Замещенные бензамидные производные

Замещенные бензамидные производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы

,

где

R представляет собой водород или низший алкил;

R¹ представляет собой -(СН₂)_n-(O)_o-гетероциклоалкил или -С(O)-гетероциклоалкил, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена низшим алкилом, гидрокси, галогеном или -(СН₂)_p-арилом;

n равно 0, 1 или 2;

o равно 0 или 1;

p равно 0, 1 или 2;

R² представляет собой CF₃, циклоалкил, возможно замещенный низшим алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный гетероарилом,

или представляет собой арил или гетероарил, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, гетероарила, гидрокси, CF₃, OCF₃, OCH₂CF₃, ОСН₂-циклоалкила, ОСН₂С(СН₂ОН)(CH₂Cl)(СН₃), S-низшего алкила, низшего алкокси, СН₂-низшего алкокси, низшего алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -O-фенилом, -O-CH₂-фенилом, фенилом или -СН₂-фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)-низшим алкилом, -С(O)ОН или -С(O)O-низшим алкилом, или указанные ароматические кольца возможно замещены гетероциклоалкилом, ОСН₂-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными низшим алкилом;

Х представляет собой связь, -NR'-, -CH₂NH-, -CHR"-, -(CHR")_q-O-, -O-(CHR")_q- или -(CH₂)₂-;

Y представляет собой связь или -CH₂-;

R' представляет собой водород или низший алкил;

R" представляет собой водород, низший алкил, CF₃, низший алкокси;

q равно 0, 1, 2 или 3;

или к их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Изобретение включает все рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры. Кроме того, настоящим изобретением также охвачены все таутомерные формы соединений формулы I.

Предпочтительным положением для R¹ на фенильном кольце является пара-положение.

К настоящему времени установлено, что соединения формулы I обладают высокой аффинностью к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (TAAR), особенно к TAAR1. Данные соединения можно применять в лечении депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, таких как шизофрения, неврологических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, и метаболических расстройств, таких как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, расстройств потребления и ассимиляции энергии, расстройств и нарушений температурного гомеостаза, нарушений сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых заболеваний.

Некоторые физиологические эффекты (т.е., воздействия на сердечнососудистую систему, понижение кровяного давления, седативное действие), описанные для соединений, которые могут связываться с адренергическими рецепторами, (WO02/076950, WO97/12874 или ЕР 0717037) могут рассматриваться как нежелательные побочные эффекты в случае лекарственных средств, предназначенных для лечения таких заболеваний центральной нервной системы, которые описаны выше. Поэтому желательно получить лекарственные средства, обладающие селективностью к рецептору TAAR1 по сравнению с адренергическими рецепторами. Объекты по настоящему изобретению демонстрируют селективность к рецептору TAAR1, в частности высокую селективность по сравнению с адренергическими рецепторами альфа1 и альфа2 человека и крысы.

Классические биогенные амины (серотонин, норэпинефрин, эпинефрин, допамин, гистамин) как нейромедиаторы играют важную роль в центральной и периферической нервной системе [1]. Их синтез и хранение, а также их деградация и обратный захват после высвобождения строго регулируются. Известно, что дисбаланс уровней биогенных аминов ответственен за изменение функции головного мозга при многих патологических состояниях [2-5]. Соединения, образующие второй класс эндогенных аминов, так называемые следовые амины (ТА), очень схожи с классическими биогенными аминами по своей структуре, метаболизму и субклеточной локализации. ТА включают п-тирамин, β-фенилэтиламин, триптамин и октопамин, и их уровень в нервной системе млекопитающих существенно ниже уровня классических биогенных аминов [6].

Нарушение их регуляции связано с различными психическими заболеваниями, такими как шизофрения и депрессия [7], и другими состояниями, такими как синдром дефицита внимания и гиперактивности, головная боль типа мигрени, болезнь Паркинсона, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, и расстройства приема пищи [8, 9].

В течение долгого времени существование ТА-специфичных рецепторов являлось всего лишь гипотезой, основанной на присутствии в ЦНС (центральной нервной системе) человека и других млекопитающих анатомически дискретных сайтов связывания, обладающих высокой аффинностью к ТА [10, 11]. Соответственно, считалось, что фармакологическое действие ТА опосредовано хорошо известными механизмами, что и действие классических биогенных аминов, то есть либо стимуляцией их высвобождения, либо ингибированием их обратного захвата, либо "перекрестным связыванием" с их рецепторными системами [9, 12, 13]. В последнее время данная точка зрения претерпела значительные изменения в связи с идентификацией нескольких членов нового семейства GPCR (G-белок-связанных рецепторов), рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (TAAR) [7, 14]. Обнаружено 9 TAAR-генов в геноме человека (включая 3 псевдогена) и 16 генов в геноме мыши (включая 1 псевдоген). TAAR-гены не содержат интронов (за одним исключением, TAAR2 содержит 1 интрон) и расположены рядом на одном и том же хромосомном сегменте. Филогенетическое родство генов этих рецепторов, находящееся в соответствии с высокой степенью их сходства с GPCR-фармакофором и в соответствии с фармакологическими данными, дает возможность предположить, что эти рецепторы образуют три различных подсемейства [7, 14]. TAAR1 относится к первому подклассу, состоящему из четырех генов (TAAR1-4), которые представлены в геномах человека и грызунов высококонсервативными последовательностями. ТА активируют TAAR1 через Ga. Было показано, что нарушение регуляции ТА связано с этиологией различных заболеваний, таких как депрессия, психоз, синдром дефицита внимания и гиперактивности, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, болезнь Паркинсона, головная боль типа мигрени, расстройства приема пищи, метаболические расстройства, и поэтому применение TAAR1-лигандов в лечении данных заболеваний может являться весьма перспективным.

Поэтому получение новых знаний о рецепторах, ассоциированных со следовыми аминами, весьма актуально. Использованные ссылки

1. Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2^nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp.193-234, Academic Press.

2. Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351.

3. Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamiens, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260.

4. Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352.

5. Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628.

6. Usdin, Earl; Sandier, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol.1:

Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976).

7. Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281.

8. Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97.

9. Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475.

10. Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H]tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291.

11. McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101.

12. Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156.

13. Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp.Ther. 245, 199-210.

14. Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.

Задачей настоящего изобретения являются новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, их применение в изготовлении лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами, их получение и лекарственные средства на основе соединения по изобретению для контроля и предупреждения таких заболеваний, как депрессия, тревожные расстройства, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства, вызванные стрессом, психотические расстройства, такие как шизофрения, неврологические заболевания, такие как болезнь Паркинсона, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, эпилепсия, мигрень, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, метаболические расстройства, такие как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, расстройства потребления и ассимиляции энергии, расстройства и нарушения температурного гомеостаза, нарушения сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистые заболевания.

Предпочтительными показаниями к применению соединений по настоящему изобретению являются депрессия, психоз, болезнь Паркинсона, диабет, тревога и синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD).

Используемый в данном описании термин "низший алкил" означает группу с насыщенной прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, mpem-бутил и тому подобное. Предпочтительными алкильными группами являются группы, содержащие 1-4 атома углерода.

Используемый в данном описании термин "низший алкокси" означает группу, где алкильный остаток является таким, как определено выше, и присоединен через атом кислорода.

Используемый в данном описании термин "низший алкил, замещенный галогеном" означает алкильную группу, которая определена выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена, например CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, CH₂CH₂CF₃, CH₂CF₂CF₃ и тому подобное.

Используемый в данном описании термин "низший алкокси, замещенный галогеном" означает группу, где алкильный остаток является таким, как определено выше, и присоединен через атом кислорода, и где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена.

Термин "алкинил" обозначает углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий тройную связь и до 7, предпочтительно до 4, атомов углерода, такой как, например, этинил или 2-пропинил.

Термин "галоген" означает хлор, йод, фтор и бром.

Термин "циклоалкил" относится к алкиленовому кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода в кольце.

Термин "арил" относится к ароматическому углеродному кольцу, такому как фенильное или нафтильное кольцо, предпочтительно фенильному кольцу.

Термин "гетероарил" относится к ароматическому 5-6-членному моноциклическому кольцу или 9-10-членному бициклическому кольцу, которое может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такому как фурил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, бензимидазолил, индолил, инданил, индазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, хинолинил и изохинолинил. Предпочтительными гетероарильными группами являются пиридинил, пиразолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил и изохинолинил.

Термин "гетероциклоалкил" относится к неароматическому 5-7-членному моноциклическому кольцу, которое может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такому как пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, [1.4]оксазепанил или тиоморфолинил.

Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" включает в себя соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Одним из воплощений изобретения являются соединения формулы I, где Х представляет собой NR', a R' представляет собой водород, например, следующие соединения:

(RS)-1-(4-бутил-2-метил-фенил)-3-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-мочевина,

1-(3,4-дихлор-фенил)-3-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-мочевина,

(RS)-1-(3,4-дихлор-фенил)-3-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-мочевина,

(RS)-1-(4-хлор-фенил)-3-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-мочевина,

(RS)-1-фенил-3-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-мочевина,

(RS)-1-(2,4-дихлор-фенил)-3-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-мочевина,

(RS)-1-(3-хлор-фенил)-3-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-мочевина,

(RS)-1-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-3-(4-трифторметил-фенил)-мочевина,

(RS)-1-(5-хлор-пиридин-2-ил)-3-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-мочевина,

(RS)-1-(6-хлор-пиридин-3-ил)-3-(4-пиперидин-3-ил-фенил)-мочевина,

(RS)-1-(5-хлор-пиридин-2-ил)-3-(4-пиперидин-3-ил-фенил)-мочевина,

(RS)-1-(5-хлор-пиридин-2-ил)-3-[4-(2-пирролидин-3-ил-этил)-фенил]-мочевина,

(RS)-1-(4-хлор-фенил)-3-[4-(2-пирролидин-3-ил-этил)-фенил]-мочевина,

(RS)-1-(4-хлор-фенил)-3-[4-(2-пиперидин-3-ил-этил)-фенил]-мочевина,

(RS)-1-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина,

(RS)-1-(4-хлорфенил)-3-(4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина,

(RS)-1-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-п-толилмочевина,

(RS)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-(4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина,

(RS)-1-(3-хлорфенил)-3-(4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина,

(RS)-1-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-м-толилмочевина,

(RS)-1-(2-хлорфенил)-3-(4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина,

(RS)-1-(4-метилбензил)-3-(4-(морфолин-2-ил)фенил)мочевина,

(R)-1-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина или

(S)-1-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина.

Другим воплощением изобретения являются соединения формулы I, где Х представляет собой связь, например:

(RS)-N-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-4-хлор-N-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-N-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-4-трифторметил-бензамид,

(RS)-2,4-дихлор-N-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-3-хлор-N-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-4-хлор-N-[4-(1-метил-пирролидин-3-ил)-фенил]-бензамид,

(RS)-4-хлор-N-[4-(1-этил-пирролидин-3-ил)-фенил]-бензамид,

(RS)-4-хлор-N-[4-(пирролидин-3-илокси)-фенил]-бензамид,

(RS)-5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3-ил-фенил)-амид,

(RS)-6-хлор-пиридин-3-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3-ил-фенил)-амид,

(RS)-4-этокси-N-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-4-пропил-N-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-4-этинил-N-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-4-циано-N-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-3,4-дихлор-N-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-бензамид,

4-хлор-N-(4-пиперидин-4-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-4-хлор-N-(4-пиперидин-3-ил-фенил)-бензамид,

4-хлор-N-(4-пиперазин-1-ил-фенил)-бензамид,

4-хлор-N-[4-((3RS,4RS)-4-фтор-пирролидин-3-ил)-фенил]-бензамид,

(RS)-4-хлор-N-[3-(пирролидин-3-илокси)-фенил]-бензамид,

(RS)-6-пиразол-1-ил-N-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-никотинамид,

(RS)-6-хлор-N-(4-пиперидин-3-ил-фенил)-никотинамид,

(RS)-4-хлор-2-фтор-N-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты (4-пиперидин-3-ил-фенил)-амид,

(RS)-4-хлор-N-[4-(4-метил-морфолин-2-ил)-фенил]-бензамид,

(RS)-хинолин-2-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3-ил-фенил)-амид,

(RS)-изохинолин-1-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3-ил-фенил)-амид,

(RS)-4-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3-ил-фенил)-амид,

(RS)-5-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3-ил-фенил)-амид,

(RS)-2-фтор-4-метокси-N-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-N-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-6-(2,2,2-трифтор-этокси)-никотинамид,

(RS)-6-метокси-хинолин-2-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3-ил-фенил)-амид,

(RS)-3-хлор-N-(4-пиперидин-3-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-3,4-дихлор-N-(4-пиперидин-3-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-4-этокси-N-(4-пиперидин-3-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-N-(4-пиперидин-3-ил-фенил)-4-трифторметил-бензамид,

(RS)-4-хлор-2-фтор-N-(4-пиперидин-3-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-4-хлор-N-(4-пирролидин-2-илметил-фенил)-бензамид,

(RS)-1-хлор-изохинолин-3-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3-ил-фенил)-амид,

(RS)-4-хлор-N-[4-(2-пирролидин-3-ил-этил)-фенил]-бензамид,

(RS)-4-хлор-N-[4-(2-пиперидин-3-ил-этил)-фенил]-бензамид,

4-хлор-N-((R)-4-пиперидин-3-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [4-(2-пирролидин-3-ил-этил)-фенил]-амид,

(RS)-N-(4-пиперидин-3-ил-фенил)-4-пропил-бензамид,

(RS)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты (4-пиперидин-3-ил-фенил)-амид,

(RS)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты (4-пирролидин-3-ил-фенил)-амид,

(RS)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты (4-морфолин-2-ил-фенил)-амид,

(RS)-4-хлор-N-[4-(2-пирролидин-2-ил-этил)-фенил]-бензамид,

4-хлор-N-((R)-4-морфолин-2-ил-фенил)-бензамид,

4-хлор-N-((S)-4-морфолин-2-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-4-хлор-N-[4-(пирролидин-3-илоксиметил)-фенил]-бензамид,

(RS)-4-хлор-2-фтор-N-(4-морфолин-2-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-3,4-дихлор-N-(4-морфолин-2-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты (4-морфолин-2-ил-фенил)-амид,

(RS)-4-хлор-N-(4-пирролидин-3-илметил-фенил)-бензамид,

3,4-дихлор-N-((R)-4-пиперидин-3-ил-фенил)-бензамид,

(R)-3-хлор-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)бензамид,

3,4-дихлор-N-((S)-4-пиперидин-3-ил-фенил)-бензамид,

(S)-3-хлор-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)бензамид,

(RS)-3,4-дихлор-N-[4-(2-пирролидин-2-ил-этил)-фенил]-бензамид,

(RS)-N-[4-(2-пирролидин-2-ил-этил)-фенил]-4-трифторметил-бензамид,

(RS)-4-фтор-N-[4-(2-пирролидин-2-ил-этил)-фенил]-бензамид,

(RS)-3-хлор-N-[4-(2-пирролидин-2-ил-этил)-фенил]-бензамид,

(RS)-4-этокси-N-[4-(2-пирролидин-2-ил-этил)-фенил]-бензамид,

(RS)-5-хлор-пиразин-2-карбоновой кислоты (4-пиперидин-3-ил-фенил)-амид,

(S)-6-хлор-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)никотинамид,

(R)-5-хлор-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)picolinamid,

(S)-5-хлор-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)пиколинамид,

(RS)-4-хлор-N-(4-(2-(пиперидин-2-ил)этил)фенил)бензамид,

(RS)-5-этокси-N-(4-(2-(пирролидин-2-ил)этил)фенил)пиколинамид,

(RS)-N-(4-(2-(пиперидин-2-ил)этил)фенил)-4-(трифторметил)бензамид,

(RS)-3,4-дихлор-N-(4-(2-(пиперидин-2-ил)этил)фенил)бензамид,

(RS)-4-этинил-N-(4-(2-(пиперидин-2-ил)этил)фенил)бензамид,

(RS)-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид,

(RS)-5-этокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (4-пиперидин-3-ил-фенил)-амид,

(RS)-4-метил-N-(4-(пирролидин-3-ил)фенил)бензамид,

(RS)-4-метил-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)бензамид,

(RS)-4-метокси-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)бензамид,

(RS)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(RS)-4-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(RS)-4-метокси-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(RS)-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамид,

(RS)-4-(бензилокси)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(RS)-6-хлор-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид,

(RS)-2-(4-(6-цианоникотинамидо)фенил)морфолин-4-ийхлорид,

(R)-4-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(S)-4-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(RS)-4-этокси-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(RS)-4-этил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(R)-4-хлор-3-метокси-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)бензамид,

(S)-4-хлор-3-метокси-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)бензамид,

(R)-3-хлор-4-метокси-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)бензамид,

(S)-3-хлор-4-метокси-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)бензамид,

(R)-N-(4-(пирролидин-3-ил)фенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид,

(S)-N-(4-(пирролидин-3-ил)фенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид,

(RS)-4-(4-хлорфенокси)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(R)-6-хлор-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид,

(S)-6-хлор-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид,

(RS)-3-хлор-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(RS)-5-хлор-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид,

(RS)-метил-4-((4-(4-(морфолин-2-ил)фенилкарбамоил)фенокси)метил)-бензоат,

(RS)-метил-2-хлор-4-(4-(4-(морфолин-2-ил)фенилкарбамоил)фенокси)-бензоат,

(RS)-4-циклопропилметокси-N-(4-морфолин-2-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-4-(метилтио)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(RS)-2-хлор-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)изоникотинамид,

(RS)-5,6-дихлор-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид,

(RS)-4-(2-хлорметил-3-гидрокси-2-метил-пропокси)-N-(4-морфолин-2-ил-фенил)-бензамид,

(RS)-2,6-дихлор-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)изоникотинамид,

(RS)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид,

(R)-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид,

(S)-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид,

(S)-3-хлор-4-метил-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)бензамид,

(S)-4-хлор-3-метил-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)бензамид,

(S)-3,4-диметил-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)бензамид,

(R)-4-хлор-2-фтор-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(S)-4-хлор-2-фтор-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(RS)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-фенилтиазол-5-карбоксамид,

(RS)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-фенилтиазол-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид,

(S)-4-(метилтио)-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)бензамид,

(S)-4-(этилтио)-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)бензамид,

5-хлор-пиразин-2-карбоновой кислоты ((S)-4-пиперидин-3-ил-фенил)-амид,

5-хлор-пиразин-2-карбоновой кислоты ((К)-4-пиперидин-3-ил-фенил)-амид,

(S)-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)-6-(трифторметил)никотинамид,

(S)-6-метил^-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)никотинамид,

(S)-6-(метилтио)-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)никотинамид,

(RS)-6-этокси-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)никотинамид,

(RS)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-фенилоксазол-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоксамид,

(S)-5-бром-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)пиразин-2-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат,

(S)-6-бром-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)никотинамида2,2,2-трифторацетат,

(S)-3-метил-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)бензамид,

(S)-5-(метилтио)-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)пиразин-2-карбоксамид,

(S)-3-(метилтио)-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)бензамид,

(R)-3,4-диметил-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)бензамид,

(R)-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид,

(R)-3-хлор-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(S)-3-хлор-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(R)-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)-6-(трифторметил)никотинамид,

(R)-4-(метилтио)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(S)-4-(метилтио)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(R)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид,

(S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид,

(R)-2,6-дихлор-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)изоникотинамид,

(S)-2,6-дихлор-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)изоникотинамид,

(RS)-2-хлор-6-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)изоникотинамид,

(R)-4-этокси-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(S)-4-этокси-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(RS)-3-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(RS)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-(пирролидин-1-ил)никотинамид,

(RS)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-(трифторметил)изоникотинамид,

(S)-2,6-дихлор-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)изоникотинамид,

(S)-2-хлор-6-метил-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)изоникотинамид,

(R)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-(трифторметил)никотинамид,

(S)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-(трифторметил)никотинамид,

(R)-2-хлор-6-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)изоникотинамид.

(S)-2-хлор-6-метил-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)изоникотинамид,

(RS)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-(пиразин-2-ил)тиазол-4-карбоксамид,

(S)-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)-6-пропилникотинамид,

(S)-6-этил-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)никотинамид,

(RS)-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид,

(RS)-2-этокси-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)изоникотинамид,

(S)-4-хлор-2-йод-N-(4-(морфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(S)-N-(4-(1,4-оксазепан-2-ил)фенил)-3-хлорбензамид,

3-хлор-N-(4-((2S,6S)-6-метилморфолин-2-ил)фенил)бензамид,

(R)-4-хлор-N-(4-(морфолин-2-ил)бензил)бензамид,

(R)-6-хлор-N-(4-(морфолин-2-ил)бензил)никотинамид,

3-хлор-N-[4-((2S,5S)-5-метил-морфолин-2-ил)-фенил]-бензамид или

3-хлор-N-[4-((2S,5R)-5-метил-морфолин-2-ил)-фенил]-бензамид. Другим воплощением изобретения являются соединения, где Х представляет собой -(CHR")_q-O-, например:

(RS)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-карбаминовой кислоты фениловый эфир,

(RS)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-карбаминовой кислоты 4-фтор-фениловый эфир,

(RS)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-карбаминовой кислоты 4-хлор-фениловый эфир,

(RS)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-карбаминовой кислоты 2-(4-фтор-фенил)-этиловый эфир,

(RS)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-карбаминовой кислоты 4-фтор-бензиловый эфир,

(RS)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-карбаминовой кислоты 2-(4-хлор-фенил)-этиловый эфир,

(RS)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-карбаминовой кислоты 2-(3-хлор-фенил)-этиловый эфир,

(RS)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-карбаминовой кислоты 2-(4-трифторметил-фенил)-этиловый эфир,

(RS)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-карбаминовой кислоты 2-(3-трифторметил-фенил)-этиловый эфир,

(RS)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-карбаминовой кислоты 2-(2,5-дифтор-фенил)-этиловый эфир,

(RS)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-карбаминовой кислоты 2-(4-трифторметокси-фенил)-этиловый эфир,

(RS)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-карбаминовой кислоты 2-(3,4-дихлор-фенил)-этиловый эфир,

(RS)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-карбаминовой кислоты

(RS)-1-(4-хлор-фенил)-этиловый эфир,

(RS)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-карбаминовой кислоты 3-(4-хлор-фенил)-пропиловый эфир,

(RS)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-карбаминовой кислоты индан-2-иловый эфир,

(RS)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-карбаминовой кислоты

(RS)-1-(4-хлор-фенил)-2,2,2-трифтор-этиловый эфир или

(S)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил 4-(пиперидин-3-ил)фенилкарбамата 2,2,2-трифторацетат.

Другим воплощением изобретения являются соединения, где Х представляет собой -O(CHR")_q-, например:

(S)-2-(4-хлорфенокси)-N-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)ацетамид или

(S)-4-хлорбензил-4-(пиперидин-3-ил)фенилкарбамат.

Другим воплощением изобретения являются соединения, где Х представляет собой -CHR"-, например:

(RS)-2-(4-хлор-фенил)-N-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-ацетамид,

(RS)-N-((RS)-4-пирролидин-3-ил-фенил)-2-(3-трифторметил-фенил)-пропионамид или

(RS)-N-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-2-(3-трифторметокси-фенил)-пропионамид.

Другим воплощением изобретения являются соединения, где Х представляет собой -СН₂СН₂-, например:

(RS)-3-(2-хлор-фенил)-N-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-пропионамидили

(RS)-3-(4-хлор-фенил)-N-(4-пиперидин-3-ил-фенил)-пропионамид.

Соединения формулы

,

где

R представляет собой водород или низший алкил;

R¹ представляет собой -(СН₂)_n-(O)_o-гетероциклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом, гидрокси, галогеном или -(CH₂)_р-арилом;

n равно 0, 1 или 2;

o равно 0 или 1;

p равно 0, 1 или 2;

R² представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил или представляет собой арил или гетероарил, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, гетероарила, CF₃, OCF₃, OCH₂CF₃, низшего алкокси, СН₂-низшего алкокси, низшего алкинила или циано;

Х представляет собой связь, -NR'-, -CH₂NH-, -CHR"-, -(CHR")_q-O- или -(СН₂)₂-;

R' представляет собой водород или низший алкил;

R" представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси;

q равно 0, 1 или 2;

или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты представляют собой другое воплощение данного изобретения.

Соединения формулы 1 по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области, например, способами, описанными ниже, при этом способ включает:

а) отщепление N-защитной группы от соединений формулы

с получением соединения формулы О

,

где представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиперазинила, пиперидинила, морфолинила, пирролидинила или тиоморфолинила, PG представляет собой N-защитную группу, выбранную из -С(O)O-трет-бутила, и

при желании, превращение полученных соединений в их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или

б) приведение во взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

,

где Х представляет собой связь или -СН₂-, а другие определения такие, как описано выше, или

при желании, превращение полученных соединений в их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или

в) приведение во взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

,

где определения такие, как описано выше, и

при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Получение соединений формулы 1 по настоящему изобретению может быть осуществлено путем последовательного или конвергентного синтеза. Синтез соединений по изобретению показан на приведенных далее схемах 1-17 и в описании всех 323 конкретных примеров. Специалистам в данной области известно, какие навыки необходимы для выполнения данной реакции и очистки полученных продуктов. Заместители и индексы, используемые в следующем далее описании способов, имеют значения, приведенные в данном описании ранее, если нет указаний на противоположное.

Более подробно, соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в разделе Примеры, или аналогичными способами. Условия реакции, подходящие для отдельных стадий реакции, известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничена той, которая показана на схемах 1-17, однако в зависимости от исходных веществ и соответствующей им реакционной способности последовательность реакционных стадий можно легко изменять. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, цитированных в данном описании или в разделе Примеры, или способами, известными в данной области.

ОБЩАЯ МЕТОДИКА

Схема 1

Для случая, когда Х представляет собой NR' или -CH₂NH-.

В качестве примера использования:

Заместители такие, как описано выше, а Х представляет собой N или -CH₂NH-.

Стадия А. Образование мочевины может быть осуществлено в результате реакции сочетания между амином 3 и алкил- или арилизоцианатными соединениями 2 в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF (тетрагидрофуран), DME (1,2-диметоксиэтан) или ТВМЕ (трет-бутил-метиловый эфир), возможно в присутствии основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Примеры соответствующих аминов 3 включают N-защищенные производные пирролидина, такие как 3-a [CAS (Chemical abstract service) 908334-28-1] и 3-f [CAS 889947-54-0], производные пиперидина, такие как 3-b [CAS 875798-79-1], 3-е [CAS 170011-57-1] и 3-д [CAS 908334-26-9], производные пиперазина, такие как 3-d [CAS 170911-92-9], и производные морфолина, такие как 3-e[CAS1002726-96-6].

Предпочтительными условиями является дихлорметан при комнатной температуре в течение 3 часов.

Стадия В. Удаление N-защитной группы ВОС (трет-бутилоксикарбонил) может быть проведено с использованием минеральных кислот, таких как HCl, H₂SO₄ или H₃PO₄, или органических кислот, таких как CF₃COOH, CHCl₂COOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как CH₂Cl₂, CHCl₃, THF, МеОН, EtOH или Н₂О, при 0-80°С.

Предпочтительными условиями являются 4 н. HCl в диоксане и THF при 60°С в течение ночи.

Схема 2

Для случая, когда Х представляет собой -О- или -CH₂-O-.

качестве примера использования:

Заместители такие, как описано выше, а Х представляет собой -О- или -CH₂O-.

Стадия А. Образование карбамата может быть осуществлено в результате реакции сочетания между амином 3 и алкил- или арил-хлорформиатными соединениями 5 в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF, DME или ТВМЕ, в присутствии основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Примеры соответствующих аминов 3 включают N-защищенные производные пирролидина, такие как 3-а [CAS 908334-28-1] и 3-f [CAS 889947-54-0], производные пиперидина, такие как 3-Ь [CAS 875798-79-1], 3-е [CAS 170011-57-1] и 3-д [CAS 908334-26-9], производные пиперазина, такие как 3-d [CAS 170911-92-9], и производные морфолина, такие как 3-е [CAS 1002726-96-6].

Предпочтительными условиями являются триэтиламин в THF при комнатной температуре в течение 18 часов.

Стадия В. Удаление N-защитной группы ВОС может быть проведено с использованием минеральных кислот, таких как HCl, H₂SO₄ или H₃PO₄, или органических кислот, таких как CF₃COOH, CHCl₂COOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как CH₂Cl₂, CHCl₃, THF, МеОН, EtOH или H₂O, при 0-80°С.

Предпочтительными условиями являются 4 н. HCl в диоксане и THF при 60°С в течение ночи.

Схема 3

Для случая, когда Х представляет собой связь.

В качестве примера использования:

Заместители такие, как описано выше, a представляет собой гетероциклоалкильную группу, которая может содержать несколько дополнительных гетероатомов, таких как N, S или О.

Стадия А. Образование мочевины может быть осуществлено в результате реакции сочетания между амином 3 и алкил- или арил-хлорформамидными соединениями 5-1 в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF, DME или ТВМЕ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Примеры соответствующих аминов 3 включают N-защищенные производные пирролидина, такие как 3-а [CAS 908334-28-1] и 3-f [CAS 889947-54-0], производные пиперидина, такие как 3-b [CAS 875798-79-1], 3-е [CAS 170011-57-1] и 3-g [CAS 908334-26-9], производные пиперазина, такие как 3-d [CAS 170911-92-9], и производные морфолина, такие как 3-е [CAS 1002726-96-6].

Предпочтительными условиями являются триэтиламин в THF при комнатной температуре в течение 18 часов.

Стадия В. Удаление N-защитной группы ВОС может быть проведено с использованием минеральных кислот, таких как HCl, H₂SO₄ или H₃PO₄, или органических кислот, таких как CF₃COOH, CHCl₂COOH, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как CH₂Cl₂, CHCl₃, THF, МеОН, EtOH или H₂O, при 0-80°С.

Предпочтительными условиями являются 4 н. HCl в диоксане и THF при 60°С в течение ночи.

Схема 4

Для случая, когда Х представляет собой связь или -CH₂-.

В качестве примера использования: