2592368 - Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение

Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение

Иллюстрации

Показать все

Фармацевтическая композиция, включающая Соединение 1, 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и по меньшей мере один эксципиент, выбираемый из наполнителя, разбавителя, дезинтегрирующего агента, поверхностно-активного вещества, связующего вещества, придающего скользкость вещества и смазочного вещества, причем композиция пригодна для перорального введения пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения опосредуемого CFTR заболевания, такого как муковисцидоз. Способы лечения пациента, нуждающегося в этом, включают введение пациенту включающей Соединение 1 пероральной фармацевтической готовой лекарственной формы. 8 н. и 76 з.п. ф-лы, 27 ил., 18 табл.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту (Соединение 1), способам получения таких композиций и способам введения фармацевтических композиций, включающих указанное Соединение.

Предпосылки создания изобретения

CFTR представляет собой цАМФ/АТФ-опосредуемый анионный канал, который экспрессируется в множестве типов клеток, включая абсорбирующие и секреторные эпителиальные клетки, где он регулирует анионный поток через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках, нормальное функционирование CFTR является критическим для поддержания транспорта электролита через организм, включая респираторную и дигестивную ткани. CFTR состоит из приблизительно 1480 аминокислот, которые кодируют белок, составленный из тандемного повтора трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных спиралей и связывающий нуклеотид домен. Два трансмембранных домена связываются за счет большого, полярного, регуляторного (R)-домена с многочисленными сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность канала и клеточный трафик.

Кодирующий ген CFTR идентифицирован и секвенирован (см. Gregory R.J. и др., Nature, 347, 382-386 (1990); Rich D.P. и др., Nature, 347, 358-362 (1990); Riordan J.R. и др., Science, 245, 1066-1073 (1989)). Дефект в этом гене вызывает мутации в CFTR, приводя к муковисцидозу («CF»), наиболее распространенной смертельной генетической болезни у людей. Муковисцидоз поражает приблизительно одного из каждых 2500 детей в Соединенных Штатах. В пределах общего населения Соединенных Штатов, вплоть до 10 миллионов людей содержат одну копию дефектного гена без явных эффектов заболевания. В противоположность, индивидуумы с двумя копиями ассоциированного с муковисцидозом гена страдают от вызывающих слабость и смертельных эффектов муковисцидоза, включая хроническое заболевание легких.

В случае пациентов с муковисцидозом, мутации в CFTR, эндогенно экспрессируемом в респираторных эпителиях, приводят к уменьшенной апикальной анионной секреции, вызывающей дисбаланс в ионном и флюидном транспорте. Достигаемое в результате уменьшение анионного транспорта способствует увеличению аккумуляции слизи в легких и сопутствующим микробным инфекциям, которые, в конце концов, вызывают смерть в случае пациентов с муковисцидозом. В дополнение к респираторному заболеванию, пациенты с муковосцидозом обычно страдают от желудочно-кишечных проблем и панкреатической недостаточности, что, если оставляют без лечения, приводит к смерти. В дополнение, большинство мужчин с муковисцидозом является бесплодными и фертильность снижена среди женщин с муковосцидозом. В противоположность тяжелым воздействиям двух копий ассоциированного с муковисцидозом гена, индивидуумы с одной копией ассоциированного с муковисцидозом гена проявляют повышенную резистентность к холере и обезвоживанию, происходящему в результате диареи, возможно объясняющую относительно высокую частоту CF-гена среди населения.

Секвенирование гена CFTR муковисцидозных хромосом показало множество вызывающих заболевание мутаций (Cutting G.R. и др., Nature, 346, 366-369 (1990); Dean M. и др., Cell, 61, 863-870 (1990); и Kerem B-S. и др., Science, 245, 1073-1080 (1989); Kerem B-S. и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 8447-8451 (1990)). На сегодняшний день, идентифицировано более, чем 1000 вызывающих заболевание мутаций в CF-гене, как сообщалось в научной и медицинской литературе. Наиболее преобладающей мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR и обычно упоминается как ΔF508-CFTR. Эта мутация встречается приблизительно в 70% случаев муковисцидоза и ассоциирована с тяжелым заболеванием. Другие мутации включают R117H и G551D.

Делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR корректно предотвращает возникающий белок от складчатости. Это приводит к неспособности мутантного белка к выходу из эндоплазматического ретикулума (ER) и трафику через плазматическую мембрану. В результате, число каналов, присутствующих в мембране, является намного меньшим, чем наблюдаемое в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. В дополнение к нарушенному трафику, мутация приводит к дефектному открытию канала. Одновременно, уменьшенное число каналов в мембране и дефектное открытие приводят к уменьшенному анионному транспорту через эпителии, приводя к дефектному ионному и флюидному транспорту (Quinton P.M., FASEB J., 4, 2709-2727 (1990)). Исследования показали, однако, что уменьшенные количества ΔF508-CFTR в мембране являются функциональными, хотя в меньшей степени, чем CFTR дикого типа (Dalemans и др., Nature Lond., 354, 526-528 (1991); Denning и др., см. ранее; Pasyk и Foskett, J. Cell. Biochem., 270, 12347-50 (1995)). В дополнение к ΔF508-CFTR, другие, вызывающие заболевание мутации в CFTR, которые приводят к дефектному трафику, синтезу и/или открытию канала, могут быть регулируемыми позитивно или по типу обратной связи для изменения анионной секреции и модификации прогрессирования и/или тяжести заболевания.

Хотя CFTR транспортирует множество молекул в дополнение к анионам, ясно, что эту роль (транспорт анионов) выполняет один элемент в значительном механизме транспортировки ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальный Na⁺-канал, ENaC, Na⁺/2Cl^-/K⁺-котранспортер, насос Na⁺-K⁺-аденозинтрифосфатаза и K⁺-каналы базолатеральной мембраны, которые являются ответственными за ввод хлорида в клетку.

Эти элементы работают вместе для достижения направленного транспорта через эпителий за счет их селективной экспрессии и локализации в клетке. Абсорбция хлорида происходит за счет координированной активности ENaC и CFTR, присутствующих в апикальной мембране, и насоса Na⁺-K⁺-аденозинтрифосфатаза и Cl-каналов, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида из просветной области приводит к аккумуляции внутриклеточного хлорида, который затем может пассивно покидать клетку через Cl^--каналы, приводя к векториальному транспорту. Расположение Na⁺/2Cl^-/K⁺-котранспортера, насоса Na⁺-K⁺-аденозинтрифосфатаза и K⁺-каналов базолатеральной мембраны на базолатеральной поверхности и CFTR в просветной области координируют секрецию хлорида через CFTR в просветной области. Так как вода, вероятно, сама никогда активно не транспортируется, ее поток через эпителии зависит от очень маленьких трансэпителиальных осмотических градиентов, генерируемых основным массовым потоком натрия и хлорида.

Как обсуждалось выше, полагают, что делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR корректно предохраняет возникающий белок от складчатости, приводя к неспособности этого мутантного белка к выходу из эндоплазматического ретикулума и трафику через плазматическую мембрану. В результате, в плазматической мембране присутствуют недостаточные количества зрелого белка, и транспорт хлорида в эпителиальные ткани является значительно уменьшенным. В самом деле, показано, что этот клеточный феномен дефектного эндоплазматического ретикулума (ER), процессирующего транспортеры АТФ-связывающей кассеты (АВС) за счет ER-механизма, является основным базисом не только для CF-заболевания, но и для большого ряда других отдельных и наследственных заболеваний. Два пути, которые могут вызывать дисфункцию ER-механизма, это либо за счет утраты связывания с ER-экспортом белков, что приводит к деградации, либо за счет ER-аккумуляции этих дефектных/неправильно сложенных белков [Aridor M. и др., Nature Med., 5(7), 745-751 (1999); Shastry B.S. и др., Neurochem. International., 43, 1-7 (2003); Rutishauser J. и др., Swiss Med. Wkly., 132, 211-222 (2002); Morello J.P. и др., TIPS, 21, 466-469 (2000); Bross P. и др., Human Mut., 14, 186-198 (1999)].

3-(6-(1-(2,2-Дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойная кислота в солевой форме раскрыта в Международной РСТ публикации WO-2007/056341 в качестве модулятора активности CFTR и, следовательно, в качестве пригодной для лечения опосредуемых CFTR заболеваний, как, например, муковисцидоз. Форма I 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, которая является по существу кристаллической и не содержащей соли формой, известная как форма I Соединения 1, раскрыта в заявке на патент США 12/327902, зарегистрированной 4 декабря 2008 г. Форма II и форма А гидрохлорида 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, соответственно, форма II Соединения 1 и форма А гидрохлорида Соединения 1, раскрыты в предварительной заявке на патент США 61/321729, зарегистрированной 7 апреля 2010 г. Все заявки включены в данный контекст во всей их полноте путем ссылки. Однако, продолжает существовать потребность в фармацевтических композициях, включающих форму I Соединения 1, форму II Соединения 1 или форму А гидрохлорида Соединения 1, которые являются легко получаемыми и которые пригодны для использования в качестве терапевтических средств.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, фармацевтическим препаратам и твердым лекарственным формам, включающим 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту (Соединение 1), имеющую нижеприводимую структуру:

В одном аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:

а. соединение 1;

b. наполнитель;

с. дезинтегрирующий агент;

d. поверхностно-активное вещество;

е. разбавитель;

f. смазочное вещество; и

g. по меньшей мере, одно придающее скользкость вещество и связующее вещество.

В других воплощениях, Соединение 1, по существу, представляет собой одну из своих кристаллических твердых форм. В одном воплощении, Соединение 1, по существу, представляет собой кристаллическую форму I (форма I Соединения 1). В одном воплощении, Соединение 1, по существу, представляет собой кристаллическую форму II (форма II Соединения 1). В одном воплощении, Соединение 1, по существу, представляет собой кристаллическую гидрохлоридную форму (форма А гидрохлорида Соединения 1). Подразумевают, что термин «Соединение 1», как используется по всему описанию, включает, среди других форм, включая некристаллические формы, следующие формы твердого состояния: форма I Соединения 1, форма II Соединения 1 и/или форма А гидрохлорида Соединения 1.

В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 25-400 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 25 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 50 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 100 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 125 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 150 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 200 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 250 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 400 мг Соединения 1.

В одном аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

Гранулированная путем валкового уплотнения смесь	(%масс./масс.)
Соединение 1	20-40
Микрокристаллическая целлюлоза	30-50
Маннит	10-30
Натрийкроскармеллоза	1-5

Лаурилсульфат натрия	0,1-2
Коллоидный диоксид кремния	0,1-1
Стеарат магния	1-3
Состав таблетки (доза: 100 мг)	(%масс./масс.)
Гранулированная путем валкового уплотнения смесь	99-99,9
Стеарат магния	0,1-1

В другом воплощении, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

Гранулированная путем валкового уплотнения смесь	(%масс./масс.)
Форма I Соединения 1	30
Микрокристаллическая целлюлоза	42,3
Маннит	21,2
Натрийкроскармеллоза	3
Лаурилсульфат натрия	1
Коллоидный диоксид кремния	0,5
Стеарат магния	2
Состав таблетки (доза: 100 мг, всего: 335 мг)	(%масс./масс.)
Гранулированная путем валкового уплотнения смесь	99,5
Стеарат магния	0,5

В другом аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь	(%масс./масс.)
Форма I Соединения 1	40-80
Микрокристаллическая целлюлоза	20-40
Маннит	10-15
Натрийкроскармеллоза	1-5
Поливинилпирролидон	1-10
Лаурилсульфат натрия	0,1-2
Вода (удаляемая во время сушки)	25-40%твердые вещества
Состав таблетки (доза: 100 мг)	(%масс./масс.)
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь	95-99
Натрийкроскармеллоза	1-4
Стеарат магния	0,1-1

Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь	(%масс./масс.)
Форма I Соединения 1	50
Микрокристаллическая целлюлоза	30
Маннит	13
Натрийкроскармеллоза	2
Поливинилпирролидон	4

Лаурилсульфат натрия	1
Вода (удаляемая во время сушки)	25-40%твердые вещества
Состав таблетки (доза: 100 мг, всего: 205 мг)	(%масс./масс.)
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь	97,5
Натрийкроскармеллоза	2,0
Стеарат магния	0,5

Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь	(%масс./масс.)
Форма I Соединения 1	60
Микрокристаллическая целлюлоза	20
Маннит	13
Натрийкроскармеллоза	2
Поливинилпирролидон	4
Лаурилсульфат натрия	1
Вода (удаляемая во время сушки)	25-40%твердые вещества
Состав таблетки (доза: 100 мг, всего: 171 мг)	(%масс./масс.)
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь	97,5

Натрийкроскармеллоза	2,0
Стеарат магния	0,5

Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь	(%масс./масс.)
Форма I Соединения 1	60
Микрокристаллическая целлюлоза	20
Маннит	13
Натрийкроскармеллоза	2
Поливинилпирролидон	4
Лаурилсульфат натрия	1
Вода (удаляемая во время сушки)	25-40%твердые вещества
Состав таблетки (доза: 200 мг, всего: 402 мг)	(%масс./масс.)
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь	83
Микрокристаллическая целлюлоза	14
Натрийкроскармеллоза	2
Стеарат магния	1

Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь	мг
Форма I Соединения 1	200
Микрокристаллическая целлюлоза	66
Маннит	43
Натрийкроскармеллоза	7
Поливинилпирролидон	13
Лаурилсульфат натрия	3
Состав ядра таблетки (доза: 200 мг, всего: 400 мг)	мг
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь	332
Микрокристаллическая целлюлоза	56
Натрийкроскармеллоза	8
Стеарат магния	4
Таблетка с пленочным покрытием (доза: 200 мг, всего: 412 мг)	мг
Состав ядра таблетки	400
Пленочное покрытие	12
Воск	0,04

Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь	мг
Форма I Соединения 1	200

Микрокристаллическая целлюлоза	67
Маннит	45
Натрийкроскармеллоза	7
Поливинилпирролидон	10,4
Лаурилсульфат натрия	2,6
Состав ядра таблетки (доза: 200 мг, всего 400 мг)	мг
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь	332
Микрокристаллическая целлюлоза	56
Натрийкроскармеллоза	8
Стеарат магния	4
Таблетка с пленочным покрытием (доза: 200 мг, всего: 412 мг)	мг
Состав ядра таблетки	400
Пленочное покрытие	12
Воск	0,04

Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь	(%масс./масс.)
Форма I Соединения 1	70
Микрокристаллическая целлюлоза	12
Маннит	11
Натрийкроскармеллоза	2

Поливинилпирролидон	4
Лаурилсульфат натрия	1
Вода (удаляемая во время сушки)	25-40%твердые вещества
Состав таблетки (доза: 100 мг, всего: 147 мг)	(%масс./масс.)
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь	97,5
Натрийкроскармеллоза	2,0
Стеарат магния	0,5

Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь	(%масс./масс.)
Форма I или форма II Соединения 1	61
Микрокристаллическая целлюлоза	20,3
Маннит	13,2
Натрийкроскармеллоза	2
Поливинилпирролидон	2,7
Лаурилсульфат натрия	0,7
Состав таблетки (доза: 100 мг, всего: 197 мг)	(%масс./масс.)
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь	83
Микрокристаллическая целлюлоза	14

Натрийкроскармеллоза	2
Стеарат магния	1

Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь	мг
Форма I или форма II Соединения 1	100
Микрокристаллическая целлюлоза	33,3
Маннит	21,7
Натрийкроскармеллоза	3,3
Поливинилпирролидон	4,4
Лаурилсульфат натрия	1,1
Состав ядра таблетки (доза: 100 мг, всего: 197 мг)	мг
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь	163,9
Микрокристаллическая целлюлоза	27,6
Натрийкроскармеллоза	3,9
Стеарат магния	2,0

В другом аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки, которая содержит Соединение 1 и один или более фармацевтически приемлемый(ых) эксципиент(ов), например, наполнитель, дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество, разбавитель, связующее вещество, придающее скользкость вещество и смазочное вещество, и любую их комбинацию, где таблетка имеет растворимость, по меньшей мере, примерно 50%, в течение примерно 30 минут. В другом воплощении, скорость растворения составляет, по меньшей мере, примерно 75%, в течение примерно 30 минут. В другом воплощении, скорость растворения составляет, по меньшей мере, примерно 90%, в течение примерно 30 минут.

В другом аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, состоящей из таблетки, которая включает порошкообразную смесь или гранулы, содержащие Соединение 1; и один или более фармацевтически приемлемый(ых) эксципиент(ов), например, наполнитель, дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество, разбавитель, связующее вещество, придающее скользкость вещество и смазочное вещество, где таблетка имеет твердость, по меньшей мере, примерно 5 kP (kP = килопонды; 1 kP = ~9,8 Н). В другом воплощении, таблетка имеет целевую ломкость менее, чем 1,0%, после 400 оборотов. В другом аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, состоящей из таблетки, которая включает порошкообразную смесь или гранулы, содержащие форму II Соединения 1, Соединение 1; и один или более фармацевтически приемлемый(ых) эксципиент(ов), например, наполнитель, дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество, разбавитель, связующее вещество, придающее скользкость вещество и смазочное вещество, где таблетка имеет твердость, по меньшей мере, примерно 5 kP (kP = килопонды; 1 kP = ~9,8 Н). В другом воплощении, таблетка имеет целевую ломкость менее, чем 1,0%, после 400 оборотов.

В другом аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, как описанная в данном контексте, включающей, далее, дополнительный терапевтический агент. В некоторых воплощениях, дополнительный терапевтический агент представляет собой N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способу лечения опосредуемого CFTR заболевания у млекопитающих, включающему введение млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции, как описанная в данном контексте. В некоторых воплощениях, опосредуемое CFTR заболевание представляет собой муковисцидоз, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) или остеопороз. В других воплощениях, опосредуемое CFTR заболевание представляет собой муковисцидоз. Этот способ, далее, может включать введение дополнительного терапевтического агента, где, в некоторых воплощениях, дополнительный терапевтический агент представляет собой N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способу получения фармацевтических композиций, описанных в данном контексте, путем способа уплотнения, включающего стадии просеивания и взвешивания Соединения 1 и эксципиентов; смешивания Соединения 1 и эксципиентов в течение подходящего количества времени; уплотнения смеси до получения узких полосок или измельчения узких полосок до получения гранул; смешивания гранул с экстрагранулированными эксципиентами в течение подходящего количества времени; прессования смеси в таблетки; нанесения покрытия на таблетки; и, необязательно, печатания «монограммы» на одной или обеих наружных поверхностях таблетки.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способу получения фармацевтических композиций, описанных в данном контексте, способом гранулирования путем перемешивания с высоким сдвигом, включающим стадии просеивания и взвешивания Соединения 1 и эксципиентов; смешения Соединения 1 и эксципиентов, в то время как добавляют жидкость для гранулирования, включающую поверхностно-активное вещество и связующее вещество, с подходящей скоростью смешения, в течение подходящего количества времени, и измельчения смеси до получения гранул; высушивания гранул; смешивания гранул с экстрагранулированными эксципиентами в течение подходящего количества времени; прессования смеси в таблетки; нанесения покрытия на таблетки; и, необязательно, печатания «монограммы» на одной или обеих наружных поверхностях таблетки.

Краткое описание фигур

Фигура 1 представляет собой рентгенограмму, рассчитанную из монокристаллической структуры формы I Соединения 1.

Фигура 2 представляет собой действительную порошковую рентгенограмму формы I Соединения 1.

Фигару 3 представляет собой порошковую рентгенограмму формы II Соединения 1.

Фигура 4 относится к рентгенограммам форм II Соединения 1, выбранным из:

1) формы II Соединения 1, сольвата с метанолом;

2) формы II Соединения 1, сольвата с этанолом;

3) формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном;

4) формы II Соединения 1, сольвата с 2-пропанолом;

5) формы II Соединения 1, сольвата с ацетонитрилом;

6) формы II Соединения 1, сольвата с тетрагидрофураном;

7) формы II Соединения 1, сольвата с метилацетатом;

8) формы II Соединения 1, сольвата с 2-бутаноном;

9) формы II Соединения 1, сольвата с этилформиатом; и

10) формы II Соединения 1, сольвата с 2-метил-тетрагидрофураном.

Фигура 5 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с метанолом.

Фигура 6 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с этанолом.

Фигура 7 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном.

Фигура 8 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с 2-пропанолом.

Фигура 9 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с ацетонитрилом.

Фигура 10 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с тетрагидрофураном.

Фигура 11 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с метилацетатом.

Фигура 12 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с 2-бутаноном.

Фигура 13 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с этилформиатом.

Фигура 14 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с 2-метилтетрагидрофураном.

Фигура 15 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном.

Фигура 16 представляет собой график термогравиметрического анализа (TGA) формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном.

Фигура 17 представляет собой конформационное изображение формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном, базирующееся на рентгеноструктурном анализе монокристалла.

Фигура 18 представляет собой конформационное изображение димера формы А гидрохлорида Соединения 1.

Фигура 19 представляет собой рентгенограмму формы А гидрохлорида Соединения 1, рассчитанную из кристаллической структуры.

Фигура 20 представляет собой ¹Н-ЯМР-спектр соединения 1.

Фигура 21 представляет собой ¹Н-ЯМР-спектр гидрохлорида соединения 1.

Фигура 22 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) формы I Соединения 1.

Фигура 23 представляет собой конформационное изображение формы I Соединения 1, базирующееся на рентгеноструктурном анализе монокристалла.

Фигура 24 представляет собой конформационное изображение формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном, базирующееся на рентгеноструктурном анализе монокристалла.

Фигура 25 представляет собой твердотельный ¹³С-ЯМР-спектр (15,0 кГц, спининг) формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном.

Фигура 26 представляет собой твердотельный ¹⁹F-ЯМР-спектр (12,5 кГц, спининг) формы II Соединения 1, сольвата ацетона.

Фигура 27 представляет собой рентгенограмму формы А гидрохлорида Соединения 1, рассчитанную из кристаллической структуры.

Подробное описание изобретения

Определения

Как используется в данном контексте, термин «активный фармацевтический ингредиент» или «API» относится к биологически активному соединению. Примерные API включают 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту (Соединение 1).

Термины «твердая форма», «твердые формы» и родственные термины, когда их используют в данном контексте по отношению к 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоте (Соединение 1), относятся к твердой форме, как, например, кристаллы и т.п., включая Соединение 1, которое преобладающе не находится в жидком или газообразном состоянии.

Как используется в данном контексте, термин «по существу, аморфный» относится к твердому веществу, имеющему маленький или небольшой диапазон в отношении порядка расположения его молекул. Например, по существу аморфные вещества имеют менее, чем примерно 15% кристалличности (например, менее, чем примерно 10% кристалличности, или менее, чем примерно 5% кристалличности). Также следует указать, что термин «по существу аморфный» включает дескриптор «аморфный», который относится к веществам, не имеющим кристалличности (0%).

Как используется в данном контексте, термин «по существу кристаллический» (как в фразе «по существу кристаллическая форма I Соединения 1, форма II Соединения 1 или форма А гидрохлорида Соединения 1) относится к твердому веществу, имеющему преобладающе большой диапазон в отношении порядка расположения его молекул. Например, по существу кристаллические вещества имеют более, чем примерно 85% кристалличности (например, более, чем примерно 90% кристалличности или более, чем примерно 95% кристалличности). Также следует указать, что термин «по существу кристаллический» включает дескриптор «кристаллический», который относится к веществам, имеющим 100% кристалличности.

Термин «кристаллический» и родственные термины, используемые в данном контексте, когда используются для описания вещества, компонента, продукта или формы, означают, что вещество, компонент или продукт является по существу кристаллическим, как определено путем рентгенографии. (См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-е изд., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); The United States Pharmacopeia, 23 изд., 1843-1844 (1995)).

Как используется в данном контексте, термин «композиция», как правило, относится к композиции из двух или более компонентов, обычно одного или более лекарственных средств (например, одно лекарственное средство (например, форма I Соединения 1, форма II Соединения 1 или форма А гидрохлорида Соединения 1)) и один или более фармацевтический(ие) эксципиент(ы).

Как используется в данном контексте, термин «твердая лекарственная форма», как правило, относится к фармацевтической композиции, которая, когда используется при пероральном способе введения, включает капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах, активное соединение смешано, по меньшей мере, с одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.

Как используется в данном контексте, термин «эксципиент» включает функциональные и нефункциональные ингредиенты в фармацевтической композиции.

Как используется в данном контексте, термин «дезинтегрирующий агент» представляет собой эксципиент, который гидратирует фармацевтическую композицию и способствует диспергированию таблетки. Как используется в данном контексте, «разбавитель» или «наполнитель» представляет собой эксципиент, который добавляют для объемности к фармацевтической композиции.

Как используется в данном контексте, термин «поверхностно-активное вещество» представляет собой эксципиент, который придает фармацевтическим композициям улучшенную растворимость и/или смачиваемость.

Как используется в данном контексте, термин «связующее вещество» представляет собой эксципиент, который придает фармацевтической композиции улучшенную когезию или прочность на разрыв (например, твердость).

Как используется в данном контексте, термин «придающее скользкость вещество» представляет собой эксципиент, который придает фармацевтическим композициям улучшенные свойства текучести.

Как используется в данном контексте, термин «краситель» представляет собой эксципиент, который придает фармацевтической композиции желательный цвет. Примеры красителей включают коммерчески доступные пигменты, такие как FD&C Blue # 1 Aluminum Lake, FD&C Blue #2, другие красители FD&C Blue, диоксид титана, оксид железа и/или их комбинации. В одном воплощении, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению имеет пурпурный цвет.

Как используется в данном контексте, термин «смазочное вещество» представляет собой эксципиент, который добавляют к фармацевтическим композициям, чтобы прессовать их в таблетки. Смазочное вещество способствует прессованию гранул в таблетки и удалению таблетки из фармацевтической композиции из штампующего пресса.

Как используется в данном контексте, термин «кубический сантиметр» и «сс» используют взаимозаменяемо для обозначения единицы объема. Следует указать, что 1 сс = 1 мл.

Как используется в данном контексте, «килопонд» и «kP» используют взаимозаменяемо и относят к измерению силы, где kP = приблизительно 9,8 Ньютонов.

Как используется в данном контексте, термин «ломкость» относится к свойству таблетки оставаться целой и удерживать свою форму, несмотря на внешнюю силу давления. Ломкость можно определять, используя математическое выражение, представленное в виде уравнения 1:

% ломкости = 100×((W₀-W_f)/W₀),(1)

где W₀ означает первоначальную массу таблетки и Wf означает конечную массу таблетки, после прохождения этой таблетки через фриабилятор. Ломкость измеряют, используя стандартную тестирующую аппаратуру USP, которая вращает экспериментальные таблетки на 100 или 400 оборотов. Некоторые таблетки согласно данному изобретению имеют ломкость менее чем 5,0%. В другом воплощении, ломкость составляет менее чем 2,0%. В другом воплощении, целевая ломкость составляет менее чем 1,0% после 400 оборотов.

Как используется в данном контексте, термин «средний диаметр частицы» представляет собой средний диаметр частицы, который измеряют, используя способы, такие как лазерное светорассеяние, анализ изображения или ситовой анализ. В одном воплощении, гранулы, используемые для получения фармацевтических композиций согласно данному изобретению, имеют средний диаметр частицы менее чем 1,0 мм.

Как используется в данном контексте, «объемная плотность» представляет собой массу частиц вещества, распределенных по общему объему, занятому частицами. Общий объем включает объем частиц, объем пустот между частицами и внутренний поровый объем. Объемная плотность не представляет собой собственное свойство вещества; объемная плотность может изменяться в зависимости от того, каким образом обрабатывают материал. В одном воплощении, гранулы, используемые для получения фармацевтических композиций согласно данному изобретению, имеют объемную плотность примерно 0,5-0,7 г/см³.

«Эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» лекарственного соединения согласно данному изобретению может варьироваться в соответствии с факторами, такими как статус заболевания, возраст и масса тела субъекта, и способность соединения согласно данному изобретению вызывать желательный ответ у субъекта. Схемы приема могут быть установлены для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Эффективное количество также является количеством, при котором любые токсические или вредоносные эффекты (например, побочные эффекты) соединения согласно данному изобретению «перевешиваются» терапевтически полезными эффектами.

Как используется в данном контексте и за исключением иначе указанного, термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» соединения означают количество, достаточное для обеспечения терапевтической пользы при лечении или устранении заболевания или нарушения, или для задержки или минимизации одного или более симптомов, связанных с заболеванием или нарушением. Термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» соединения означают количество терапевтического агента, отдельно или в комбинации с одним или более другим(и) агентом(ами), которое обеспечивает терапевтическую пользу при лечении или устранении заболевания или нарушения. Термины «терапевтически эффективное

Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение

Патент 2592368