Новые промежуточные соединения для получения триазоло(4,5-d)пиримидина

Новые промежуточные соединения для получения триазоло(4,5-d)пиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым промежуточным соединениям, используемым для получения триазоло(4,5-d)пиримидина, которые пригодны в качестве лекарственных средств.

Адгезия тромбоцитов и их агрегация являются началом возникновения артериального тромбоза. Хотя процесс адгезии тромбоцита к нижней поверхности эндотелия может иметь большое значение в восстановлении поврежденных стенок сосудов, агрегация тромбоцитов, которая запускает этот процесс, может вызвать острую тромботическую окклюзию просвета жизненно важных сосудов, которая приводит к развитию состояний, характеризующихся высокой смертностью, таких как инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия. Успех процедур, направленных на предотвращение или на ослабление выраженности указанных состояний, включающих, в частности, тромболизис и ангиопластику, зачастую определяется риском развития окклюзии или повторной окклюзии сосудов, опосредованных участием тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов может происходить в результате различных процессов. Однако независимо от начального стимула, конечным и общим результатом множества таких процессов является объединение тромбоцитов путем прикрепления фибриногена к сайту связывания на мембране - гликопротеину IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). Высокая антитромбоцитарная эффективность антител или антагонистов к GPIIb/IIIa объясняется их способностью препятствовать развитию такого конечного общего состояния. Однако указанная эффективность может иметь отношение также к проблемам кровотечения, наблюдаемым при использовании таких средств. Тромбин может приводить к агрегации тромбоцитов по большей части независимо от других путей, однако, скорее всего, значительные количества тромбина не возникают без предварительной активации тромбоцитов через посредство других механизмов. Ингибиторы тромбина, такие как гирудин, представляют собой очень эффективные антитромботические средства, но при этом они могут вызывать обильное кровотечение, поскольку действуют как антитромбоцитарные и противосвертывающие средства (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, pp. 1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994) Circulation 90, pp. 1631-1637; Neuhaus K.L. et al. (1994) Circulation 90, pp. 1638-1642).

Было показано, что аденозин 5'-дифосфат (АДФ) выполняет функцию ключевого медиатора тромбоза. Жизненно важную роль АДФ подтверждает тот факт, что другие средства, такие как адреналин и 5-гидрокситриптамин (5ГТ, серотонин), могут вызывать агрегацию лишь в присутствии АДФ. Ограниченная антитромботическая эффективность аспирина может быть связана с тем, что он блокирует только один источник АДФ, который высвобождается зависимым от тромбоксана образом после адгезии тромбоцитов (см., например, Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, pp. 81-106 and Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, pp. 159-168). При этом аспирин не оказывает никакого эффекта на агрегацию, возникающую при участии других источников АДФ, таких как поврежденные клетки, или АДФ, высвобождаемый в условиях турбулентного потока крови.

Вызываемая под действием АДФ агрегация тромбоцитов связана с подтипом Р_2Т рецептора, расположенным на тромбоцитарной мембране. Р_2Т рецептор (известный такие как P2Y_АДФ или Р2Т_АС) участвует прежде всего в промежуточной агрегации/активации тромбоцитов и представляет собой рецептор, связывающийся с G-белком, который еще не был клонирован. Фармакологические характеристики указанного рецептора описаны в литературе (Humphries et al., Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063 and Fagura et al., Br. J. Pharmacology (1998), 124, 157-164). Недавно было обнаружено, что антагонисты к данному рецептору значительно превосходят по своим возможностям другие антитромботические средства (см. J. Med. Chem. (1999) 42, 213). В соответствии с вышесказанным, в настоящее время имеется выраженная потребность найти другие антагонисты Р_2Т (P2Y_АДФ или Р2Т_АС), которые могли бы действовать как антитромботические средства.

В заявке на международный патент WO 9905143 раскрывается генерически серия триазоло[4,5-d]пиримидиновых соединений, обладающих активностью в качестве антагонистов Р_2Т (P2Y_АДФ или Р2Т_АС). В настоящее время показано, что ряд соединений, рассматриваемых в указанной заявке на международный патент WO 9905143, но специфически в ней не раскрываемые, обладают высокой активностью в рассматриваемом плане в сочетании с удивительно высокой метаболической стабильностью и биодоступностью, так что предполагаемая терапевтическая доза для длительного применения у человека может быть успешной.

Одним из объектов настоящего изобретения является соединение формулы (I):

где R¹ обозначает C_3-5 алкил, необязательно замещенный одним или большим числом атомов галогена;

R² обозначает фенильную группу, необязательно замещенную одним или большим числом атомов фтора;

R³ и R⁴ являются, оба, гидроксигруппами;

R обозначает XOH, где X обозначает CH₂, OCH₂CH₂ или связь;

или его фармацевтически приемелемая соль или сольват или сольват такой соли.

При условии, что

когда X обозначает CH₂ или связь, R¹ не может быть пропилом,

когда X обозначает CH₂ и R¹ обозначает CH₂CH₂CF₃, бутил или пентил, фенильная группа на R² должна быть замещена фтором,

когда X обозначает OCH₂CH₂ и R¹ пропил, фенильная группа на R² должна быть замещена фтором.

Алкильные группы, независимо от того, присутствуют они сами по себе или входят в состав другой группы, являются неразветвленными и полностью насыщенными.

Соответственно R¹ обозначает C_3-5 алкил_, необязательно замещенный одним или большим числом атомов фтора. Предпочтительно, R¹ обозначает C_3-5 алкил, необязательно замещенный на С-конце тремя атомами фтора. Более предпочтительно, R¹ обозначает 3,3,3-трифторпропил, бутил или пропил.

Соответственно R² обозначает фенил или фенил, замещенный одним или большим числом атомов фтора. Предпочтительно, R² обозначает фенил, 4-фторфенил или 3,4-дифторфенил.

Соответственно R обозначает XOH, где X обозначает CH₂, OCH₂CH₂ или связь.

Предпочтительно, R обозначает СН₂ОН или ОСН₂СН₂ОН.

Особенно предпочтительные соединения включают:

[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-фторфенил)циклопропил]амино]-5-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(гидроксиметил)-циклопентан-1,2-диол;

[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино]-5-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(гидроксиметил)-циклопентан-1,2-диол;

[1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диол;

[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(бутилтио)-7-[[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино]-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(гидроксиметил)-циклопентан-1,2-диол;

[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[5-(бутилтио)-7-[[2-(4-фторфенил)циклопропил]амино]-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-циклопентан-1,2,3-триол;

[1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино]-5-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диол;

[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-гидроксиэтокси)-5-[7-(2-фенилциклопропил)амино]-5-[(3,3,3-трифторпропил)-тио]-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-циклопентан-1,2-диол;

[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[5-(бутилтио)-7-[[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино]-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]циклопентан-1,2,3-триол;

[1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[5-(бутилтио)-7-[(2-фе-нилциклопропил)амино]-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диол;

а также их фармацевтически приемлемые соли или сольваты или сольваты таких солей.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), который включает:

(а) взаимодействие соединения формулы (II):

где R, R¹, R³ и R⁴ определены ранее для формулы (I) или представляют собой их защищенные производные, или R³ и R⁴ вместе образуют связь в 5-членном кольце, или R обозначает CH₂CH₂OR', где R' обозначает С_1-6 алкил или бензил, и L обозначает уходящую группу, такую как галоген или SR, с соединением формулы (III):

где R² определен для формулы (I), или представляет собой его защищенное производное,

или где Х обозначает связь;

(б) гидроксилирование соединения формулы (IV):

где R¹ определен для формулы (I), и R⁸ обозначает СН₂СН₂ОР³, где Р³ обозначает Н или защитную группу, или R⁸ обозначает CH₂COOR', где R' обозначает С_1-6 алкил или бензил, и Z обозначает NH₂ или

где R² определен для формулы (I),

и для пунктов (а) и (б) необязательно друг за другом и в любом порядке:

преобразование одной или более функциональных групп в другие функциональные группы;

удаление защитных групп;

образование фармацевтически приемлемой соли или сольвата или сольвата такой соли.

Соединения формулы (II) могут взаимодействовать с аминами формулы (III) в присутствии основания, такого как третичный органический амин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре окружающей среды или при повышенной температуре. Другие приемлемые основания включают неорганические основания, такие как карбонат калия.

Гидроксигруппы R³ и R⁴ могут быть защищены в виде групп ОР¹ и ОР², где Р¹ и Р² представляют собой защитные группы. Примеры подходящих защитных групп для соединений формулы (II) включают С_1-6алкильную (предпочтительно метильную), бензильную, (С_1-6алкил)₃Si (предпочтительно, трет-бутилдиметилсилильную) и С(О)С_1-6-алкильную группу, такую как ацетил. Предпочтительно, две группы Р¹ и Р² вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют алкилиденовое кольцо, такое как метилиденовое или изопропилиденовое кольцо. Альтернативно, Р¹ и Р² могут образовывать алкоксиметилиденовое кольцо, такое как этоксиметилиден.

Защитные группы добавляют и удаляют в условиях известных реакций. Использование защитных групп достаточно полно описано в литературе (Protective Groups in Organic Chemistry, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), and Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W.Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991)).

Эфирная защитная группа может быть удалена путем щелочного гидролиза, например, при использовании гидроксида металла, предпочтительно, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия или гидроксид лития, или гидроксида четвертичного аммония в растворителе, таком как водный этанол или водный тетрагидрофуран, при температуре от 10°С до 100°С, предпочтительно при комнатной температуре; или с помощью кислотного гидролиза при использовании минеральной кислоты, такой как HCl, или сильной органической кислоты, такой как трихлоруксусная кислота, в растворителе, таком как водный 1,4-диоксан. Триалкилсилильные защитные группы могут быть удалены при использовании, например, источника иона фтора, в частности, фторида тетра-н-бутиламмония или фтористого водорода. В том случае, когда либо один, либо оба Р¹ и Р² представляют собой С_1-6алкил, защитные группы могут быть удалены с помощью трибромида бора. Бензильные группы могут быть удалены гидрогенолизом с использованием катализатора на основе переходного металла, например палладия на угле, в атмосфере водорода, под давлением от 1 до 5 бар, в растворителе, таком как уксусная кислота.

Соединение формулы (II) может быть получено при диазотировании соединения формулы (V):

где R¹ определен для формулы (I), и R также определен для формулы (I) или представляет собой его защищенное производное, или обозначает OCH₂CO₂R', где R' обозначает С_1-6 алкил или бензил, и L определен выше, тогда как R³ и R⁴ определены для формулы (I) или представляют собой их защищенные производные, или R³ и R⁴ вместе образуют связь в 5-членном кольце, с нитритом металла, например нитритом щелочного металла, в особенности с нитритом натрия, в разбавленной водной кислоте, например в 2М HCl, или с нитритом С_1-6 алкила, в инертном растворителе, при температуре от примерно -20°С до примерно 100°С. Предпочтительные условия включают использование нитрита изоамила в ацетонитриле при температуре примерно 80°С.

Соединение формулы (V), в котором R обозначает СН₂ОН, R³ и R⁴ обозначают гидроксильные группы или их защищенные производные, и L определен выше, может быть получено при восстановлении соединения формулы (VI):

где R¹, L, P¹ и Р² определены выше.

Восстановление нитрогруппы может быть осуществлено, например, гидрогенизацией при использовании катализатора на основе переходного металла при комнатной температуре, например, при использовании палладия на угле в атмосфере водорода, предпочтительно под давлением от 1 до 5 атмосфер, в растворителе, например в этаноле, или при использовании железа в кислотном растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре примерно 100°.

Восстановление лактама может быть осуществлено с использованием гидридов комплексного металла, такого как алюмогидрид лития, в растворителе, таком как эфир, или предпочтительно, при использовании боргидрида натрия в подходящем растворителе, таком как метанол.

Соединение формулы (VI) может быть получено при взаимодействии соединения формулы (VII):

где L и R¹ определены выше и L¹ обозначает уходящую группу, например атом галогена, при этом предпочтительно L и L¹ обозначают одну и ту же группу, с соединением формулы (VIII):

где Р¹ и Р² определены выше, в присутствии основания, такого как С_1-6-алкил-М или МН, где М обозначает ион металла, например н-бутиллитий, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от примерно -10°С до примерно 100°С. Предпочтительно используют гидрид лития в тетрагидрофуране при комнатной температуре.

Одна или несколько функциональных групп могут быть преобразованы в другие функциональные группы с использованием стандартных химических процедур. Соединение, в котором Х обозначает связь, может быть превращено в соединение, в котором Х обозначает О(СН₂)₂, при обработке основанием и затем LY, где L обозначает уходящую группу, и Y обозначает (СН₂)₂ОН или его защищенную (CH₂)₂OH, или Y обозначает CH₂COOR', где R' обозначает С_1-6 алкил или бензил. Соединение, в котором R обозначает CH₂CH₂OR' может быть в ходе восстановления преобразовано в соединение, в котором R обозначает О(СН₂)₂ОН, например, с использованием DIBAL-H®. Группа SR₁ может быть подвергнута перегруппировке при окислении серы, с использованием, например, оксона^ТМ или mCBPA, с последующей обработкой соединением R¹-SM, где R¹ обозначает другую R¹ группу и М обозначает металл, такой как натрий. Альтернативно, продукт окисления серы может быть обработан с использованием MSH, где М обозначает металл, такой как натрий, с последующей обработкой основанием и R¹X, где R¹ обозначает другую R¹ группу и Х обозначает уходящую группу. Подходящие основания включают N,N-диизо-пропилэтиламин.

Соединение формулы (II), в котором R, R¹, R³ и R⁴ определены выше для формулы (I) или представляют собой их защищенные производные, или R³ и R⁴ вместе образуют связь в 5-членном кольце, или R обозначает OCH₂CO₂R', где R' обозначает С_1-6 алкил или бензил, и L обозначает уходящую группу, такую как галоген, может быть преобразовано в соединение формулы (II), в котором R, R¹, R³ и R⁴ определены выше и L обозначает NH₂, при обработке диазотирующим агентом в присутствии галогенирующего средства, предпочтительно изоамил-нитрита, и тетрабромида углерода.

Соединение формулы (II), в котором R, R¹, R³ и R⁴ определены выше и L обозначает NH₂, может быть получено при обработке соединения формулы (II), в котором R, R¹, R³ и R⁴ определены выше и L обозначает уходящую группу, такую как галоген, с аммиаком в растворителе, таком как метанол.

Соединение формулы (V) может быть получено при обработке соединения формулы (XI):

где R, R³ и R⁴ определены для формулы (I) или представляют собой их защищенные производные, или R обозначает OCH₂CO₂R', где R' обозначает С_1-6 алкил или бензил, или R³ и R⁴ вместе образуют связь в 5-членном кольце, с соединением формулы (VII), определенной выше, с последующим восстановлением нитрогруппы. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан или 1,4-диоксан, в присутствии ненуклеофильного основания, такого как N,N-диизопропил-амин, при температуре от примерно -20°С до примерно 150°С, предпочтительно при температуре окружающей среды.

Соединения формулы (II), в которых R был определен для формулы (I), R³ и R⁴ вместе образуют связь в 5-членном кольце и L обозначает SR¹ или его защищенное производное, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (XII):

где R¹ группа обозначена для формулы (I),

с соединением формулы (XIII):

где R⁷ обозначает Н или его защищенное производное. Реакция может быть проведена в присутствии подходящего комплекса переходного металла, предпочтительно, тетракистрифенилфосфина палладия(0).

Соединения формулы (XII) могут быть получены из соединений формулы (XIV):

*при взаимодействии с соединением R¹X, где R¹ обозначен для формулы (I), и Х обозначает уходящую группу, такую как галоген, с последующей циклизацией.

Соединения формулы (XI), где R обозначает ОН или его защищенную ОН, и R³ и R⁴ определены для формулы (I) или представляют собой их защищенные производные, могут быть получены из соединений формулы (XIII), где R⁷ обозначает Н или защитную группу, путем обработки их бисэфиром или имидодикарбаминовой кислотой с использованием палладиевого катализатора с последующим гидроксилированием двойной связи и необязательно снятием защиты с атома азота. Предпочтительно используют имидодикарбоновую кислоту, бис-(1,1-диметилэтиловый)эфир и тетракистрифенилфосфин палладия(0) с последующим добавлением тетроксида осмия и с удалением защитной группы при помощи соляной кислоты в метаноле.

Соединения формулы (XI), в которой R обозначает OCH₂CO₂R', где R' обозначает С_1-6 алкил и R³ и R⁴ вместе образуют связь в 5-членном кольце, могут быть получены из соединений формулы (XIII), где R⁷ обозначает Н или защитную группу, при обработке азидом в присутствии палладиевого катализатора с последующим восстановлением азида и алкилированием спирта, как было описано ранее.

Соединения формулы (XI), в которой R обозначает ОСН₂СН₂ОН, и R³ и R⁴ определены для формулы (I) или представляют собой их замещенные производные, могут быть получены из соединений формулы (XI), где R обозначает ОН и R³ и R⁴ определены для формулы (I) или представляют собой их замещенные производные, при защите атома азота, алкилировании спирта с использованием сложного эфира 2-галоген-уксусной кислоты и с последующим восстановлением указанного эфира и удалением защитной группы от атома азота. Авторы предпочитают осуществлять защиту атома азота в виде карбобензилокси производного с использованием бензилхлорформиата с последующим алкилированием при помощи этилбромацетата и трет-бутоксида калия, далее при восстановлении сложного эфира с помощью боргидрида лития в тетрагидрофуране и удалении защитной группы, находящейся на атоме азота при гидрогенизации в присутствии палладия на угле. Кроме того, авторы рассматривают в качестве предпочтительного тот вариант, в рамках которого спирты R³ и R⁴ защищаются в виде изопропилиденового кольца.

Амины формулы (III) могут быть получены с помощью описанных в литературе процедур (H.Nishiyama et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1995, 68, 1247; P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol. 1, Amines and Related Compounds, Optical Resolution and Information Centre; Manhattan College, Riverdale, NY, 1978, p.120; J. Vallgarda et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1994, 461; International Patent Application WO 9905143).

Все новые соединения представляют собой отдельный объект изобретения.

Соли соединений формулы (I) могут быть образованы при взаимодействии свободной кислоты или ее соли или свободного основания или его соли или производного с одним или более эквивалентами соответствующего основания (например, гидроксида аммония, необязательно замещенного С_1-6алкилом или гидроксидом щелочного или щелочноземельного металла) или кислоты (например, галоген-содержащей (в особенности HCl), серной, щавелевой или фосфорной кислоты). Реакция может быть проведена в растворителе или в другой среде, в которой соль нерастворима, или в растворителе, в котором соль растворяется, например в воде, этаноле, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, которые могут быть удалены под вакуумом, например, в процессе лиофильной сушки. Указанная реакция может проводиться как процесс диспропорционирования или может быть осуществлена с использованием ионообменной смолы. Предпочтительны нетоксичные физиологически приемлемые соли, хотя могут использоваться также и другие соли, в частности, в случае выделения или очистки продукта.

Соединения согласно настоящему изобретению действуют как антагонисты Р_2Т (P2Y_АДФ или Р2Т_АС) рецептора. Соответственно указанные соединения могут применяться для лечения, включая комбинированную терапию, в особенности, их применение показано в качестве ингибиторов тромбоцитарной активации, агрегации и дегрануляции, в качестве промоторов дезагрегации тромбоцитов, антитромботических средств или в рамках лечения или профилактики нестабильной стенокардии, первичных тромботических осложнений атеросклероза артерий, таких как кровоизлияние тромботической или эмболической природы, преходящие нарушения мозгового кровообращения, заболевания периферических сосудов, инфаркт миокарда при наличии или в отсутствие тромбоза, артериальные осложнения, связанные с проведением инвазивных лечебных процедур при атеросклерозе, таких как ангиопластика, включая коронарную ангиопластику (РТСА), эндартерэктомия, помещение стента и техника коронарной пластики и хирургической пластики других сосудов, тромботические осложнения хирургических или механических повреждений, таких как процедуры по спасению тканей после случайной или хирургической травмы, реконструктивной хирургии, включая пересадку участков кожной и мышечной ткани, состояния, характеризующиеся наличием компонента диффузного тромботического/тромбоцитарного истощения, такие как диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромбоцитопенический акроангиотромбоз, гемолитический уремический синдром, тромботические осложнения септицемии, респираторный дистресс-синдром взрослых, антифосфолипидный синдром, гепарин-индуцированная тромбоцитопения и преэклампсия/эклампсия, или для лечения венозных тромбозов, таких как тромбоз глубоких вен, окклюзия вен, гематологические состояния, такие как миелопролиферативная болезнь, включая тромбоцитемию, серповидно-клеточную анемию; или указанные соединения могут найти применение при профилактике механически индуцированной активации тромбоцитов in vivo, такой как в случае кардио-пульмонарного шунтирования и экстракорпоральной мембранной оксигенации (для профилактики микротромбоэмболии), механически индуцированной активации тромбоцитов in vitro, такой как в случае консервации продуктов крови, например концентрированных препаратов тромбоцитов, или при окклюзионном шунте, например, при почечном диализе и плазмаферезе, в случае вторичного тромбоза после повреждения/воспаления сосудов, такого как васкулит, артериит, гломерулонефрит, воспалительный процесс в кишечнике и реакция отторжения трансплантата органов, в случае состояний, таких как мигрень, феномен Рейнода (Raynaud), а также состояний, при которых тромбоциты могут усугубить течение воспалительного процесса в сосудистой стенке, таких как образование/прогрес-сирование атероматозной бляшки, стеноз/рестеноз, и других воспалительных состояний, таких как астма, при которых тромбоциты и производные от тромбоцитов факторы вовлекаются в течение иммунологического заболевания. Другие показания для применения рассматриваемых соединений включают лечение заболеваний ЦНС и предупреждение роста и распространения опухолей.

Настоящее изобретение относится также к использованию предлагаемых соединений в качестве активного ингредиента при производстве лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики указанных выше заболеваний. В частности, соединения согласно настоящему изобретению, могут применяться для лечения инфаркта миокарда, кровоизлияния тромботической природы, преходящего нарушения мозгового кровообращения, заболевания периферических сосудов и стабильной и нестабильной стенокардии, в особенности, нестабильной стенокардии. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики указанных выше заболеваний, который включает введение субъекту, страдающему от такого заболевания или чувствительного к нему, терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.

Соединение может вводиться местно, например, в легкое или в воздушные пути, в виде растворов, суспензий, аэрозолей HFA и сухих порошковых композиций; или оно может вводиться системно, например, при пероральном употреблении таблеток, пилюль, капсул, сиропов, порошков или гранул или при парентеральном введении их в виде стерильных парентеральных растворов или суспензий, при подкожном введении или при ректальном введении суппозиториев, а также чрескожно.

Соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться как сами по себе, так и в составе фармацевтической композиции, включающей соединение согласно изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем, адъювантом и/или носителем. Особенно предпочтительными являются композиции, не содержащие материал, способный вызывать неблагоприятные побочные эффекты, например аллергическую реакцию.

Сухие порошковые композиции и HFA аэрозоли, содержащие соединения согласно изобретению, могут быть введены перорально или путем назальной ингаляции. Желательно, чтобы в случае ингаляционного применения указанное соединение было мелко размолото. Соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться также с помощью ингалятора для сухого порошка. Указанный ингалятор может представлять собой либо ингалятор с однократной дозой, либо ингалятор, включающий количество, достаточное для многократного применения, а также он может представлять собой сухой порошковый ингалятор, активируемый дыханием.

В одном варианте тонкоизмельченное соединение смешивают с веществом-носителем, например моно-, ди- или полисахаридом, спиртовой формой сахара или другим полиолом. Подходящие носители включают сахара и крахмал. Альтернативно, тонкоизмельченное соединение может быть покрыто другим веществом. Далее порошковая смесь может быть расфасована в твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит желательную дозу активного соединения.

В другом возможном варианте проводят обработку тонкоизмельченного порошка для получения сферических форм, разбиваемых в ходе ингаляции. Такой сферонизированный порошок может быть введен в качестве лекарственного средства в резервуар многоразового ингалятора, например Turbuhaler®, дозатор которого отмеряет нужную дозу, которую затем вдыхает пациент. При использовании такой системы активное соединение при наличии или в отсутствие вещества-носителя доставляется к пациенту.

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно изобретению, может быть представлена в виде таблеток, пилюль, капсул, сиропов, порошков или гранул, предназначенных для перорального введения, а также может иметь вид стерильных парентеральных или подкожных растворов, суспензий для парентерального введения или суппозиториев для ректального введения.

При пероральном введении активное соединение может быть смешано с адъювантом или носителем, например с лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалами, такими как картофельный крахмал, кукурузный крахмал или амилопектин, с производными целлюлозы, связующими веществами, такими как желатин или поливинилпирролидон, и замасливателями, такими как стеарат магния, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, воски, парафин и др., и затем спрессовано в таблетки. При наличии потребности в покрытых оболочкой таблетках, ядра, полученные в соответствии с описанной процедурой, покрывают концентрированным сахарным раствором, который может включать, например, аравийскую камедь, желатин, тальк, диоксид титана и др. В альтернативном варианте таблетка может быть покрыта подходящим полимером, растворенным либо в легко летучем органическом растворителе, либо в водном растворителе.

Для получения мягких желатиновых капсул указанное соединение может быть смешано, например, с растительным маслом или с полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы соединения при включении в состав такой композиции любого из указанных выше наполнителей для таблеток, например лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмалов, производных целлюлозы или желатина. В твердые желатиновые капсулы для их наполнения могут быть введены как жидкие, так и полутвердые композиции.

Жидкие препараты для перорального применения могут иметь вид сиропов или суспензий, например растворов, содержащих нужное соединение, при этом поддерживается баланс между содержанием сахара и смеси этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Указанные жидкие композиции могут необязательно включать красители, вкусовые добавки, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя, а также другие, известные в фармацевтической практике наполнители.

Примеры

Ниже приведены неограничивающие примеры, иллюстрирующие настоящее изобретение.

В приведенных примерах спектры ЯМР прописывают на спектрометре Varian Unity Inova 300 или 400 и следующим образом записывают МС спектры: EI спектры получают на спектрометре VG 70-250S или Funnigan Mat Incos-XL, FAB спектры получают на спектрометре VG70-250SEQ, ESI и APCI спектры получают на спектрометре Funnigan Mat SSQ7000 или Micromass Platform. Препаративное разделение методом ВЭЖХ осуществляют в основном с использованием колонок Novapak®, Bondapak® или Hypersil®, наполненных силикагелем BDSC-18 для хроматографирования с обращением фаз. Флэш-хроматографию (указанную в примерах как хроматография на (SiO₂)) проводят с использованием силикагеля Fisher Matrix с размером частиц 35-70 мкм. В тех примерах, где отмечено наличие ротамеров в спектре протонного ЯМР, указаны химические смещения лишь для основного ротамера.

Пример 1

[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-фторфенил)-циклопропил]амино]-5-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(гидроксиметил)-циклопентан-1,2-диол

а) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(4-фторфенил)-1-оксо-2-пропенил]-гексагидро-8,8-диметил-3Н-3а,6-метано-2,1-бензизотиазол-2,2-диоксид

Смесь 3-(4-фторфенил)-2-пропеновой кислоты (3,0 г) и тионилхлорида (5,0 мл) перемешивают при температуре 70°С в течение 1 часа, после чего реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением. Осадок дважды делают азеотропным с помощью дихлорметана и затем растворяют в толуоле (10 мл). К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в масле; 0,99 г) в толуоле (40 мл) добавляют раствор [3aS-(3aα,6α,7aβ)]-гексагидро-8,8-диметил-3Н-3а,6-метано-2,1-бензизотиазол-2,2-диоксида (3,89 г) в толуоле (40 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Далее к реакционной смеси добавляют указанный выше раствор и полученную суспензию перемешивают в течение 16 часов. После этого добавляют воду (200 мл), собирают органический материал и экстрагируют водную фазу дихлорметаном (3×100 мл). Органический материал собирают, высушивают и концентрируют. Повторная кристаллизация (этанол) дает соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветных игольчатых кристаллов (5,92 г).

MS (APCI) 364 (М+Н⁺, 100%)

б) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(4-фторфенил)-циклопропил]карбонил]-гексагидро-8,8-диметил-3Н-3а,6-метано-2,1-бензизотиазол-2,2-диоксид

К раствору продукта на стадии а) (5,90 г) при температуре 0°С добавляют раствор диазометана (2,9 г) в диэтиловом эфире (150 мл) (приготовленный по процедуре, описанной в работе Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry, Fifth Edition, Longman Scientific and Technical, p.432) и ацетата палладия(II) (18 мг) в дихлорметане (350 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 5 часов. Затем добавляют уксусную кислоту (5 мл), реакционную смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и органический материал фильтруют через слой силикагеля. После концентрирования под вакуумом осадок повторно кристаллизуют (этанол) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветных игольчатых кристаллов (3,81 г).

MS (APCI) 378 (М+Н⁺, 100%)

в) (1R-транс)-2-(4-фторфенил)-циклопропанкарбоновая кислота

Суспензию продукта со стадии б) (3,74 г) и моногидрат гидроксида лития (4,11 г) в тетрагидрофуране (100 мл)/воде (3 мл) перемешивают при 50°С в течение 24 часов. Далее реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток растворяют в воде (100 мл), подкисляют 2 н. HCl и экстрагируют дихлорметаном (3×75 мл). Органический материал высушивают и концентрируют. Очистка (SiO₂, при использовании в качестве элюента смеси изогексан:диэтиловый эфир, 2:1) дает соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (1,78 г).

MS (APCI) 179 (М-Н⁺, 100%)

г) (1R-транс)-2-(4-фторфенил)циклопропанамин,[R-(R*, R*)]-2,3-дигидроксибутандиоат (1:1)

К раствору продукта со стадии в) (1,78 г) и триэтиламина (2,7 мл) в смеси ацетона/воды (10:1, 23 мл) при температуре 0°С добавляют в течение 5 минут этилхлорформиат (2,0 мл). Раствор выдерживают при температуре 0°С в течение 30 минут, после чего добавляют азид натрия (1,52 г) в воде (6 мл). Еще через 1 час добавляют воду (350 мл) и реакционную смесь экстрагируют толуолом (3×100 мл). Затем органические экстракты объединяют и высушивают, после чего нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов с использованием сита с поддувом. После охлаждения раствора к нему добавляют 6 н. HCl (50 мл) и полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем добавляют воду (150 мл) и подщелачивают водную фазу 2 н. NaOH (водн.), после чего проводят экстракцию дихлорметаном (3×100 мл). Органическую фазу высушивают и концентрируют. Амин растворяют в этаноле (5 мл) и добавляют раствор L-винной кислоты (1,48 г) в этаноле (20 мл). Через 20 минут собирают твердый материал, что дает соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветных игольчатых кристаллов (1,12 г).

ЯМР δН (d₆-ДМСО) 1,07-1,39 (1Н, м), 1,22-1,29 (1Н, м), 2,16-2,23 (1Н, м), 2,64-2,70 (1Н, м), 3,95 (2Н, с), 7,06-7,19 (4Н, м)

д) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(4-фторфенил)циклопропил]амино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидин-3-ил]-тетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-метанол

К раствору [3aR-(3aα,4α,6α,6аα)]-6-[7-хлор-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-тетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-метанола (полученного в соответствии с процедурой, раскрытой в заявке на международный патент WO 9703084) и продукта со стадии г) (0,75 г) в дихлорметане (25 мл) добавляют N,N-диизопропил-этиламин (1,29 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток очищают (SiO₂, с использованием в качестве элюента смеси этилацетат:изогек-сан, 1:1) с получением соединения, указанного в заголовк, (1,25 г).

MS (APCI) 515 (М+Н⁺, 100%)

е) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(4-фторфе-нил)циклопропи