Новые модуляторы кортикальной дофаминергической и опосредованной nmda-рецептором глутаматергической нейротрансмиссии

Новые модуляторы кортикальной дофаминергической и опосредованной nmda-рецептором глутаматергической нейротрансмиссии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к новым замещенным производным фенокси-этил-амина, полезным в качестве модуляторов дофаминергической и опосредованной N-метил-D-аспартатным (NMDA) рецептором глутаматергической нейротрансмиссии в коре головного мозга и базальных ганглиях. В других аспектах изобретение относится к применению этих соединений в способе лечения и к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Дофамин является нейротрансмиттером в головном мозге. С момента открытия в 1950-х годах функция дофамина в головном мозге интенсивно изучалась. К настоящему времени установлено, что дофамин важен в нескольких аспектах функционирования головного мозга, включая двигательную, когнитивную, сенсорную, эмоциональную и автономную функции (например регуляция аппетита, температуры тела, сна). Поэтому модулирование дофаминергической функции может быть полезным в лечении целого ряда расстройств, нарушающих функции головного мозга. Фактически, лекарственные средства, которые прямо или опосредованно воздействуют на центральные дофаминовые рецепторы, обычно используют в лечении неврологических и психиатрических расстройств, например болезни Гентингтона, болезни Паркинсона и шизофрении.

Антипсихотические лекарственные средства (или нейролептики) представляют собой класс соединений с разнообразными воздействиями на разные рецепторные системы. Однако в целом они обладают способностью блокировать рецепторы дофамина D₂ в базальных ганглиях (т.е. в полосатом теле), и их применяют для лечения психоза (включая бред или галлюцинации, а также нарушение мышления), в частности при шизофрении и биполярном расстройстве.

Кора головного мозга охватывает несколько основных областей, которые вовлечены в высшие функции, такие как мышление, чувства, память и планирование. Биогенные амины, такие как дофамин, важны для кортикальной функции млекопитающих. Восходящие дофаминовые пути иннервируют кору головного мозга. Первичные или вторичные дисфункции в активности этих путей приводят к нарушению регуляции активности дофамина в этих участках головного мозга и впоследствии к проявлениям психиатрических и неврологических симптомов. Рецепторы дофамина D₁ и N-метил-D-аспартата (NMDA) в префронтальной коре головного мозга играют решающую роль в синаптической пластичности, механизмах памяти и когнитивной способности.

Болезнь Гентингтона (HD) является редким нейродегенеративным расстройством центральной нервной системы, которое характеризуется прогрессивным ухудшением двигательной и когнитивной функции, а также поведенческими и психиатрическими нарушениями. Общепризнано, что при болезни Гентингтона также нарушены некоторые аспекты дофаминергических функций. Невропатологические изменения при болезни Гентингтона включают заметную потерю и атрофию клеток в полосатом теле, а также во многих других областях головного мозга, таких как кора головного мозга, черная субстанция, гипоталамус, мозжечок и таламус.

При HD изменяется глутаматная и дофаминовая (DA) трансмиссия, что по всей вероятности индуцирует дисбаланс в активности прямых и опосредованных путей и вносит вклад в двигательные, когнитивные и психиатрические симптомы HD (т.е. передачу между корой головного мозга и полосатым телом, Capeda et al; ASN Neuro 2010, 2(2), е00033). Поэтому соединения, которые могут усиливать кортикальную дофаминовую и NMDA трансмиссию и вызывать антагонизм избыточной субкортикальной дофаминовой трансмиссии, могут уравновешивать аберрантное функционирование кортико-стриато-таламической сети, контролирующей двигательные функции (Alexander et al; Ann. Rev. Neurosci. 1986, 9, 357-381).

В JP 2006-193494 (Dainippon Ink and Chemicals, Inc) описаны некоторые четвертичные аммониевые соединения, полезные в качестве терапевтического агента для лечения заболеваний сердца.

В WO 2009/133107 (NSAB, Filial at NeuroSearch Sweden AB, Sverige) описаны некоторые производные 1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метанамина, в WO 2009/133109 (NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige) описаны некоторые производные 1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метанамина, и в WO 2009/133110 (NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige) описаны некоторые производные 1-(4H-1,3-бензодиоксин-2-ил)метанамина, полезные в качестве модуляторов дофаминовой нейротрансмиссии и, более конкретно, в качестве дофаминергических стабилизаторов. Однако о производных фенокси-этил-амина по настоящему изобретению ранее не сообщалось.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача настоящего изобретения заключается в предоставлении новых фармацевтически активных соединений, в частности полезных в лечении расстройств центральной нервной системы. Задача также заключается в предоставлении соединений для модулирования дофаминергической и глутаматергической систем в головном мозге млекопитающих, включая головной мозг человека.

В первом аспекте изобретения предложено производное фенокси-этил-амина формулы 1

его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, или его N-оксид, или его полностью или частично дейтерированный аналог, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹, R², R³, R⁴, R′ и R′′ такие, как определено ниже.

Во втором аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество производного фенокси-этил-амина по изобретению, его стереоизомера или смеси его стереоизомеров, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

В следующем аспекте изобретения предложено применение производного фенокси-этил-амина по изобретению, его стереоизомера или смеси его стереоизомеров, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции для лечения, предупреждения или облегчения заболевания или расстройства или состояния у млекопитающего, включая человека, причем заболевания, или расстройства, или состояния, которое реагирует на модулирование дофаминергической функции в центральной нервной системе.

В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения, предупреждения или облегчения заболевания или расстройства или состояния организма живого животного, включая человека, причем заболевания или расстройства или состояния, которое реагирует на модулирование дофаминергической функции в центральной нервной системе, включающему стадию введения в такой организм живого животного, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества производного фенокси-этил-амина по изобретению, его стереоизомера или смеси его стереоизомеров, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли.

Другие аспекты изобретения станут понятны специалисту в данной области из следующего ниже подробного описания и примеров.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Производные феноксиэтиламина

В первом аспекте настоящего изобретения предложены производные фенокси-этил-амина формулы 1

их стереоизомеры или смеси их стереоизомеров, или их N-оксиды, или их полностью или частично дейтерированные аналоги, или их фармацевтически приемлемые соли, где

R¹ представляет собой CH₃ или CF₃;

R² выбран из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, аллила, CH₂CH₂OCH₃, C(CH₃)₂CH₂CH₃, группы CH₂-циклопропил, циклобутила, циклопентила, CH₂CH₂CH₂F, CH₂CH₂CHF₂, CH₂CH₂F, 3,3,3-трифторпропила и 4,4,4-трифторбутила; и

R³ выбран из группы, состоящей из H, CH₃ и CH₂CH₃; или

R² и R³ вместе образуют CH₂(CH₂)CH₂ или CH₂(CH₂)₃CH₂;

R⁴ представляет собой F или Cl; и

R′ и R′′ независимо представляют собой водород или метил.

В предпочтительном воплощении производное фенокси-этил-амина по изобретению представляет собой соединение формулы 1a

его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемую соль, где

R¹ выбран из группы, состоящей из CH₃ или CF₃;

R² выбран из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, аллила, CH₂CH₂OCH₃, С(CH₃)₂CH₂CH₃, группы CH₂-циклопропил, CH₂CH₂CH₂F, CH₂CH₂CHF₂, CH₂CH₂F, 3,3,3-трифторпропила и 4,4,4-трифторбутила;

R³ выбран из группы, состоящей из H, CH₃ и CH₂CH₃; и

R⁴ выбран из группы, состоящей из F и Cl.

В другом предпочтительном воплощении производное фенокси-этил-амина по изобретению представляет собой соединение формулы 1a, его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемую соль, где

R¹ выбран из группы, состоящей из CH₃ или CF₃;

R² выбран из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, аллила, CH₂CH₂OCH₃, C(CH₃)₂CH₂CH₃, группы CH₂-циклопропил, CH₂CH₂CH₂F, CH₂CH₂CHF₂, CH₂CH₂F, 3,3,3-трифторпропила и 4,4,4-трифторбутила;

R³ выбран из группы, состоящей из H, CH₃ и CH₂CH₃;

или R² и R³ вместе образуют CH₂(CH₂)₃CH₂; и

R⁴ выбран из группы, состоящей из F и Cl.

В третьем предпочтительном воплощении производное фенокси-этил-амина по изобретению представляет собой соединение формулы 1 или 1a, его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемую соль, где R¹ представляет собой CH₃ или CF₃.

В более предпочтительном воплощении R¹ представляет собой CH₃.

В еще одном более предпочтительном воплощении R¹ представляет собой CF₃.

В четвертом предпочтительном воплощении производное фенокси-этил-амина по изобретению представляет собой соединение формулы 1 или 1a, его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемую соль, где R² выбран из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, аллила, CH₂CH₂OCH₃, С(CH₃)₂CH₂CH₃, группы CH₂-циклопропил, циклобутила, циклопентила, CH₂CH₂CH₂F, CH₂CH₂CHF₂, CH₂CH₂F, 3,3,3-трифторпропила и 4,4,4-трифторбутила.

В более предпочтительном воплощении R² выбран из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, группы CH₂-циклопропил, циклобутила и циклопентила.

В другом более предпочтительном воплощении R² представляет собой C₁-C₄-алкил.

В третьем более предпочтительном воплощении R² представляет собой CH₂-циклопропил.

В четвертом более предпочтительном воплощении R² представляет собой циклобутил.

В пятом более предпочтительном воплощении R² представляет собой циклопентил.

В пятом предпочтительном воплощении производное фенокси-этил-амина по изобретению представляет собой соединение формулы 1 или 1a, его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ выбран из группы, состоящей из Н и CH₃.

В более предпочтительном воплощении R³ представляет собой Н.

В другом более предпочтительном воплощении R³ представляет собой CH₃.

В шестом предпочтительном воплощении производное фенокси-этил-амина по изобретению представляет собой соединение формулы 1 или 1a, его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемую соль, где R² и R³ вместе образуют CH₂(CH₂)CH₂ или CH₂(CH₂)₃CH₂ .

В более предпочтительном воплощении R² и R³ вместе образуют CH₂(CH₂)CH₂.

В другом более предпочтительном воплощении R² и R³ вместе образуют CH₂(CH₂)₃CH₂.

В седьмом предпочтительном воплощении производное фенокси-этил-амина по изобретению представляет собой соединение формулы 1 или 1a, его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁴ представляет собой F или Cl.

В более предпочтительном воплощении R⁴ представляет собой F.

В другом более предпочтительном воплощении R⁴ представляет собой Cl.

В восьмом предпочтительном воплощении производное фенокси-этил-амина по изобретению представляет собой соединение формулы 1, его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемую соль, где R′ и R′′ независимо представляют собой водород или метил.

В более предпочтительном воплощении один из R′ и R′′ представляет собой водород, а другой из R′ и R′′ представляет собой метил.

В другом более предпочтительном воплощении R′ представляет собой водород, и R′′ представляет собой метил.

В третьем более предпочтительном воплощении R′ представляет собой метил, и R′′ представляет собой водород.

В четвертом более предпочтительном воплощении R′ и R′′ оба представляют собой водород.

В пятом более предпочтительном воплощении R′ и R′′ оба представляют собой метил.

В наиболее предпочтительном воплощении производное фенокси-этил-амина по изобретению представляет собой

N-[2-(3-фтор-5-метилсульфонил-фенокси)этил]пропан-1-амин;

N-[2-(3-фтор-5-метилсульфонил-фенокси)этил]бутан-1-амин;

N-этил-2-(3-фтор-5-метилсульфонил-фенокси)этанамин;

N-[2-(3-фтор-5-метилсульфонил-фенокси)этил]-N-метил-пропан-1-амин;

N-[2-(3-хлор-5-метилсульфонил-фенокси)этил]пропан-1-амин;

N-[2-(3-фтор-5-метилсульфонил-фенокси)этил]бутан-2-амин;

N-[2-(3-фтор-5-метилсульфонил-фенокси)этил]циклопентамин;

N-[2-(3-фтор-5-метилсульфонил-фенокси)этил]-2-метил-бутан-2-амин;

N-[2-(3-фтор-5-метилсульфонил-фенокси)этил]циклобутамин;

N-[2-(3-фтор-5-метилсульфонил-фенокси)этил]пропан-2-амин;

1-[2-(3-фтор-5-метилсульфонил-фенокси)этил]пиперидин;

N,N-диэтил-2-(3-фтор-5-метилсульфонил-фенокси)этанамин;

N-1,1-ди-дейтерий-пропил-[2-(3-фтор-5-метансульфонил-фенокси)-этил]-амин;

N-(циклопропилметил)-N-{2-[3-фтор-5-(метилсульфонил)-фенокси]этил}амин;

N-{2-[3-фтор-5-(метилсульфонил)фенокси]этил}-N-изобутиламин;

1-[2-(3-фтор-5-метилсульфонил-фенокси)этил]азетидин;

1-(3-фтор-5-метилсульфонил-фенокси)-N-пропил-пропан-2-амин; или

2-(3-фтор-5-метилсульфонил-фенокси)-N-пропил-пропан-1-амин;

его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемую соль.

Любая комбинация двух или более воплощений, описанных выше, входит в объем настоящего изобретения.

Определение терминов

В контексте данного изобретения C₁-C₄-алкил означает прямую цепь или разветвленную цепь из одного-четырех атомов углерода, включая, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил.

Термин "аллил" относится к группе -CH₂-CH=CH₂.

Термин "лечение" здесь означает проведение лечения пациента и оказание помощи пациенту в целях борьбы с заболеванием, расстройством или состоянием. Этот термин охватывает замедление прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, облегчение или ослабление симптомов и осложнений и/или излечение или устранение заболевания, расстройства или состояния. Пациентом, которого лечат, предпочтительно является млекопитающее, в частности человек.

Термины "заболевание", "состояние" и "расстройство" здесь используются взаимозаменяемым образом для определения состояния пациента, которое не является нормальным физиологическим состоянием человека.

Термин "лекарственное средство" здесь означает фармацевтическую композицию, пригодную для введения фармацевтически активного соединения пациенту.

Термин "фармацевтически приемлемый" здесь означает пригодный для нормальных фармацевтический применений, т.е. не вызывающий никаких вредных явлений у пациентов и т.д.

Термин "эффективное количество" здесь означает дозировку, которая достаточна для того, чтобы лечение пациента было эффективным по сравнению с отсутствием лечения.

Термин "терапевтически эффективное количество" соединения здесь означает количество, достаточное для излечения, облегчения или частичной остановки клинических проявлений данного заболевания и его осложнений. Количество, достаточное для осуществления этого, называется "терапевтически эффективным количеством". Эффективные количества для каждой цели будут зависеть от тяжести заболевания или повреждения, а также от массы тела и общего состояния субъекта. Понятно, что определение соответствующей дозировки может быть осуществлено путем рутинного экспериментирования, путем построения матрицы значений и разных точек тестирования в матрице, и это все находится в компетенции квалифицированного врача или ветеринара.

Фармацевтически приемлемые соли

Соединение по изобретению может быть предоставлено в любой форме, подходящей для назначенного введения. Подходящие формы включают фармацевтически (т.е. физиологические) приемлемые соли соединения по изобретению.

Такие фармацевтически приемлемые соли и общая методология их получения известны в данной области. Дополнительные подробности можно найти в Р Stahl et al, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Wiley-VCH, 2002.

Химическое соединение по изобретению может быть предоставлено в растворимой форме или нерастворимой форме вместе с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и т.п. Растворимые формы также включают гидратированные формы, такие как моногидрат, дигидрат, гемигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п. Как правило, растворимые формы считаются эквивалентными нерастворимым формам для целей данного изобретения.

Пространственные изомеры

Специалистам в данной области будет понятно, что соединения по настоящему изобретению могут существовать в разных стереоизомерных формах, включая энантиомеры, диастереоизомеры или цис-транс-изомеры.

Изобретение охватывает все такие изомеры и любые их смеси, включая рацемические смеси.

Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами и методами. Одним из способов разделения энантиомерных соединений (включая энантиомерные промежуточные соединения) является, в случае если соединение представляет собой хиральную кислоту, использование оптически активного амина и высвобождение диастереомерной разделенной соли путем обработки кислотой. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активной фазе. Рацемические соединения по настоящему изобретению могут быть разделены на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией D- или L-солей (тартратов, манделатов или камфорсульфонатов, например).

Химические соединения по настоящему изобретению могут быть также разделены путем образования диастереомерных амидов в результате реакции химических соединений по настоящему изобретению с оптически активной карбоновой кислотой, такой как (+) или (-) фенилаланин, (+) или (-) фенилглицин, (+) или (-) камфановая кислота, или путем образования диастереомерных карбаматов в результате реакции химического соединения по настоящему изобретению с оптически активным хлорформиатом или т.п.

Дополнительные методы разделения оптических изомеров известны в данной области. Такие методы включают методы, описанные в Jaques J, Collet А, & Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).

Оптически активные соединения могут быть также получены из оптически активных исходных веществ.

N-оксиды

В контексте данного изобретения N-оксид означает оксидное производное третичного амина, включая атом азота ароматического N-гетероциклического соединения, неароматических N-гетероциклических соединений, триалкиламина и триалкениламина.

N-оксиды соединений по изобретению могут быть получены в результате окисления соответствующего азотсодержащего основания с использованием обычного окислителя, такого как перекись водорода, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при повышенной температуре или в результате реакции с надкислотой, такой как надуксусная кислота, в подходящем растворителе, например в дихлорметане, этилацетате или метилацетате, или в хлороформе или дихлорметане, с 3-хлорпероксибензойной кислотой.

Меченые соединения

Соединения по изобретению можно использовать в их меченой или немеченой форме. В контексте данного изобретения меченое соединение имеет один или более атомов, замещенных атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Мечение облегчает количественное детектирование указанного соединения.

Меченые соединения по изобретению могут быть полезны в качестве диагностических средств, радиоактивных индикаторов или контрольных агентов в различных диагностических методах и для визуализации рецепторов in vivo.

Меченый изомер по изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере один радионуклид в качестве метки. Позитрон-испускающие радионуклиды все являются кандидатами для использования. В контексте данного изобретения радионуклид предпочтительно выбран из ²H (дейтерия), ³H (трития), ¹¹C, ¹³C, ¹C, ¹³¹I, ¹²⁵I, ¹²³I и ¹⁸F.

Физический метод детектирования меченого изомера по настоящему изобретению может быть выбран из позитронно-эмиссионной томографии (PET), однофотонной компьютерной томографии (SPECT), магнитно-резонансной томографии (MRS), магнитно-резонансной визуализации (MRI) и компьютерной аксиальной рентгеновской томографии (CAT) или их комбинаций.

Дейтерированные аналоги

Соединения по изобретению могут быть предоставлены в форме их дейтерированных аналогов. Дейтерий образует связи с углеродом с низкой частотой колебаний и поэтому более сильные, чем связи C-H. Следовательно, варианты лекарственных средств с "тяжелым водородом" (дейтерием) могут быть более устойчивыми к разложению и могут дольше присутствовать в живом организме.

Способы получения

Химические соединения по изобретению могут быть получены обычными способами химического синтеза, например способами, описанными в рабочих примерах. Исходные вещества для способов, описанных в настоящей заявке, известны или легко могут быть получены стандартными способами из коммерчески доступных химических реагентов.

Кроме того, одно соединение по изобретению может быть превращено в другое соединение по изобретению стандартными способами.

Конечные продукты описанных здесь реакций могут быть выделены стандартными методами, например экстракцией, кристаллизацией, дистилляцией, хроматографией и т.д.

Для специалистов в данной области очевидно, что для получения соединений по изобретению альтернативным и, в некоторых случаях, более удобным способом, отдельные стадии способа, упомянутого выше, можно выполнять в другом порядке, и/или отдельные реакции можно осуществлять на другой стадии общего пути синтеза (т.е. можно осуществлять химические превращения других промежуточных соединений в те промежуточные соединения, которые упомянуты здесь выше в связи с конкретной реакцией).

Биологическая активность

Соединения по настоящему изобретению обладают способностью модулировать дофаминергическую и опосредованную рецепторами N-метил-D-аспартата (NMDA) глутаматергическую нейротрансмиссию в коре головного мозга и базальных ганглиях, и как сами эти соединения, так и содержащие их фармацевтические композиции полезны в лечении многочисленных расстройств центральной нервной системы, включая как психиатрические, так и неврологические расстройства. В частности, соединения и содержащие их фармацевтические композиции можно применять в лечении расстройств ЦНС, при которых функции дофаминергической и глутаматергической системы нарушены вследствие прямого или опосредованного воздействия.

Соединения и композиции по изобретению можно применять для улучшения состояния при всех формах психоза, включая шизофрению и шизофреноформные и биполярные расстройства, а также психотические расстройства, вызванные лекарственными средствами, ятрогенные психозы и галлюцинации, и неятрогенные психозы и галлюцинации также можно лечить.

В конкретном воплощении заболевание, расстройство или состояние согласно изобретению представляет собой форму психоза, в частности шизофрению, шизофреноформное расстройство, биполярное расстройство или психотическое расстройство, вызванное лекарственным средством.

Тревожные расстройства и расстройства настроения, депрессию и обсессивно-компульсивное заболевание также можно лечить соединениями и композициями по изобретению.

Соединения, оказывающие модулирующее воздействие на дофаминергическую и глутаматергическую системы, можно также применять для улучшения двигательных и когнитивных функций и для лечения эмоциональных нарушений, связанных со старением, нейродегенеративных расстройств (например деменции и возрастного нарушения когнитивной функции) и расстройств развития (таких как расстройства аутистического спектра, ADHD (синдром дефицита внимания и гиперактивности), центрального паралича, синдрома Жиля де ля Туретта), а также после повреждения головного мозга. Такие повреждения головного мозга могут быть вызваны травматическими, воспалительными, инфекционными, неопластическими, сосудистыми, гипоксическими или метаболическими причинами или токсическими реакциями на экзогенные химические вещества, где экзогенные химические вещества выбраны из группы, состоящей из веществ, вызывающих пристрастие, фармацевтических соединений и токсинов окружающей среды.

Соединения и фармацевтические композиции по изобретению можно также применять при поведенческих расстройствах, которые обычно впервые диагностируются в младенческом, детском или подростковом возрасте, а также при расстройствах контроля побуждений.

Их можно также применять для лечения расстройств, связанных со злоупотреблением веществами, а также расстройств, характеризующихся неправильным употреблением пищи. Они также полезны для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из расстройств сна, сексуальных расстройств, расстройств приема пищи, ожирений и головных болей и других болей при состояниях, характеризующихся повышением мышечного тонуса.

Неврологические показания включают применение соединений и содержащих их фармацевтических композиций для улучшения ментальной и двигательной функции при болезни Паркинсона и при родственных паркинсоновских синдромах, дискинезиях (включая дискинезии, индуцированные L-DOPA (L-3,4-дигидроксифенилаланином), и поздние дискинезии) и дистониях. Их можно также применять для уменьшения тиков и тремора различного происхождения.

Их можно также применять в лечении болезни Гентингтона и других двигательных расстройств, а также двигательных расстройств, вызванных лекарственными средствами.

Синдром беспокойных ног и родственные расстройства, а также нарколепсию также можно лечить соединениями по изобретению.

Соединения и содержащие их фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно применять для лечения болезни Альцгеймера или связанных с ней деменций.

В еще одном воплощении заболевание, расстройство или состояние согласно изобретению выбрано из группы, состоящей из шизофрении, дискинезии, индуцированных L-DOPA, и болезни Гентингтона.

Фармацевтические композиции

В другом аспекте изобретения предложены новые фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения по изобретению.

Хотя соединение по изобретению для применения в терапии можно вводить в форме необработанного соединения, предпочтительно вводить активный ингредиент, возможно в форме физиологически приемлемой соли, в фармацевтической композиции вместе с одним или более адъювантами, эксципиентами, носителями, буферными агентами, разбавителями и/или другими обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.

В предпочтительном воплощении изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль или производное, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами, известными и используемыми в данной области. Носитель(и) должен(должны) быть "приемлемым(и)" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не наносящим(и) вреда реципиенту.

Фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить любым обычным путем, который подходит для желательной терапии. Предпочтительные пути введения включают пероральное введение, в частности в форме таблетки, капсулы, драже, порошка или в жидкой форме, и парентеральное введение, в частности кожную, подкожную, внутримышечную или внутривенную инъекцию. Фармацевтическая композиция по изобретению может быть изготовлена специалистом с использованием стандартных способов и общепринятых методов, подходящих для целевого препарата. При желании, могут быть использованы композиции, изготовленные с возможностью длительного высвобождения активного ингредиента.

Фармацевтические композиции по изобретению могут представлять собой композиции, подходящие для перорального, ректального, бронхиального, назального, легочного, местного (включая буккальное и сублингвальное), трансдермального, вагинального или парентерального (включая кожную, подкожную, внутримышечную, интраперитонеальную, внутривенную, внутриартериальную, интрацеребральную, внутриглазную инъекцию или инфузию) введения, или композиции в форме, подходящей для введения ингаляцией или инсуффляцией, включая аэрозольное введение порошков и жидкости, или посредством систем длительного высвобождения. Примерами подходящих систем длительного высвобождения являются полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение по изобретению, которые могут быть изготовлены в форме сформованных изделий, например пленок или микрокапсул.

Химическое соединение по изобретению, вместе с традиционным вспомогательным веществом, носителем или разбавителем, может быть приготовлено в виде фармацевтических композиций и их стандартных лекарственных формах. Такие формы включают твердые формы, в частности, таблетки, заполненные капсулы, порошок и гранулы, и жидкие формы, в частности водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры и капсулы, заполненные ими, все для перорального применения, суппозитории для ректального введения и стерильные инъекционные растворы для парентерального применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут содержать традиционные ингредиенты в общепринятых пропорциях, с дополнительными активными соединениями или активными началами или без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соизмеримое с назначенным диапазоном используемых суточных дозировок.

Химическое соединение по настоящему изобретению можно вводить в разнообразных пероральных и парентеральных лекарственных формах. Для специалистов в данной области очевидно, что указанные ниже лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо химическое соединение по изобретению, либо фармацевтически приемлемую соль химического соединения по изобретению.

Для приготовления фармацевтических композиций из химического соединения по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более веществ, которые могут также действовать как разбавители, корригенты, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, связывающие вещества, консерванты, агенты, разрыхляющие таблетку, или инкапсулирующее вещество.

В порошках носитель является тонкодисперсным твердым веществом, которое находится в смеси с тонкодисперсным активным компонентом.

В таблетках активный компонент смешан в подходящих пропорциях с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, и спрессован в желаемую форму желаемого размера.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти или десяти до примерно семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, целлюлоза, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. Термин "приготовление" охватывает технологию приготовления активного соединения с инкапсулирующим веществом в качестве носителя, образующего капсулу, в которой активный компонент, с носителями или без них, окружен носителем, который находится, таким образом, в соединении с ним. Аналогично, охвачены облатки и леденцы. Таблетки, капсулы, пилюли, облатки и леденцы можно применять как твердые формы, подходящие для перорального введения.

Для приготовления суппозиториев низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот и масла какао, сначала расплавляют, и в нем до гомогенного состояния диспергируют активные компоненты путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем вливают в удобные калиброванные формы, оставляют охлаждаться и одновременно затвердевать.

Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в данной области как подходящие.

Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентеральной инъекции могут быть приготовлены в виде растворов в водно-полиэтиленгликолевом растворе.

Химическое соединение по настоящему изобретению может быть приготовлено, таким образом, для парентерального введения (например инъекцией, например болюсной инъекцией или непрерывной инфузией), и может быть представлено в стандартной лекарственной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, контейнерах для инфузии малого объема или многодозовых контейнерах с добавлением консерванта. Композиции могут также принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных разбавителях, и могут содержать технологические агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.

Альтернативно, активный ингредиент может быть приготовлен в порошковой форме, которую получат путем асептического выделения стерильного твердого вещества или лиофилизации из раствора, для разведения перед использованием подходящим разбавителем, например стерильной апирогенной водой.

Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизирующих и загущающих агентов, когда это целесообразно.

Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем диспергирования тонкодисперсного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза или другие известные суспендирующие агенты.

Охвачены также препараты в твердой форме, предназначенные для быстрого превращения перед использованием в препараты в жидкой форме для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. В добавление к активному компоненту такие препараты могут содержать красители, корригенты, стабилизаторы, буферные агенты, искусственные и природные подсластители, диспе