Замещенные 2-окси-хинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3

Замещенные 2-окси-хинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к замещенным 2-окси-хинолин-3-карбоксамидам, к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения, и также к указанным соединениям для применения для лечения и/или профилактики боли, а также заболеваний и/или расстройств.

Лечение боли, в частности нейропатической боли, является очень важной проблемой в медицине. Во всем мире существует потребность эффективной терапии боли. Настоятельная потребность воздействия для направленного целевого лечения хронических и нехронических болезненных состояний, подходящих для пациента, которые были бы успешными и удовлетворительными для лечения боли у пациента, также описана во многих научных работах, которые были опубликованы в последнее время в области применения обезболивающих средств и фундаментальных исследований в области ноцицепции.

Патофизологической особенностью хронической боли является повышенная возбудимость нейронов. На возбудимость нейронов, очевидно, оказывает влияние активность К⁺ каналов, поскольку это определяется убедительно согласно мембранному потенциалу покоя клетки и, следовательно, порогу возбудимости. Гетерометрические К+каналы молекулярного подтипа KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) экспрессируются в нейронах различных участков центральной (гиппокампа, миндалевидного тела) и периферической (ганглии задних корешков) нервной системы и регулируют их возбудимость. Активация KCNQ2/3 К⁺ каналов приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и связанным с ней снижением электрической возбудимости этих нейронов. Экспрессирующие KCNQ2/3 нейроны ганглий задних корешков вовлечены в трансмиссию ноцицептивных стимулов из периферии в спинной мозг (Passmore и др., J. Neurosci. 2003; 23 (18): 7227-36).

Таким образом, представляется возможным определить анальгетическую активность в предклинической невропатии и на моделях воспалительной боли для антагониста KCNQ2/3 ретигабина (Blackburn-Munro и Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460 (2-3); 109-16; Dost и др., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369 (4): 382-390).

Таким образом, KCNQ2/3 K⁺ канал является подходящей исходной точкой для лечения боли; в особенности боли, выбранной из группы, включающей хроническую боль, острую боль, невропатическую боль, воспалительную боль, висцеральную боль и мышечную боль (Nielsen и др., Eur J Pharmacol. 2004; 487 (1-3): 93-103), в особенности невропатическую и воспалительную боль.

Кроме того, KCNQ2/3 К⁺ канал является подходящей целевой мишенью для лечения различных других заболеваний, таких как, например, мигрень (US 2002/0128277), когнитивные заболевания (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7 (6): 737-748), тревога (Korsgaard и др., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14 (1): 282-92), эпилепсия (Wickenden и др., Expert Opin Ther Pat 2004; 14 (4): 457-469), недержание мочи (Streng etal., J Urol 2004; 172: 2054-2058), зависимость (Hansen etal., Eur J Pharmacol 2007, 570 (1-3): 77-88), маниакальный синдром/биполярные расстройства (Dencker etal., Эпилепсия Behav 2008, 12 (1): 49-53) и дискинезия, связанная с дистонией (Richter et al., Br J Pharmacol 2006, 149 (6): 747-53).

Замещенные хинолины и другие соединения являются известными, например, из FR 2532939, WO 2010/094644, WO 2010/094645, WO 2008/007211, WO 2008/050199, и EP 0 089 597.

Замещенные соединения, которые обладают сродством к KCNQ2/3 К⁺ каналу, являются известными, например, из предыдущего уровня техники (WO 2008/046582, WO 2010/046108). Замещенные сульфонилмочевинные соединения являются известными, например, из EP 0089597 A2. Гетероциклические модуляторы TGR5 являются известными, например, из WO 2008/097976 A1.

Существует потребность в других соединениях со сравнимыми или лучшими свойствами, принимая во внимание не только сродство к KCNQ2/3 К⁺ каналам как таковое (действенность, эффективность).

Таким образом, может быть выгодным улучшение метаболической стабильности, растворимости в водных средах или проницаемости соединений. Эти факторы могут оказывать благоприятное воздействие на пероральную биодоступность или могут изменять ФК/ФД (фармакокинетический/фармакодинамический) профиль, что, например, может привести к более благоприятной длительности действия.

Также слабое или отсутствующее взаимодействие с транспортными молекулами, которые участвуют в поступлении и выделении фармацевтических композиций, следует расценивать как указание на улучшенную биодоступность и, во всяком случае, на незначительные взаимодействия фармацевтических композиций. Кроме того, также должны быть как можно более низкими взаимодействия с ферментами, участвующими в распаде и выделении фармацевтических композиций, так как такие результаты исследований равным образом указывают на то, что, во всяком случае, следует ожидать незначительные или вообще отсутствующие взаимодействия фармацевтических композиций.

Кроме того, может быть выгодным, если соединения показывают высокую селективность в отношении других рецепторов KCNQ-семейства (специфичность), например, в отношении KCNQ1, KCNQ3/5 или KCNQ4. Высокая селективность может оказывать положительное воздействие на профиль побочного действия: например, известно, что соединения, которые (также) обладают сродством к KCNQ1, влекут за собой высокий риск сердечных побочных эффектов. Поэтому может быть желательной высокая селективность в отношении KCNQ1. Тем не менее, может быть также желательной для соединений высокая селективность в отношении других рецепторов. Например, может быть желательным для соединений проявлять незначительное сродство к hERG-ионному каналу или к кальциевому ионному каналу L-типа (участки связывания фенилалкиламина, бензотиазепина, дигидропиридина), так как эти рецепторы связаны с появлением сердечных побочных эффектов. Также, улучшенная селективность относительно связывания с другими эндогенными белками (т.е. рецепторами или ферментами) может привести к улучшению профиля побочных эффектов, и тем самым к лучшей переносимости.

Поэтому задача изобретения состояла в том, чтобы обеспечить новые соединения, обладающие преимуществами по сравнению с соединениями из уровня техники. Эти соединения должны быть пригодными в особенности в качестве фармакологических активных ингредиентов в фармацевтических композициях, предпочтительно в фармацевтических композициях для лечения и/или профилактики расстройств и/или заболеваний, которые, по меньшей мере, частично опосредованы KCNQ2/3 К⁺ каналами.

Задача решается с помощью обеспечения объекта согласно формуле изобретения.

Неожиданно было обнаружено, что замещенные соединения общей формулы (I), представленные ниже, являются пригодными для лечения боли. Также неожиданно было обнаружено, что замещенные соединения общей формулы (I), представленные ниже, обладают очень хорошим сродством к KCNQ2/3 К⁺ каналу и, следовательно, являются пригодными для лечения расстройств и/или заболеваний, которые по меньшей мере частично опосредованы KCNQ2/3 К⁺ каналами. Таким образом, замещенные соединения действуют в качестве модуляторов, то есть агонистов или антагонистов, KCNQ2/3 К⁺ канала.

Следовательно, настоящее изобретение относится к замещенному соединению общей формулы (I),

где R¹ представляет собой С_1-10-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; C_3-10-циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой C_1-8-алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной; арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой C_1-8 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;

R² представляет собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF₃; C(=O)H; NO₂; OCF₃; SCF₃; С_1-4-алифатический остаток, C(=O)-C_1-4 алифатический остаток, C(=O)-O-C_1-4 алифатический остаток, C(=O)-NH-C_1-4 алифатический остаток, С(=O)-N(C_1-4 алифатический остаток)₂, где C_1-4 алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; O-C_1-4-алифатический остаток, O-С(=O)-С_1-4-алифатический остаток, S-C_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-С_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-O-C_1-4-алифатический остаток, где C_1-4 алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; С_3-6-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;

R³, R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF₃; C(=O)H; С(=O)-ОН; C(=O)-NH₂; SCF₃; S(=O)₂-OH; NO₂; OCF₃; С_1-4-алифатический остаток, C(=O)-C_1-4-алифатический остаток, C(=O)-O-C_1-4-алифатический остаток, C(=O)-NH-C_1-4 алифатический остаток, С(=O)-N(C_1-4алифатический остаток)₂, где C_1-4-алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; О-С_1-4-алифатический остаток, O-С(=O)-С_1-4-алифатический остаток, S-C_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-С_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-O-С_1-4-алифатический остаток, где С_1-4-алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; NH(С_1-4-алифатический остаток), N(C_1-4-алифатический остаток)₂, NH-C(=O)-C_1-4-алифатический остаток, NH-S(=O)₂-С_1-4-алифатический остаток, N(С_1-4-алифатический остаток)-С(=O)-С_1-4-алифатический остаток, или N(C_1-4-алифатический остаток)-S(=O)₂-С_1-4-алифатический остаток, где C_1-4-алифатический остаток может быть в каждом случае незамещенным или моно- или полизамещенным; С_3-6-циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный, и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой C_1-4-алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;

R⁷ представляет собой C_1-10-алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; C_3-10-циклоалифатический остаток или 3 -10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно соединенный с помощью мостиковой C_1-8 алифатической группы, которая в свою очередь может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;

при условии, если R⁷ означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода,

где "алифатическая группа" и "алифатический остаток" могут в каждом случае быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными,

где "циклоалифатический остаток" и "гетероциклоалифатический остаток" могут в каждом случае быть насыщенными или ненасыщенными,

где "моно- или полизамещенный" в отношении "алифатической группы" и "алифатического остатка" относится, в отношении соответствующих остатков или групп, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO₂, NH₂, NH(C_1-4 алифатический остаток), N(C_1-4 алифатический остаток)₂, NH-C(=O)-C_1-4 алифатический остаток, NH-S(=O)₂-C-1-4 алифатический остаток, =O, OH, OCF₃, О-C_1-4-алифатический остаток, O-С(=O)-C_1-4-алифатический остаток, SH, SCF³, S-C_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂OH, S(=O)₂-С_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-O-C_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-NH-С_1-4-алифатический остаток, CN, CF₃, СНО, COOH, C_1-4-алифатический остаток, С(=O)-С_1-4-алифатический остаток, С(=O)-O-C_1-4-алифатический остаток, C_3-6-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, C(=O)-NH₂, C(=O)-NH(C_1-4 алифатический остаток), и C(=O)-N(C_1-4 алифатический остаток)₂;

где "моно- или полизамещенный" в отношении "циклоалифатического остатка" и "гетероциклоалифатического остатка" относится, в отношении соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO₂, NH₂, NH(C_1-4 алифатический остаток), N(C_1-4 алифатический остаток)₂, NH-C(=O)-C_1-4 алифатический остаток, NH-S(=O)₂-C_1-4 алифатический остаток, =O, ОН, OCF3, O-C_1-4-алифатический остаток, O-С(=O)-С_1-4-алифатический остаток, SH, SCF₃, S-C_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂OH, S(=O)₂-С_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-O-С_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-NH-С_1-4-алифатический остаток, CN, CF₃, СНО, СООН, C_1-4-алифатический остаток, С(=O)-C_1-4-алифатический остаток, С(=O)-O-С_1-4-алифатический остаток, С_3-6-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, C(=O)-NH₂, С(=O)-NH(C_1-4 алифатический остаток), и C(=O)-N(C_1-4 алифатический остаток)₂;

где "моно- или полизамещенный" в отношении "арила" и "гетероарила" относится, в отношении соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга по меньшей мере одним заместителем, выбранный из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO₂, NH₂, , , , , NH(C_1-4-алифатический остаток), N(С_1-4-алифатический остаток)₂, NH-C(=O)-C_1-4-алифатический остаток, NH-S(=O)₂-C_1-4-алифатический остаток, OH, OCF₃, O-C_1-4-алифатический остаток, O-С(=O)-С_1-4-алифатический остаток, SH, SCF₃, S-C_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂OH, S(=O)₂-C_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-O-С_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-NH-C_1-4-алифатический остаток, CN, CF₃, С(=O)H, C(=O)OH, C_1-4-алифатический остаток, С(=O)-С_1-4-алифатический остаток, C(=O)-O-C_1-4-алифатический остаток, C_3-6-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, бензил, арил, гетероарил, С(=O)-NH₂, С(=O)-NH(С_1-4-алифатический остаток), и C(=O)-N(C_1-4-алифатический остаток)₂;в виде свободных соединений* рацематов, энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров при любом соотношении компонентов в смесях, или индивидуального энантиомера или диастереомера, или в виде солей физиологически приемлемых кислот или оснований, или в виде сольватов, в частности гидратов.

Термины "C_1-10-алифатический остаток", "C_1-8-алифатический остаток", "C^1-6-алифатический остаток" и "C_1-4-алифатический остаток" и "C^1-2-алифатический остаток" в рамках данного изобретения включают ациклические насыщенные или ненасыщенные алифатические углеводородные остатки, которые могут быть разветвленныни или неразветвленными, а также незамещенными или моно- или полизамещенными, которые содержат 1-10, или 1-8, или 1-6, или 1-4 или 1-2 атомов углерода, соответственно, то есть С_1-10 алканилы, C_2-10 алкенилы и C_2-10 алкинилы, а также C_1-8 алканилы, C_2-8 алкенилы и C_2-8 алкинилы, а также C_1-6 алканилы, C_2-6 алкенилы и C_2-6 алкинилы, а также C_1-4 алканилы, С_2-4 алкенилы и C_2-4 алкинилы, а также C_1-2 алканилы, С_2-алкенилы и С₂ алкинилы, соответственно. В данном случае, алкенилы включают по меньшей мере одну С-С двойную связь (C=C-связь) и алкинилы включают по меньшей мере одну С-С тройную связь (C=C-связь). Предпочтительно, алифатические остатки выбраны из группы, которая включает алканильные (алкил) и алкенильные остатки, более предпочтительнми являются алканильные остатки. Предпочтительные C_1-10-алканильные остатки выбраны из группы, которая включает метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил. Предпочтительные C_1-8-алканильные остатки выбраны из группы, которая включает метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил и н-октил. Предпочтительные C_1-6-алканильные остатки выбраны из группы, которая включает метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил. Предпочтительные С_1-4-алканильные остатки выбраны из группы, которая включает метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительные С_2-10 -алкенильные остатки выбраны из группы, которая включает этенил (винил), пропенил (-CH₂CHNCH₂, -CH=CH-CH₃, -C(=CH₂)-CH₃), бутенил, пентенил, гексенил гептенил, октенил, ноненил и деценил. Предпочтительные C_2-8 алкенильные остатки выбраны из группы, которая включает этенил (винил), пропенил (-CH₂CH=CH₂, -СН=СН-CH₃, -С(=CH₂)-CH₃), бутенил, пентенил, гексенил гептенил и октенил. Предпочтительные C_2-6-алкенильные остатки выбраны из группы, которая включает этенил (винил), пропенил (-CH₂CH=CH₂, -СН=СН-CH₃, -С(=CH₂)-CH₃), бутенил, пентенил и гексенил. Предпочтительные C_2-4 алкенильные остатки выбраны из группы, которая включает этенил (винил), пропенил (-CH₂CH=CH₂, -СН=СН-CH₃, -С(=CH₂)-CH₃) и бутенил. Предпочтительные C_2-10 алкинильные остатки выбраны из группы, которая включает этинил, пропинил (-CH₂-С≡СН, -С≡С-CH₃), бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил и децинил. Предпочтительные C_2-8 алкинильные остатки выбраны из группы, которая включает этинил, пропинил (-CH₂-С≡СН, -С≡С-CH₃), бутинил, пентинил, гексинил, гептинил и октинил. Предпочтительные С_2-6 алкинильные остатки выбраны из группы, которая включает этинил, пропинил (-CH₂-С≡СН, -С≡С-CH₃), бутинил, пентинил и гексинил Предпочтительные C_2-4 алкинильные остатки выбраны из группы, которая включает этинил, пропинил (-CH₂-С≡СН, -С≡С-CH₃) и бутинил.

Термины "Сз-6-циклоалифатический остаток" и "С_3-10-Циклоалифатический остаток" означают в рамках даного изобретения циклические алифатические углеводороды, которые содержат 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, соответственно, где углеводороды в каждом случае могут быть насыщенными или ненасыщенными (но не ароматическими), незамещенными или моно- или полизамещенными. Циклоалифатические остатки могут быть связаны с соответствующей соподчиненной общей структурой с помощью любого желаемого и возможного кольцевого члена циклоалифатического остатка. Циклоалифатические остатки могут также быть конденсированными с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклическими, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, то есть с циклоалифатическими, гетероциклоалифатическими, арильными или гетероарильными остатками, которые в свою очередь могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Кроме того, C_3-10 циклоалифатический остаток может быть однократно или многократно соединенным с помощью мостика так как, например, в случае адамантила, бицикло[2.2.1]гептила или бицикло[2.2.2]октила. Предпочтительные C_3-10 циклоалифатические остатки выбраны из группы, которая включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, адамантил, , , , ,

циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Предпочтительные C_3-6 циклоалифатические остатки выбраны из группы, которая включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил и циклогексенил.

Термины "3-6-членный гетероциклоалифатический остаток" и "3-10-членный гетероциклоалифатический остаток" в рамках данного изобретения означают гетероциклоалифатические насыщенные или ненасыщенные (но не ароматические) остатки, которые содержат 3-6, то есть 3, 4, 5 или 6 кольцевых членов, и 3-10, то есть 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевых членов, соответственно, где в каждом случае по меньшей мере один, при необходимости также два или три атома углерода заменены на гетероатом или группу гетероатомов, каждая из которых выбрана независимо друг от друга из группы, которая включает О, S, S(=O)₂, N, NH и N(C_1-8-алкил), предпочтительно N(CH₃), где кольцевые члены могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Гетероциклоалифатический остаток может быть связан с соподчиненной общей структурой с помощью любого желаемого и возможного кольцевого члена гетероциклоалифатического остатка.

Гетероциклоалифатические остатки могут также быть конденсированными с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными (гетеро)циклоалифатическими или ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, то есть с циклоалифатическими, гетероциклоалифатическими, арильными или гетероарильными остатками, которые в свою очередь могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Предпочтительные гетероциклоалифатические остатки выбраны из группы, которая включает азетидинил, азиридинил, азепанил, азоканил, диазепанил, дитиоланил, дигидрохинолинил, дигидропирролил, диоксанил, диоксоланил, диоксепанил, дигидроинденил, дигидропиридинил, дигидрофуранил, дигидроизохинолинил, дигидроиндолинил, дигидроизоиндолил, имидазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксиранил, оксетанил, пирролидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, пиперидинил, пиразолидинил, пиранил, тетрагидропирролил, тетрагидропиранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидроиндолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиридинил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиридоиндолил, тетрагидронафтил, тетрагидрокарболинил, тетрагидроизоксазоло-пиридинил, тиазолидинил и тиоморфолинил.

Термин "арил" в рамках данного изобретения означает ароматические углеводороды, которые содержат 6-14 кольцевых членов, включая фенилы и нафтилы. Каждый арильный остаток может быть незамещенным или моно- или полизамещенным, где арильные заместители могут быть одинаковыми или различными и в любом желаемом и возможном положении арила. Арил может быть связан с соподчиненной общей структурой с помощью любого желаемого и возможного кольцевого члена арильного остатка. Арильные остатки могут также быть конденсированными с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклоалифатическими, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, то есть с циклоалифатическим, гетероциклоалифатическим, арильным или гетероарильным остатком, который в свою очередь может быть незамещенным или моно- или полизамещенным. Примерами конденсированных арильных остатков являются бензодиоксоланил и бензодиоксанил. Предпочтительно, арил выбран из группы, которая включает фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, флуоренил и антраценил, каждый из которых может быть соответственно незамещенным или моно- или полизамещенным. Особенно предпочтительным арилом является фенил, незамещенный или моно- или полизамещенный.

Термин "гетероарил" в рамках данного изобретения означает 5 или 6-членный циклический ароматический остаток, который содержит по меньшей мере 1, при необходимости также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, где гетероатомы каждый выбран независимо друг от друга из группы S, N и O и гетероарильный остаток может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; в случае замещения на гетероариле, заместители могут быть одинаковыми или различными и и быть в любом желаемом и возможном положении гетероарила. Связывание с соподчиненной общей структурой может быть совершено с помощью любого желаемого и возможного кольцевого члена гетероарильного остатка. Гетероарил может также быть частью би- или полициклической системы, которая имеет вплоть до 14 кольцевых членов, где кольцевая система может быть образована с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклоалифатическими или ароматическими или гетероароматическими кольцами, то есть с циклоалифатическим, гетероциклоалифатическим, арильным или гетероарильным остатком, который в свою очередь может быть незамещенным или моно- или полизамещенным. Предпочтительно, если гетероарильный остаток выбран из группы, которая включает бензофуранил, бензоимидазолил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензооксазолил, бензоксадиазолил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил, хинолинил, дибензофуранил, дибензотиенил, фурил (фуранил), имидазолил, имидазотиазолил, индазолил, индолизинил, индолил, изохинолинил, изоксазоил, изотиазолил, индолил, нафтиридинил, оксазолил, оксадиазолил, феназинил, фенотиазинил, фталазинил, пиразолил, пиридил (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пирролил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пуринил, феназинил, тиенил (тиофенил), триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил и триазинил. Фурил, пиридил, оксазолил, тиазолил и тиенил являются особенно предпочтительными.

Термины "арильный, гетероарильный, гетероциклоалифатический остаток, или циклоалифатический остаток, соединенный с помощью мостиковой C_1-4-алифатической группы или C_1-8-алифатической группы" означают в рамках данного изобретения, что выражения "арильный, гетероарильный, гетероциклоалифатический остаток и циклоалифатический остаток" имеют вышеуказанные значения и связаны с соответствующей соподчиненной общей структурой с помощью C_1-4-алифатической группы или C_1-8-алифатической группы, соответственно. C_1-4 алифатическая группа и C_1-8-алифатическая группа могут во всех случаях быть разветвленными или неразветвленными, незамещенными или моно- или полизамещенными. Кроме того, C_1-4 алифатическая группа может во всех случаях быть насыщенной или ненасыщенной, то есть может быть C_2-4 алкиленовой группой, C_2-4 алкениленовой группой или C_2-4 алкиниленовой группой. Тоже самое применяется к C_1-8-алифатической группе, то есть C_1-8-алифатическая группа может во всех случаях также быть насыщенной или ненасыщенной, то есть может быть C_1-8 алкиленовой группой, C_2-8 алкениленовой группой или С_2-8 алкиниленовой группой. Предпочтительно, C_1-4-алифатическая группа представляет собой C_1-4 алкиленовую группу или C_2-4 алкениленовую группу, более предпочтительно C_1-4 алкиленовую группа. Предпочтительно, C_2-8-алифатическая группа представляет собой С1-8 алкиленовую группу или C_2-8 алкениленовую группу, более предпочтительно C_1-8 алкиленовую группу. Предпочтительные алкиленовые группы выбраны из группы, которая включает -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH(CH₂CH₃)-, -CH₂-(CH₂)₂-CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-, -CH(CH₂CH₃)-CH₂-, -C(CH₃)₂-CH₂-, -CH(CH₂CH₂CH₃)- и -C(CH₃)(CH₂CH₃)-. Предпочтительные C_2-4 алкениленовые группы выбраны из группы, которая включает -CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -C(CH₃)=CH₂-, -CH=CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH₃)=CH-CH₂-, -CH=C(CH₃)-CH₂-, -C(CH₃)=C(CH₃)- и -C(CH₂CH₃)=CH-. Предпочтительные C_2-4 алкиниленовые группы выбраны из группы, которая включает -C≡C-, -C≡C-CH₂-, -С≡C-CH₂-CH₂-, -C≡C-CH(CH₃)-, -CH₂-C≡C-CH₂- и -C≡C-C=C-. Предпочтительные алкиленовые группы выбраны из группы, которая включает -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -СН(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -СН(CH₃)-CH₂-, -СН(CH₂CH₃)-, -CH₂-(CH₂)₂-CH₂-, -СН(CH₃)-CH₂-CH₂-, -CH₂-СН(CH₃)-CH₂-, -СН(CH₃)-СН(CH₃)-, -СН(CH₂CH₃)-CH₂-, -С(CH₃)₂-CH₂-, -СН(CH₂CH₂CH₃)-, -С(CH₃)(CH₂CH₃)-, -CH₂-(CH₂)₃-CH₂-, -СН(CH₃)-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-СН(CH₃)-CH₂-CH₂-, -СН(CH₃)-CH₂-СН(CH₃)-, -СН(CH₃)-СН(CH₃)-CH₂-, -С(CH₃)₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-С(CH₃)₂-CH₂-, -СН(CH₂CH₃)-CH₂-CH₂-, -CH₂-СН(CH₂CH₃)-CH₂-, -С(CH₃)₂-СН(СН₃)-, -СН(CH₂CH₃)-СН(СН₃)-, -С(CH₃)(CH₂CH₃)-CH₂-, -СН(CH₂CH₂CH₃)-CH₂-, -С(CH₂CH₂CH₃)-CH₂-, -СН(CH₂CH₂CH₂CH₃)-, -С(CH₃)(CH₂CH₂CH₃)-, -С(CH₂CH₃)₂- и -CH₂-(CH₂)₄-CH₂-. Предпочтительные C_2-8 алкениленовые группы выбраны из группы, которая включает -СН=СН-, -СН=СН-CH₂-, -С(CH₃)=CH₂-, -СН=СН-CH₂-CH₂-, -CH₂-СН=СН-CH₂-, -СН=СН-СН=СН-, -С(CH₃)=СН-CH₂-, -СН=С(CH₃)-CH₂-, -С(CH₃)=С(CH₃)-, -С(CH₂CH₃)=СН-, -СН=СН-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-сн=CH₂-CH₂-CH₂-, -СН=СН=СН-CH₂-CH₂- и -СН=CH₂-СН-СН=CH₂-. Предпочтительные C_2-8 алкиниленовые группы выбраны из группы, которая включает -C≡C-, -C≡C-CH₂-, -С≡С-CH₂-CH₂-, -C≡C-СН(CH₃)-, -CH₂-С≡С-CH₂-, -С≡С-C≡C-, -C≡C-С(CH₃)₂-, -C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-, -C≡C-C≡C-CH₂- и -C≡C-CH₂-C≡C.

В отношении "алифатического остатка" и "алифатической группы" термин "моно- или полизамещенный" относится в рамках данного изобретения, в отношении соответствующих остатков или групп, к однократному замещению или многократному замещению, например, двух-, трех- и четырехкратному замещению, одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO₂, NH₂, NH(C_1-4 алифатический остаток), N(C_1-4 алифатический остаток)₂, NH-C(=O)-C_1-4 алифатический остаток, NH-S(=O)₂-C_1-4 алифатический остаток, =O, OH, OCF₃, О-C_1-4-алифатический остаток, O-С(=O)-С_1-4-алифатический остаток, SH, SCF₃, S-C_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂OH, S(=O)₂-C_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-O-C_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-NH-C_1-4-алифатический остаток, CN, CF₃, СНО, COOH, C_1-4-алифатический остаток, С(=O)-C_1-4-алифатический остаток, С(=O)-O-С_1-4-алифатический остаток, C_3-6-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, C(=O)-NH₂, C(=O)-NH(C_1-4 алифатический остаток), и C(=O)-N(C_1-4 алифатический остаток)₂. Термин "полизамещенный" в отношении полизамещенных остатков и групп включает полизамещение этих остатков и групп либо на разных, либо на одинаковых атомах, например тризамещенный на одинаковом атоме углерода, как в случае CF₃ или CH₂CF₃, или в разных местах, как в случае CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. Заместитель может, при необходимости, в свою очередь быть моно- или полизамещенным. Многократное замещение можно осуществлять с применением одинаковых или разных заместителей.

В отношении "циклоалифатического остатка" и "гетероциклоалифатического остатка" термин "моно- или полизамещенный" относится в рамках данного изобретения, в отношении соответствующие остатков, к однократному замещению или многократному замещению, например, двух-, трех- и четырехкратному замещению, одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO₂, NH₂, NH(C_1-4 алифатический остаток), N(C_1-4 алифатический остаток)₂, NH-C(=O)-C_1-4 алифатический остаток, NH-S(=O)₂-C_1-4 алифатический остаток, =O, ОН, OCF₃, О-C_1-4-алифатический остаток, O-C(=O)-C_1-4-алифатический остаток, SH, SCF₃, S-C_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂OH, S(=O)₂-С_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-O-C_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-NH-С_1-4-алифатический остаток, CN, CF₃, CHO, COOH, C_1-4-алифатический остаток, С(=O)-C_1-4-алифатический остаток, С(=O)-O-C_1-4-алифатический остаток, C_3-6-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, C(=O)-NH₂, C(=O)-NH(C_1-4 алифатический остаток), и C(=O)-N(C_1-4 алифатический остаток)₂. Термин "полизамещенный" в отношении полизамещенных остатков и групп, включает полизамещение этих остатков и групп, либо на разных, либо на одинаковых атомах, например дизамещенных на одинаковом атоме углерода, как в случае 1,1-дифторциклогексила, или в разных местах, как в случае 1-хлор-3-фторциклогексила. Заместитель может при необходимости в свою очередь быть моно- или полизамещенным. Многократное замещение можно осуществлять с применением одинаковых или разных заместителей.

Предпочтительные заместители "алифатического остатка" и "алифатической группы" выбраны из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO₂, NH₂, NH(C_1-4 алифатический остаток), N(C_1-4 алифатический остаток)₂, =O, OH, OCF₃, О-C_1-4-алифатический остаток, SH, SCF₃, S-C_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-C_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-NH-С_1-4-алифатический остаток, CN, CF₃, C_1-4-алифатический остаток, С(=O)-C_1-4-алифатический остаток, C(=O)-O-C_1-4-алифатический остаток, CONH₂, C(=O)-NH(C_1-4 алифатический остаток), и C(=O)-N(C_1-4 алифатический остаток)₂.

Предпочтительные заместители "циклоалифатического остатка" и "гетероциклоалифатического остатка" выбраны из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO₂, NH₂, NH(C_1-4 алифатический остаток), N(C_1-4 алифатический остаток)₂, =O, ОН, OCF₃, S-C_1-4-алифатический остаток, SH, SCF₃, S-C_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-С_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-NH-C_1-4-алифатический остаток, CN, CF₃, C_1-4-алифатический остаток, C(=O)-C_1-4-алифатический остаток, С(=O)-O-С_1-4-алифатический остаток, CONH₂, С(=O)-NH(C_1-4 алифатический остаток), и C(=O)-N(C_1-4 алифатический остаток)₂.

В отношении "арила" и "гетероарила" термин "моно- или полизамещенный" относится в рамках данного изобретения к однократному замещению или многократному замещению, например, двух-, трех- и четырехкратному замещению, одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO₂, NH₂, , , , , NH(C_1-4 алифатический остаток), N(C_1-4 алифатический остаток)₂, NH-C(=O)-C_1-4 алифатический остаток, NH-S(=O)₂-C_1-4 алифатический остаток, OH, OCF₃, O-C_1-4-алифатический остаток, O-С(=O)-C_1-4-алифатический остаток, SH, SCF₃, S-C_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂OH, S(=O)₂-C_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-O-C_1-4-алифатический остаток, S(=O)₂-NH-С_1-4-алифатический остаток, CN, CF₃, С(=O)Н, С(=O)ОН, C_1-4-алифатический остаток, С(=O)-С_1-4-алифатический остаток, С(=O)-O-С_1-4-алифатический остаток, С_3-6-циклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, бензил, арил, гетероарил, C(=O)-NH₂, C(=O)-NH(C_1-4 алифатический остаток), и C(=O)-N(C_1-4 алифатический остаток)₂ на одном или при необходимости разных атомах, где заместитель может при необходимости в свою очередь быть моно- или полизамещенным. Многократное замещение можно осуществлять с применением одинаковых или разных заместителей.

Предпочтительные заместители "арила" и "гетероарила" выбраны из группы, которая включает F, Cl, Br, I, NO₂, NH₂, , , , , NH(C_1-4 алифатический остаток), N(C_1-4 али