “C₁-C₆алкил”, определенный выше, и их конкретные примеры включают ацетил, пропионил, изопропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил и пивалоил.

[0026] Соль в настоящем описании не является ограниченным понятием, при условии, что она представляет собой соль соединения настоящего изобретения и является фармацевтически приемлемой, и ее примеры включают соли неорганических кислот, соли органических кислот и соли кислых аминокислот.

[0027] Предпочтительные примеры солей неорганических кислот включают соль хлористоводородной кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль серной кислоты, соль азотной кислоты и соль фосфорной кислоты, а предпочтительные примеры солей органических кислот включают соль уксусной кислоты, соль янтарной кислоты, соль фумаровой кислоты, соль малеиновой кислоты, соль винной кислоты, соль лимонной кислоты, соль молочной кислоты, соль стеариновой кислоты, соль бензойной кислоты, соль метансульфоновой кислоты, соль этансульфоновой кислоты, соль пропансульфоновой кислоты, соль циклопропансульфоновой кислоты, соль гидроксиэтансульфоновой кислоты, соль п-толуолсульфоновой кислоты и соль бензолсульфоновой кислоты.

[0028] Предпочтительные примеры солей кислых аминокислот включают соль аспарагиновой кислоты и соль глутаминовой кислоты.

[0029] Ниже описан каждый заместитель в соединениях настоящего изобретения, представленных вышеупомянутыми общими формулами (I), (II) и (III).

[0030] R¹ означает фенил, который может быть замещен одной-тремя C₁-C₆алкильными группами, C₁-C₆алкокси или C₂-C₆алкенилокси. Предпочтительные примеры R¹ включают фенил, который может быть замещен одной метильной группой или этильной группой, C₄-C₆алкокси и C₄-C₆алкенилокси. Предпочтительные примеры R¹ включают 4-толил, фенил, 2,2-диметил-1-пропилокси, 2,2-диметил-1-бутилокси и 2-метил-2-пропенилокси.

[0031] R² означает атом водорода, C₁-C₆алкилкарбонил или пиридилкарбонил. Предпочтительные примеры R² включают атом водорода, ацетил и 4-пиридилкарбонил.

[0032] Каждый R³ и R⁴ независимо означает атом водорода или C₁-C₆алкил. Предпочтительные примеры каждого из R³ и R⁴ включают атом водорода, метил и этил, которые выбираются независимо. Наиболее предпочтительные примеры комбинации R³ и R⁴ включают случай, когда и R³, и R⁴ представляют атомы водорода, и случаи, когда один из R³ и R⁴ представляет метил или этил, тогда как другой представляет атом водорода.

[0033] A означает одинарную связь, атом кислорода, группу, представленную формулой (II):

или группу, представленную формулой (III):

где каждый R^c, R^d, R^e и R^fнезависимо представляет атом водорода или C₁-C₆алкил, а *1 и *2 характеризуются теми же значениями, как описано выше.

[0034] Предпочтительные примеры каждого из R^a и R^b включают атом водорода и метил, которые выбираются независимо. Наиболее предпочтительные примеры комбинации R^a и R^b включают случай, когда оба представляют метил.

[0035] Предпочтительные примеры каждого из R^c, R^d, R^e и R^fвключают атом водорода и метил, которые выбираются независимо. Наиболее предпочтительные примеры комбинации R^c, R^d, R^e и R^fвключают случай, когда оба R^c и R^d представляют собой метил, и оба R^e и R^f представляют собой атомы водорода.

[0036] R⁵ означает C₁-C₆алкил или C₃-C₈циклоалкил, и C₁-C₆алкил или C₃-C₈циклоалкил в R⁵ могут быть замещены одним-тремя идентичными или различными заместителями, выбранными из группы заместителей, состоящей из атома галогена, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Предпочтительные примеры R⁵ включают C₁-C₆алкил, который может быть замещен метокси, и циклогексил, который может быть замещен атомом галогена или метилом.

[0037] Конкретные примеры соединения общей формулы (I) включают соединения, описанные в примерах 1-18 и 51-68, но настоящее изобретение не ограничивается этими соединениями.

[0038] [Общий способ получения соединения настоящего изобретения]

Соединения настоящего изобретения могут быть получены способами, описанными ниже. Однако способ получения настоящего изобретения не ограничивается этим.

Каждый способ описан ниже.

[0039] [Способ получения A]

где R¹, R³, R⁴, R⁵ и A характеризуются теми же значениями, как определено выше. X¹ означает уходящую группу, такую как атом хлора, атом брома, атом йода, метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси, а X² означает уходящую группу, такую как атом хлора, 4-нитрофенокси, 4-бромфенокси или 4-хлорфенокси.

[0040] Стадия 1a

На этой стадии обеспечивается реакция соединения (A-1) с соединением (A-2) в растворителе с получением соединения (A-3). На этой реакционной стадии реакция выполняется в присутствии основания.

Эта реакция также может быть выполнена в потоке или в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон.

[0041] В качестве соединения (A-1) могут быть использованы нижеупомянутые соединения (пример 1a, 12b).

[0042] В качестве соединения (A-2) могут быть использованы коммерчески доступные соединения, соединения, которые могут быть легко получены из коммерчески доступных соединений способами, обычно выполняемыми специалистами данной области, соединения (G-1, H-3), которые могут быть получены нижеупомянутыми способами получения (способы получения G и H), и т.п. Конкретные примеры соединения (A-2), которое может использоваться, включают триметилуксусной кислоты хлорметиловый сложный эфир [CAS № 18997-19-8], 3-метокси-2,2-диметилпропионовой кислоты хлорметиловый сложный эфир, 2,2-диметилмалоновой кислоты хлорметилового сложного эфира этиловый сложный эфир, 3-метоксиметокси-2,2-диметилпропионовой кислоты хлорметиловый сложный эфир, 1-хлорэтилизопропил-карбонат [CAS № 98298-66-9] и 1-хлорэтилциклогексил-карбонат [CAS № 99464-83-2].

[0043] Растворитель, применяемый в этой реакции, не является ограниченным понятием при условии, что исходный материал может быть растворен в нем до определенной степени, и реакция им не ингибируется, и примеры растворителя включают амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; и смешанные растворители из них. Растворителем предпочтительно является N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид.

[0044] Вышеописанное основание означает карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат цезия, карбонат рубидия или подобное. Основанием предпочтительно является карбонат калия, гидрокарбонат калия или карбонат рубидия.

[0045] Температура реакции, как правило, варьирует в зависимости от исходного материала, растворителя и других реагентов, применяемых в реакции, и предпочтительно составляет от 20°C до 120°C (с точки зрения внутренней температуры в реакционном сосуде), более предпочтительно от приблизительно 40°C до 90°C (с точки зрения внутренней температуры в реакционном сосуде).

[0046] Время реакции, как правило, варьирует в зависимости от исходного материала, растворителя, других реагентов, применяемых в реакции, и температуры реакции, и после добавления реагентов реакционная смесь предпочтительно перемешивается в течение 1-72 часов, более предпочтительно перемешивается в течение 12-36 часов при вышеописанной температуре реакции.

[0047] Соединение (A-2) может использоваться в 1-5-кратном молярном количестве, предпочтительно 1,05-3-кратном молярном количестве по отношению к соединению (A-1).

[0048] Вышеописанное основание может использоваться в 0,5-10-кратном молярном количестве, предпочтительно 0,5-3-кратном молярном количестве, более предпочтительно 0,6-2-кратном молярном количестве по отношению к соединению (A-1).

[0049] Стадия 2a

На этой стадии соединение (A-4) получается из соединения (A-3) в растворителе. На этой реакционной стадии реакция выполняется в спиртовом растворителе в присутствии кислоты.

Эта реакция также может быть выполнена в потоке или в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон.

[0050] Растворитель, который будет применяться в этой реакции, не является ограниченным при условии, что исходный материал может быть растворен в нем до определенной степени, и он не ингибирует реакцию, а примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и 2-пропанол, среди которых предпочтительным является метанол.

[0051] Вышеописанная кислота означает муравьиную кислоту, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту или подобное, и предпочтительной является уксусная кислота.

[0052] Температура реакции, как правило, варьирует в зависимости от исходного материал, растворителя и других реагентов, применяемых в реакции, и предпочтительно составляет от 20°C до 60°C (с точки зрения внутренней температуры в реакционном сосуде), более предпочтительно от приблизительно 30°C до 50°C (с точки зрения внутренней температуры в реакционном сосуде).

[0053] Время реакции, как правило, варьирует в зависимости от исходного материала, растворителя, других реагентов, применяемых в реакции, и температуры реакции, и после добавления реагентов реакционная смесь предпочтительно перемешивается в течение 8-24 часов, более предпочтительно перемешивается в течение приблизительно 12 часов при вышеописанной температуре реакции.

[0054] Вышеописанная кислота может использоваться в количестве 1-100 об.%, предпочтительно в количестве 10-50 об.% по отношению к растворителю (метанолу).

[0055] Стадия 3a

На этой стадии обеспечивается реакция соединения (A-4) с соединением (A-5) в растворителе с образованием соединения (A-6). На этой стадии реакция выполняется в присутствии основания.

Эта реакция может быть выполнена обычно применяемым способом, таким как описанный в TETRAHEDRON LETTERS, 1999, 40, 4847.

Эта реакция также может быть выполнена в потоке или в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон.

[0056] В качестве соединения (A-5) могут использоваться известные соединения, коммерчески доступные сое

Пролекарство триазолонового соединения

Патент 2581369