2-метокси-пиридин-4-ильные производные

2-метокси-пиридин-4-ильные производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к агонистам рецептора S1P1/EDG1 формулы (I), и к их применению в качестве активных компонентов при получении фармацевтических композиций. Изобретение также касается связанных аспектов, в том числе способов получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I), и их применения в качестве соединений, улучшающих сосудистую функцию и в качестве иммуномодулирующих агентов, отдельно или в комбинации с другими активными соединениями или типами терапии.

Предпосылки к созданию изобретения

Иммунная система человека предназначена для защиты организма от инородных микроорганизмов и веществ, которые являются причиной инфекции и заболевания. Сложные регуляторные механизмы обеспечивают то, чтобы иммунный ответ направлялся на вторгшееся вещество или организм, а не на хозяина. В некоторых случаях, указанные контрольные механизмы становятся разрегулированными и могут развиваться аутоиммунные реакции. Результатом неконтролируемого воспалительного ответа является тяжелое повреждение органа, клеток, ткани или сустава. В процессе лечения, обычно происходит подавление всей иммунной системы и способность организма реагировать на инфекции также существенно снижается. Типичные лекарственные средства указанного класса включают азатиоприн, хлорамбуцил, циклофосфамид, циклоспорин, или метотрексат. Кортикостероиды, которые ослабляют воспаление и подавляют иммунный ответ, могут вызывать побочные явления при применении для лечения в течении длительного времени. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) могут снижать боль и воспаление, однако, они демонстрируют значительные побочные явления. Альтернативные способы лечения включают агенты, которые активируют или блокируют сигнальный путь цитокинов.

Пероральные активные соединения, обладающие иммуномодулирующими свойствами, не подавляющие ответные иммунные реакции и имеющие ослабленные побочные явления, позволят существенно улучшить текущие способы лечения разрегулированных воспалительных заболеваний.

В области трансплантации органов, для того, чтобы предотвратить отторжение органа, иммунный ответ хозяина должен быть подавлен. У реципиентов органа-трансплантата может наблюдаться определенное отторжение даже в том случае, если ни получают иммунодепрессантные лекарственные средства. Наиболее часто отторжение происходит в течение первых нескольких недель после трансплантации, но случаи отторжения могут также наблюдаться в течение месяцев или даже лет после трансплантации. Для обеспечения максимальной защиты против отторжения при сведении к минимуму побочных явлений обычно используют комбинации, включающие до трех или четырех лекарственных средств. Стандартные лекарственные средства, которые используются в настоящее время для лечения отторжения трансплантированных органов, оказывают воздействие на отдельные внутриклеточные пути активации лейкоцитов типа Т или типа В. Примерами таких лекарственных средств являются циклоспорин, даклизумаб, базиликсимаб, эверолимус или FK506, которые препятствуют высвобождению цитокина или подавляют соответствующий сигнальный путь; азатиоприн или лефлуномид, которые ингибируют синтез нуклеотидов; или 15-дезоксиспергуалин, ингибитор дифференциации лейкоцитов.

Благоприятное действие неспецифичных иммунодепрессантных типов терапии связано с их действиями; однако, общее подавление иммунитета, которое осуществляют указанные лекарственные средства, снижает защитную реакцию иммунной системы на инфекцию или злокачественные новообразования. Кроме того, стандартные иммунодепрессантные лекарственные средства часто применяются в высоких дозах и могут вызывать или ускорять повреждение органа.

Описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения формулы (I), которые являются агонистами сопряженного с G-белком рецептора S1P1/EDG1 и обладают сильным и продолжительным иммуномодулирующим действием, которое достигается за счет снижения числа циркулирующих и инфильтрующихся Т- и В-лимфоцитов, без влияния на процессы созревания, памяти или роста лимфоцитов. Снижение циркулирующих Т-/В-лимфоцитов в результате S1P1/EDG1 агонизма, возможно в комбинации с наблюдаемым улучшением функционирования слоя эндотелиальных клеток, связанным с активацией S1P1/EDG1, делает такие соединения пригодными лечения неконтролируемых воспалительных заболеваний и для улучшения сосудистой функции. Документ известного уровня техники WO 2008/029371 (документ D1) раскрывает соединения, которые действуют в качестве агонистов рецептора S1P1/EDG1 и демонстрируют иммуномодулирующее действие, как описано выше. Неожиданно было обнаружено, что соединения настоящего изобретения обладают пониженным потенциалом сжимать ткани дыхательных путей/сосудов по сравнению с соответствующими аналогами, в общем заявленными в документе известного уровня техники D1. Следовательно, соединения настоящего изобретения демонстрируют превосходство относительно их профиля безопасности, например, более низкий риск бронхоконстрикции.

Соединения в общем заявленные в D1 (соединения 1-4, 7 и 10) и соединения 5, 6, 8, 9 и 11, которые могут рассматриваться в качестве близких аналогов примеров 1-4, 7, 45, 5, 6, 35, 41 и 50, соответственно, показаны на Фигуре 1.

Фигура 1: Структуры соединений, которые являются близким аналогами соединений настоящего изобретения.

Данные относительно сужения кольца трахеи крысы, сведенные в таблицу 1, иллюстрируют превосходство соединений настоящего изобретения по сравнению с соединениями, подпадающих под объем документа известного уровня техники D1.

Например, соединения примеров 1 и 2 настоящего изобретения показывают значительно сниженный потенциал сужения кольца трахеи крысы по сравнению с их близкими аналогами, соединением 1 и соединением 2, соответственно, вышеуказанные аналоги подпадают под объем документа D1. В то время как соединение 1 и соединение 2 оба показывают значительное сужение трахеи крысы при концентрации 30 нМ, соединения примеров 1 и 2 показывают схожее действие только при концентрации, в 10 раз более высокой. Подобным образом, соединения примеров 3 и 4 настоящего изобретения показывают значительно сниженный потенциал сужения кольца трахеи крысы по сравнению с их близкими аналогами соединением 3 и соединением 4, соответственно, вышеуказанные аналоги подпадают под объем документа D1. В то время как соединение 3 и соединение 4, оба показывают значительное сужение трахеи крысы при концентрации 10 мкМ, соединения примеров 3 и 4 не инициируют какого-либо сужения до концентрации 30 мкМ. Концепция настоящего изобретения дополнительно подтверждается соединениями примеров 5 и 6. Соединения примеров 5 и 6 четко показывают сниженный потенциал сужать кольца трахеи крысы по сравнению с их соответствующими аналогами, соединением 5 и соединением 6, соответственно. Соединение 6, например, сужает кольца трахеи крысы уже при концентрации 10 нМ, в то время как соединение примера 6 показывает сопоставимое действие только при 300 нМ. Соединение примера 7 показывает значительное сужение при концентрация только 1 мкМ, в то время как его близкий аналог, в общем заявленный в D1, соединение 7, значительно сужает кольца трахеи при 100 нМ. При концентрации 100 нМ соединение примера 50 приводит к сужению трахеи, сопоставимому с таковым, индуцированным посредством 50 мМ KCl. Сопоставимое сужение наблюдается с соединением 11 уже при 10 нМ. Примеры, рассмотренные до сих пор, все имеют метил-этильную схему замещения на фенильном кольце. Следующие примеры демонстрируют, что концепция сниженного потенциала сужать кольца трахеи крысы распространяется на соединения с другими схемами замещения на фенильном кольце. Например, соединение 9, включающее хлор-метильную схему замещения на фенильном кольце, показывает значительное сужение трахеи при концентрациях 10 и 30 нМ, в то время как соединение примера 41 настоящего изобретения, не показывает вовсе или показывает только незначительное сужение при этих концентрациях. Подобным образом, полное сужение трахеи по сравнению с 50 мМ KCl, наблюдается при концентрации 1 мкМ соединения 10, в то время как соединение примера 45 показывает значительное сужение трахеи только при 10 мкМ. Примеры включения хлор-метокси схемы замещения на фенильном кольце показывают такое же поведение. Как указано ранее, метокси-пиридиновые соединения настоящего изобретения (например, соединение примера 35) показывают сниженный потенциал сужать кольца трахеи крысы по сравнению с их ближайшими метил-пиридиновыми аналогами (например, соединением 8). Соединение примера 54 означает оксадиазольный изомер примера 6. Как показано в таблице 1, эти два соединения имеют почти одинаковый потенциал сужать трахею красы, демонстрируя что природа оксадиазола не влияет на это свойство конкретного соединения.

Взятые вместе, данные, представленные в таблице 1 ясно демонстрируют, что 2-метокси-пиридиновые производные настоящего изобретения превосходят соответствующие 2-метил-пиридиновые аналоги, независимо от природы А и заместителей R², R³ и R⁴ в формуле (I) (см. ниже).

Соединения настоящего изобретения можно использовать отдельно или в комбинации со стандартными лекарственными средствами, ингибирующими активацию Т-клеток, с обеспечением новой иммуномодулирующей терапии с пониженной предрасположенностью к инфекциям по сравнению со стандартной иммунодепрессантной терапией. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно использовать в комбинации с пониженными дозами традиционных иммунодепрессантных средств, с обеспечением с одной стороны эффективного иммуномодулирующего действия, и, с другой стороны, уменьшения повреждения рецептора, связанного с высокими дозами стандартных иммунодепрессантных лекарственных средств. Наблюдаемое улучшение функционирования слоя эндотелиальных клеток, связанное с активацией S1P1/EDG1, обеспечивает дополнительные преимущества соединений для улучшения сосудистой функции.

Нуклеотидная последовательность и аминокислотная последовательность рецептора S1P1/EDG1 человека известны в данной области техники и опубликованы, например, в: Hla Т., и Maciag Т., J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583, опуб. 17 октября 1991; WO 99/46277, опубл. 16 сентября 1999. Действенность и эффективность соединений формулы (I) оценивают с использованием анализа GTP_YS для определения ЕС₅₀ значений и путем измерения числа циркулирующих лимфоцитов у крыс после перорального введения, соответственно (см. в экспериментальной части).

i) В первом варианте осуществления, изобретение относится к пиридиновым соединеням формулы (I),

в которой

А означает

в которых звездочки указывают связь, которая присоединена к пиридиновой группе формулы (I);

R¹ означает циклопентил;

R² означает метил, и R⁴ означает этил или хлор; или

R² означает метокси, и R⁴ означает хлор;

R³ означает -ОСН₂СООН, -ОСН₂СН₂СН₂СООН, -OCH₂CONHCH₂CH₂OH, -OCH₂CH₂CH₂CONHCH₂CH2OH, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-(CH₂)_m-COOH, -OCH₂-(CH₂)_n-N(CH₃)-(CH₂)_m-COOH, 2-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-этокси, 2-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-этокси, 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-пропокси, 3-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-пропокси, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH₂CH₂COOH, OCH₂CH(OH)-CH₂N(CH₃)-CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂N(CH₃)-CH₂CH₂COOH, 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-2-гидрокси-пропокси, 2-гидрокси-3-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-пропокси, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-СН₂СН₂ОН, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CH(CH₂OH)₂, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CH₂CH(OH)-СН₂ОН, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH₂CH₂OH, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH(CH₂OH)₂, -OCH₂-(CH₂)_k-NH-CO-CH₂OH, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CO-CH₂COOH, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CO-CH₂CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CO-(CH₂)_nCOOH, -OCH₂-(CH2)_n-N(CH₃)-CO-CH₂OH, -OCH₂-(CH₂)_n-N(CH₃)-CO-CH₂COOH, или -OCH₂-(CH2)_n-N(CH₃)-CO-CH₂CH₂COOH;

n независимо означает 1 или 2;

m независимо означает 1, 2 или 3; и

k означает 1 или 2, как, например, особенно 2.

ii) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина в соответствии с вариантом осуществления i), где стереоцентр R³ группы 2-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)- 1-ил]-этокси, 3-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-пропокси, -O-CH₂CH(OH)-CH₂NH-CH₂COOH, OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH₂CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂N(CH₃)-CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂N(CH₃)-CH₂CH₂COOH, 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-2-гидрокси-пропокси, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CH₂CH(OH)-CH₂OH, -ОСН₂СН(ОН)-CH₂NH-CH₂CH₂OH, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH(CH₂OH)2, и -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-СО-(СН₂)_nCOOH находится в S-конфигурации.

iii) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина в соответствии с вариантом осуществления i), где стереоцентр R³ группы 2-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-этокси, 3-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-пропокси, -O-CH₂CH(OH)-CH₂NH-CH₂COOH, ОСН₂СНСОН₂СН₂МН-СН₂СН₂СООН, -OCH₂CH(OH)-CH₂N(CH₃)-CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂N(CH₃)-CH₂CH₂COOH, 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-2-гидрокси-пропокси, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CH₂CH(OH)-CH₂OH, -ОСН₂СН(ОН)-CH₂NH-CH₂CH₂OH, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH(CH₂OH)₂, и -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-СО-(СН₂)₂СООН находится в R-конфигурации.

iv) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина в соответствии с любым одним из вариантов i) - iii), где А означает

в которых звездочки указывают связь, которая присоединена к пиридиновой группе формулы (I).

v) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина в соответствии с любым одним из вариантов i)-iii), где А означает

где звездочка указывает связь, которая присоединена к пиридиновой группе формулы (I).

vi) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина в соответствии с любым одним из вариантов i) - iii), где А означает

vii) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина в соответствии с любым одним из вариантов i) - vi), где R² означает метил, и R⁴ означает этил или хлор.

viii) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина в соответствии с любым одним из вариантов i) - vi), где R² означает метил, и R⁴ означает этил.

ix) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина в соответствии с любым одним из вариантов i) - vi), где R² означает метокси, и R⁴ означает хлор.

x) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина в соответствии с любым одним из вариантов i) - ix), где R³ означает - ОСН₂СООН, -ОСН₂СН₂СН₂СООН, -OCH₂CONHCH₂CH₂OH, -OCH₂CH₂CH₂CONHCH₂CH₂OH, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-(CH₂)_m-COOH, -ОСН₂-(СН₂)_n-N(CH₃)-(CH₂)_m-COOH, 2-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-этокси, 2-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-этокси, 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-пропокси, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH₂COOH, -ОСН₂СН(ОН)-CH₂NH-CH₂CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂N(CH₃)-CH₂COOH, 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-2-гидрокси-пропокси, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CH₂CH₂OH, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CH(CH₂OH)₂, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CH₂CH(OH)-CH₂OH, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH₂CH₂OH, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH(CH2OH)₂, -OCH₂-(CH₂)_k-NH-CO-CH2OH, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CO-CH₂COOH, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CO-CH₂CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CO-(CH₂)_nCOOH, -OCH₂-(CH₂)_n-N(CH₃)-CO-CH₂OH, -OCH₂-(CH₂)_n-N(CH₃)-CO-CH₂COOH, или -OCH₂-(CH₂)_n-N(CH₃)-CO-CH₂CH₂COOH.

xi) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина в соответствии с любым одним из вариантов i) - ix), где R³ означает -ОСН₂СООН, -ОСН₂СН₂СН₂СООН, -OCH₂CONHCH₂CH₂OH, -OCH₂CH₂CH₂CONHCH₂CH₂OH, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-(CH₂)_m-COOH, -ОСН₂-(СН₂)_n-N(CH₃)-(CH₂)_m-COOH, 2-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-этокси, 2-[(пиррол идин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-этокси, 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-пропокси, 3-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-пропокси, -O-CH₂CH(OH)-CH₂NH-CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH₂CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂N(CH₃)-CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂N(CH₃)-CH₂CH₂COOH, 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-2-гидрокси-пропокси, 2-гидрокси-3-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-пропокси, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-СН₂СН₂ОН, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CH(CH₂OH)₂, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CH₂CH(OH)-СН₂ОН, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH₂CH₂OH, -O-CH₂CH(OH)-CH₂NH-CH(CH₂OH)₂, -OCH₂-(CH₂)_k-NH-CO-CH₂OH, или -ОСН₂-(СН₂)_n-N(СН₃)-СО-СН₂ОН.

xii) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина в соответствии с любым одним из вариантов i) - ix), где R³ означает -ОСН₂СООН, -ОСН₂СН₂СН₂СООН, -OCH₂CONHCH₂CH₂OH, -OCH₂CH₂CH₂CONHCH₂CH₂OH, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-(CH₂)_m-COOH, -OCH₂-(CH₂)_n-N(CH₃)-(CH₂)_m-COOH, 2-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-этокси, 2-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-этокси, 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-пропокси, 3-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-пропокси, -OCH₂CH(OH)-CH₂N(CH₃)-CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂N(CH₃)-CH₂CH₂COOH, 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-2-гидрокси-пропокси, 2-гидрокси-3-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-пропокси, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CH₂CH₂OH, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CH(CH₂OH)₂, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH₂CH₂OH, -O-CH₂CH(OH)-CH₂NH-CH(CH₂OH)₂, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CO-CH₂COOH, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CO-CH₂CH₂COOH, -O-CH₂CH(OH)-CH₂NH-CO-(CH₂)_nCOOH, -OCH₂-(CH₂)_n-N(CH₃)-CO-CH₂COOH, или -OCH₂-(CH₂)_n-N(CH₃)-CO-CH₂CH₂COOH.

xiii) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина в соответствии с любым одним из вариантов i) - ix), где R³ означает -ОСН₂СООН, -ОСН₂СН₂СН₂СООН, -OCH₂CONHCH₂CH₂OH, OCH₂CH₂CH₂CONHCH₂CH₂OH, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-(CH₂)_m-COOH, -OCH₂-(CH₂)_n-N(CH₃)-(CH₂)_m-COOH, 2-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-этокси, 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-пропокси, -OCH₂CH(OH)-CH₂N(CH₃)-СН₂СООН, -OCH₂CH(OH)-CH₂N(CH₃)-CH₂CH₂COOH, 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-2-гидрокси-пропокси, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CH₂CH₂OH, -ОСН₂-(СН₂)_n-NH-CH(CH₂OH)₂, -CH₂CH(OH)-CH₂NH-CH₂CH₂OH, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH(CH₂OH)₂, -OCH₂-(CH₂)_k-NH-CO-CH₂OH, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CO-CH₂COOH, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CO-CH₂CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CO-(CH₂)_nCOOH, -OCH₂-(CH₂)_n-N(CH₃)-CO-CH₂COOH, или -OCH₂-(CH₂)_n-N(CH₃)-CO-CH₂CH₂COOH.

xiv) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина в соответствии с любым одним из вариантов i) - ix), где R³ означает -ОСН₂СООН, -ОСН₂СН₂СН₂СООН, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-(CH₂)_m-COOH, -ОСН₂-(CH₂)_n-N(CH₃)-(CH₂)_m-COOH, 2-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-этокси, 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-пропокси, или 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-2-гидрокси-пропокси.

xv) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина в соответствии с любым одним из вариантов i) - ix), где R³ означает -OCH₂CONHCH₂CH₂OH, -OCH₂CH₂CH₂CONHCH₂CH₂OH, -ОСН₂СН(ОН)-CH₂N(CH₃)-CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂N(CH₃)-CH₂CH₂COOH, 3-[(азетидин-3- карбоновая кислота)-1-ил]-2-гидрокси-пропокси, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CH₂CH₂OH, -OCH₂-(CH₂)_n-NH-CH(CH₂OH)₂, -O-CH₂CH(OH)-CH₂NH-CH₂CH₂OH, или -О-CH₂CH(OH)-CH₂NH-CH(CH₂OH)₂.

xvi) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина в соответствии с любым одним из вариантов i) - xiv), где m означает 1 или 2.

xvii) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина в соответствии с любым одним из вариантов i) - xvi), где n означает 1.

xviii) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина в соответствии с вариантом осуществления i), где

А означает

где звездочка указывает связь, которая присоединена к пиридиновой группе формулы (I);

R¹ означает циклопентил;

R² означает метил, и R⁴ означает этил или хлор; или

R² означает метокси, и R⁴ означает хлор; и

R³ означает -ОСН₂СООН, -ОСН₂СН₂СН₂СООН, -OCH₂CONHCH₂CH2OH, -OCH₂CH₂CH₂CONHCH₂CH₂OH, -OCH₂-(CH₂)_1-2-NH-(CH₂)_1-2-COOH, -ОСН₂-СН₂-NH-(CH₂)₃-COOH, -OCH₂-(CH₂)_1-2-N(CH₃)-(CH₂)_1-2-COOH, 2-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-этокси, 2-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-этокси, 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-пропокси, -ОСН₂СН(ОН)-CH₂NH-CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH₂CH₂COOH, -ОСН₂СН(ОН)-CH₂N(CH₃)-CH₂COOH, 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-2-гидрокси-пропокси, -OCH₂-(CH₂)_1-2-NH-CH₂CH₂OH, -OCH₂-(CH₂)_1-2-NH-CH(CH₂OH)₂, -ОСН₂-(СН₂)_1-2-NH-СН₂СН(ОН)-СН₂ОН, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH₂CH₂OH, OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH(CH₂OH)₂, -OCH₂-(CH₂)₂-NH-CO-CH₂OH, -ОСН₂-(СН₂)₂-NH-CO-CH₂COOH, -OCH₂-(CH₂)₂-NH-CO-CH₂CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CO-(CH₂)_1-2COOH, -OCH₂-(CH₂)₂-N(CH₃)-CO-CH₂OH, -OCH₂-(CH₂)₂-N(CH₃)-CO-CH₂COOH, или -OCH₂-(CH₂)₂-N(CH₃)-CO-CH₂CH₂COOH.

xix) Другой вариант осуществления изобретения относится к производным пиридина в соответствии с вариантом осуществления i), где

R³ означает -ОСН₂СООН, -ОСН₂СН₂СН₂СООН, -OCH₂CONHCH₂CH₂OH, -OCH₂CH₂CH₂CONHCH₂CH₂OH, -OCH₂-(CH₂)_1-2-NH-(CH₂)_1-2-COOH, -ОСН₂-СН₂-NH-(CH₂)₃-COOH, -OCH₂-(CH₂)_1-2-N(CH₃)-(CH₂)_1-2-COOH, 2-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-этокси, 2-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-этокси, 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-пропокси, -ОСН₂СН(ОН)-CH₂NH-CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH₂CH₂COOH, -ОСН₂СН(ОН)-CH₂N(CH₃)-CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂N(CH₃)-CH₂CH₂COOH, 3-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]-2-гидрокси-пропокси, -OCH₂-(CH₂)_1-2-NH-CH₂CH₂OH, -OCH₂-(CH₂)_1-2-NH-CH(CH₂OH)₂, -OCH₂-(CH₂)_1-2-NH-CH₂CH(OH)-CH₂OH, -ОСН₂СНСОН₂СН₂МН-СН₂СН₂ОН, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CH(CH₂OH)₂, -ОСН₂-(CH₂)₂-NH-CO-CH₂OH, -OCH₂-(CH₂)_1-2-NH-CO-CH₂COOH, -OCH₂-(CH₂)_1-2-NH-CO-CH₂CH₂COOH, -OCH₂CH(OH)-CH₂NH-CO-(CH₂)_1-2COOH, -OCH₂-(CH₂)₂-N(CH₃)-CO-CH₂OH, -OCH₂-(CH₂)₂-N(CH₃)-CO-CH₂COOH, или -OCH₂-(CH₂)₂-N(CH₃)-CO-CH₂CH₂COOH.

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько стереогенных центров или центров асимметрии, таких как один или несколько асимметричных атомов углерода. Соединения формулы (I) могут, таким образом, присутствовать в виде смеси стереоизомеров или, предпочтительно, в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены способом, известным специалисту в данной области техники.

Подразумевается, что форма множественного числа, используемая в отношении соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и т.п., означает также одно единственное соединение, соль или т.п.

Любую ссылку выше или ниже на соединение формулы (I) следует понимать как относящуюся также к солям, особенно фармацевтически приемлемым солям соединения формулы (I), по мере необходимости и целесообразности.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным солям присоединения неорганических или органических кислот и/или оснований. Ссылка может быть сделана на "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Настоящее изобретение также включает соединения формулы (I), меченные изотопами, особенно меченные ²Н (дейтерием), где указанные соединения являются идентичными соединениям формулы (I), за исключением того, что один или каждый из нескольких атомов, заменен на атом, который имеет тот же атомный номер, но атомная масса которого отличается от атомной массы обычно встречающейся в природе. Меченные изотопами, особенно меченные ²Н (дейтерием) соединения формулы (I) и их соли находятся в рамках настоящего изобретения. Замещение водорода тяжелым изотопом ²Н (дейтерием) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к увеличению in vivo периода полувыведения или снижению требуемой дозировки, или может привести к снижению ингибирования фермента цитохрома Р450, приводящему, например, к улучшенному профилю безопасности. В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы (I) не являются меченными изотопами, или они являются меченными только одним или несколькими атомами дейтерия. В подварианте осуществления, соединения формулы (I) не являются меченными изотопами полностью. Меченные изотопами соединения формулы (I) могут быть получены по аналогии с методами, описанными ниже, но с использованием подходящего изотопного варианта пригодных реагентов или исходных веществ.

Примеры пиридиновых соединений в соответствии с формулой (I) выбирают из:

3-(2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-этиламино)-пропионовой кислоты,

1-(2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-этил)-азетидин-3-карбоновой кислоты,

(S)-1-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-3-(2-гидрокси-этиламино)-пропан-2-ола,

2-((S)-3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-2-гидрокси-пропиламино)-пропан-1,3-диола,

{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-уксусной кислоты,

4-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-масляная кислота,

(2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-этиламино)-уксусной кислоты,

1-(2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-этил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты,

((S)-3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-2-гидрокси-пропиламино)-уксусной кислоты,

3-((S)-3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-2-гидрокси-пропиламино)-пропионовой кислоты,

[((S)-3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-2-гидрокси-пропил)-метил-амино]-уксусной кислоты,

1-((S)-3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-2-гидрокси-пропил)-азетидин-3-карбоновой кислоты,

2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-N-(2-гидрокси-этил)-ацетамида,

полуамида N-((S)-3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-2-гидрокси-пропил)-малоновой кислоты,

полуамида N-((S)-3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-2-гидрокси-пропил)-янтарной кислоты,

[(2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-этил)-метил-амино]-уксусной кислоты,

3-[(2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-этил)-метил-амино]-пропионовой кислоты,

(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-пропиламино)-уксусной кислоты,

3-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-пропиламино)-пропионовой кислоты,

[(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-пропил)-метил-амино]-уксусной кислоты,

3-[(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-пропил)-метил-амино]-пропионовой кислоты,

1-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-пропил)-азетидин-3-карбоновой кислоты,

2-(2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-этиламино)-этанола,

2-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-пропиламино)-этанола,

2-(2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-этиламино)-пропан-1,3-диола,

2-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-пропиламино)-пропан-1,3-диола,

3-(2-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-этиламино)-пропан-1,2-диола,

3-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-пропиламино)-пропан-1,2-диола,

N-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-пропил)-2-гидрокси-ацетамида,

N-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-пропил)-2-гидрокси-N-метил-ацетамида,

полуамида N-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-пропил)-малоновой кислоты,

полуамида N-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-пропил)-янтарной кислоты,

полуамида N-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-пропил)-N-метил-малоновой кислоты,

полуамида N-(3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метил-фенокси}-пропил)-N-метил-янтарной кислоты,

4-{2-хлор-4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метокси-фенокси}-масляной кислоты,

4-{2-хлор-4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метокси-фенокси}-N-(2-гидрокси-этил)-бутирамида,

3-(2-{2-хлор-4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метокси-фенокси}-этиламино)-пропионовой кислоты,

N-(3-{2-хлор-4-[5-(2-циклопентил-6-метокси-пиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метокси-фенокси}-пропил)-2-гидрокси-ацетамида,

4-((2-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-этил-6-метилфенокси)этил)амино)бутановой кислоты, и

4-(2-хлор-4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-6-метилфенокси)бутановой кислоты.

Дополнительные примеры пиридиновых соединений в соответствии с формулой (I) выбирают из:

2-(2-хлор-4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-6-метилфенокси)уксусной кислоты,

2-(2-хлор-4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-6-метил-фенокси)-М-(2-гидроксиэтил)ацетамида,

3-((2-(2-хлор-4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-6-метилфенокси)этил)амино)пропановой кислоты,

1-(2-(2-хлор-4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-6-метилфенокси)этил)азетидин-3-карбоновой кислоты,

2-((2-(2-хлор-4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-6-метилфенокси)этил)амино)этанола,

4-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-этил-6-метилфенокси)-N-(2-гидроксиэтил)бутанамида,

(S)-3-((3-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-этил-6-метилфенокси)-2-гидроксипропил)(метил)амино)пропановой кислоты,

(R)-3-((3-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-этил-6-метилфенокси)-2-гидроксипропил)(метил)амино)пропановой кислоты,

3-((2-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-этил-6-метилфенокси)этил)амино)-3-оксопропановой кислоты,

4-((2-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-этил-6-метилфенокси)этил)амино)-4-оксобутановой кислоты,

2-((2-(2-хлор-4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-6-метоксифенокси)этил)амино)уксусной кислоты,

1-(2-(2-хлор-4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-6-метоксифенокси)этил)азетидин-3-карбоновой кислоты,

2-(4-(3-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-этил-6-метилфенокси)уксусной кислоты,

4-(4-(3-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-этил-6-метилфенокси)бутановой кислоты,

2-((2-(4-(3-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-этил-6-метилфенокси)этил)амино)уксусной кислоты,

2-((2-(4-(3-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-этил-6-метилфенокси)этил)(метил)амино)уксусной кислоты,

3-((2-(4-(3-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-этил-6-метилфенокси)этил)амино)пропановой кислоты,

1-(2-(4-(3-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-этил-6-метилфенокси)этил)азетидин-3-карбоновой кислоты,

2-((3-(4-(3-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-этил-6-метилфенокси)пропил)амино)уксусной кислоты,

2-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-этил-6-метилфенокси)уксусной кислоты,

4-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-этил-6-метилфенокси)бутановой кислоты,

3-((2-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-этил-6-метилфенокси)этил)амино)пропановой кислоты,

1-(2-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-этил-6-метилфенокси)этил)азетидин-3-карбоновой кислоты,

(S)-1-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-этил-6-метилфенокси)-3-((2-гидроксиэтил)амино)пропан-2-ола,

(S)-2-((3-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-этил-6-метилфенокси)-2-гидроксипропил)амино)пропан-1,3-диола, и

(S)-4-((3-(4-(5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-этил-6-метилфенокси)-2-гидроксипропил)амино)-4-оксобутановой кислоты.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например, находящихся в форме фармацевтических композиций для энтерального (как, например, особенно пероральное) или парентерального (включая местное применение или ингаляцию) введения, причем они пригодны для уменьшения числа циркулирующих лимфоцитов и для предотвращения и/или лечения заболеваний или нарушений, связанных с активированной иммунной системой.

Получение фармацевтических композиций можно осуществить способом, который знаком любому специалисту в данной области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание (2005), часть 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [опубликован Lippincott Williams & Wilkins]) путем введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновую лекарственную форму вместе с пригодными, нетоксичными, инертными, фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими веществами - носителями и, при необходимости, обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), являются полезными для предотвращения и/или лечения забо