Производные 7-(гетероарил-амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-a]индол-уксусной кислоты и их применение в качестве модуляторов рецептора простагландина d2

Производные 7-(гетероарил-амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-a]индол-уксусной кислоты и их применение в качестве модуляторов рецептора простагландина d2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к производным 7-(гетероарил-амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-уксусной кислоты формулы (I) и их применению в качестве модуляторов рецептора простагландина D2, в особенности в качестве модуляторов рецептора простагландина D₂ ("DP рецептора"), в лечении различных простагландин-опосредованных болезней и расстройств, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения и к способам их получения. В частности, такие производные могут применяться отдельно или в составе фармацевтических композиций для лечения как хронических, так и острых аллергических/иммунных болезней/расстройств, таких как астма, аллергическая астма, эозинофильная астма, тяжелая астма, ринит, аллергический ринит, гигантская крапивница, аллергия на яд насекомых, медикаментозные аллергии, аллергический синусит, аллергический нефрит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма, пищевая аллергия, системные тучноклеточные расстройства, анафилактический шок, крапивница, экзема, язвенный колит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), воспалительная болезнь кишечника и ревматоидный артрит; эозинофил-связанных болезней, включающих васкулиты малых сосудов, такие как синдром Чарга-Стросса, гранулематоз Вегенера, микроскопическая ангиопатия (и орган-специфическое подмножество последней), гиперэозинофильные синдромы, такие как эозинофильная пневмония, эозинофильный эзофагит, рефлюксный эзофагит, эозинофильный эндокардит (эндокардит Леффлера), синдром эозинофилии-миалгии, эозинофильный фасцит, эозинофильный пустулезный фолликулит (эозинофильный пустулез Офуджи), эозинофильные язвы, ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией (ALHE), эозинофильная флегмона (синдром Велла), хроническая эозинофильная лейкемия и DRESS синдром (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями); и базофил-связанных болезней, включающих базофильный лейкоз и базофильный лейкоцитоз.

Предпосылки создания изобретения

В ответ на контакт с аллергеном в аллергических условиях, тучные клетки активируются и выделяют медиаторы, такие как гистамин, тромбоксан А2 (ТхА2), цистеиновые лейкотриены (CysLT) и простагландин D₂ (PGD₂). Эти медиаторы взаимодействуют с их соответствующими рецепторами и вызывают физиологические эффекты, такие как повышенная проницаемость сосудов, отек, зуд, заложенность носа и легочная гиперемия, бронхоконстрикция и секреция слизи. Например, повышенная проницаемость сосудов дает чрезмерную инфильтрацию эозинофильных и базофильных лейкоцитов в ткани и, таким образом, усиливает аллергическую реакцию.

Современные лечения аллергических болезней включают агенты, которые могут блокировать или другим способом прерывать такие взаимодействия, например, антигистамины (антагонисты гистаминового H1 рецептора), антагонисты лейкотриеного рецептора, агонисты бета-адренергического рецептора, и кортикостероиды. В основном, лечения анти-гистаминами и антагонистами лейкотриенов имеют ограниченную эффективность, и длительное применение кортикостероидов часто связано с нежелательными побочными эффектами.

PGD₂ представляет собой агонист, который, как известно, действует на два G-белок-сопряженных рецептора, PGD₂ рецептор DP1 и недавно идентифицированный CRTH2 (молекула, гомологичная хемотактическому рецептору, экспрессируемая на Th2 клетках) рецептор (который называют также "DP2 рецептор").

Считается, что повышенные PGD₂ уровни вызывают воспаление, наблюдаемое при аллергических болезнях, таких как аллергический ринит, аллергическая астма, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит и подобные. Поэтому, блокирование взаимодействия PGD₂ с его рецепторами считается полезной терапевтической стратегией для лечения таких болезней.

GB 2388540 раскрывает применение раматробана ((3R)-3-(4-фторбензол-сульфонамидо)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-9-пропионовая кислота), антагониста ТхА2 рецептора (который называют также "TP рецептор") с дополнительной антагонистической активностью к CRTH2, для профилактики и лечения аллергических болезней, таких как астма, аллергический ринит или аллергический конъюнктивит. В Т. Ishizuka et al., Cardiovascular Drug Rev. 2004, 22(2), 71-90 описано влияние раматробана на воспаление на поздней стадии. Кроме того, была описана пероральная биодоступность раматробана и его способность ингибировать in vitro миграцию эозинофилов, вызванную простагландином D₂ (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305(1), p.347-352 (2003)).

WO 2003/097598 и WO 2003/097042 раскрывают аналоги раматробана с CRTH2 антагонистической активностью. Ulven et al, J. Med. Chem. 2005, 48(4), 897-900 раскрывают дополнительные аналоги раматробана.

WO 2008/017989 раскрывает производные (3-амино-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-карбазол-9-ил)-уксусной кислоты с CRTH2 антагонистической активностью. WO 2011/117798 раскрывает производные 3-(гетероарил-амино)-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-карбазола.

WO 2007/019675, WO 2010/031182 и WO 2010/031183 раскрывают различные производные 6,7,8,9-тетрагидро-пиридо[1,2-а]индол-уксусной кислоты с CRTH2 антагонистической активностью.

WO 10/031184 раскрывает производные азаиндола с CRTH2 антагонистической активностью.

Описание изобретения

1) Настоящее изобретение относится к производным 7-(гетероарил-амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-уксусной кислоты формулы (I),

в которой

R¹ и R² представляют собой независимо друг от друга водород, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкокси, галоген, трифторметокси или трифторметил;

R³ представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₂)алкокси-(С₂-С₃)алкил, (C₁-С₄)фторалкил или (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₂)алкил; и

R⁴ представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или моно-, ди- или три-замещенной, где заместители независимо выбирают из группы, которая включает галоген, (С₁-С₄)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₁-С₄)алкокси, (C₁-С₄)фторалкил и фенил (предпочтительно галоген, (С₁-С₄)алкил и (С₁-С₄)фторалкил); и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

Соединения формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1) могут содержать один или больше стереогенных или асимметричных центров, например, один или больше асимметричных атомов углерода. Заместители около двойной связи могут быть в (Z)- или (E)-конфигурации, пока не указано иначе. Таким образом, соединения формулы (I) могут быть в виде смеси стереоизомеров или предпочтительно в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены по способу, известному специалисту, квалифицированному в данной области техники.

Следующие разделы представляют определения различных химических остатков для соединений в соответствии с изобретением и предназначены для того, чтобы использовать их единообразно по всему описанию и Формуле изобретения, пока другое четко выраженное определение не обеспечит более широкое или более узкое определение.

Термин "алкил", используемый отдельно или в комбинации, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин "(C_x-C_y)алкил" (каждый из х и у является целым числом), относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (С₁-С₄)алкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода. Типичные примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил.

Если "R¹" представляет собой "(С₁-C₄)алкил", термин означает (С₁-С₄)алкильные группы, как определено выше. Примеры указанных групп включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительным является метил.

Если "R²" представляет собой "(С₁-С₄)алкил", термин означает (С₁-С₄)алкильные группы, как определено выше. Примеры указанных групп включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бугил и трет-бутил. Предпочтительным является метил.

Если "R³" представляет собой "(С₁-С₄)алкил", термин означает (C₁-С₄)алкильные группы, как определено выше. Примеры указанных групп включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительными являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил и изо-бутил; более предпочтительными являются метил, этил и н-пропил; наиболее предпочтительным является метил.

Если "R⁴" представляет собой "гетероарил, который замещен (С₁-С₄)алкилом", термин "(С₁-С₄)алкил" означает (С₁-С₄)алкильные группы, как определено выше. Примеры указанных групп включают метил, этил, п-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительным является метил.

Термин "алкокси", используемый отдельно или в комбинации, относится к группе алкил-О-, где алкильная группа является такой, как определена выше. Термин "(C_x-C_y)алкокси" (каждый из x и y представляет собой целое число) относится к алкокси группе, как определено выше, которая содержит от x до y атомов углерода. Например, (С₁-С₄)алкокси группа содержит от одного до четырех атомов углерода. Типичные примеры алкокси групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Если "R¹" представляет собой "(С₁-С₄)алкокси" группу, термин означает (C₁-С₄)алкокси группы, как определено выше. Примеры указанных групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительной является метокси группа.

Если "R²" представляет собой "(С₁-С₄)алкокси" группу, термин означает (C₁-С₄)алкокси группы, как определено выше. Примеры указанных групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительной является метокси группа.

Если "R⁴" представляет собой "гетероарил, который замещен (С₁-С₄)алкокси группой", термин "(С₁-С₄)алкокси" означает (С₁-С₄)алкокси группы, как определено выше. Примеры указанных групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительной является метокси группа.

Термин "(С₁-С₂)алкокси-(С₂-С₃)алкил" относится к (С₂-С₃)алкильной группе, как определено выше, в которой один атом водорода заменен (С₁-С₂)алкокси группой, как определено выше. Примеры (С₁-С₂)алкокси-(С₂-С₃)алкильных групп включают метокси-этил (особенно 2-метокси-этил), метокси-пропил (особенно 2-метокси-пропил и 3-метокси-пропил), этокси-этил (особенно 2-этокси-этил) и этокси-пропил (особенно 2-этокси-пропил и 3-этокси-пропил). Предпочтительным является 2-метокси-этил.

Термин "(С₃-С₆)циклоалкил", используемый отдельно или в комбинации, означает циклоалкильную группу, состоящую из 3-6 атомов углерода. Примеры (С₃-С₆)циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительным является циклопропил.

Термин "(С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₂)-алкил" относится к (С₁-С₂)алкильной группе, как определено выше, в которой один атом водорода заменен (С₃-С₆)циклоалкильной группой, как определено выше. Примерами (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₂)алкильных групп являются циклопропил-метил, циклобутил-метил, циклопентил-метил, циклогексил-метил, циклопропил-этил (особенно 1-циклопропил-этил и 2-циклопропил-этил), циклобутил-этил (особенно 1-циклобутил-этил и 2-циклобутил-этил), циклопентил-этил (особенно 1-циклопентил-этил и 2-циклопентил-этил) и циклогексил-этил (особенно 1-циклогексил-этил и 2-циклогексил-этил). Предпочтительным является циклопропил-метил.

Термин "(C_x-C_y)фторалкил" (каждый из x и y представляет собой целое число) относится к алкильной группе, как определено выше, которая содержит от x до y атомов углерода, в которой один или больше (и возможно все) атомов водорода заменены атомом фтор. Например, (С₁-С₄)фторалкильная группа содержит от одной до четырех атомов углерода, где от одного до девяти атомов водорода заменены атомом фтора.

Если "R³" представляет собой "(С₁-С₄)фторалкил" термин означает (С₁-С₄)фторалкильную группу, как определено выше. Примеры указанных групп включают дифторметил, трифторметил, 2,2-дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил. Предпочтительные примеры включают 2,2-дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил. Наиболее предпочтительным является 2,2-дифторэтил.

Если "R⁴" представляет собой "гетероарил, который замещен (C₁-С₄)фторалкилом", термин "(С₁-С₄)фторалкил" означает (С₁-С₄)фторалкильную группу, как определено выше. Примеры указанных групп включают дифторметил, трифторметил, 2,2-дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил. Предпочтительные примеры включают дифторметил и трифторметил. Наиболее предпочтительным является трифторметил.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.

Если "R¹" представляет собой "галоген", термин означает предпочтительно фтор и хлор и наиболее предпочтительно фтор.

Если "R²" представляет собой "галоген", термин означает предпочтительно фтор и хлор и наиболее предпочтительно фтор.

Если "R⁴" представляет собой "гетероарил, который замещен галогеном", термин "галоген" означает предпочтительно фтор, хлор и бром, более предпочтительно фтор и хлор и наиболее предпочтительно хлор.

Термин "гетероарил", используемый отдельно или в комбинации, означает 5- - 10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, которое содержит 1, 2 или 3 гетероатома, которые независимо выбирают из кислорода, азота и серы. Предпочтительно термин "гетероарил" означает 5- - 10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, которое содержит один атом азота и необязательно один дополнительный гетероатом, который независимо выбирают из кислорода, азота и серы. Наиболее предпочтительными являются 6-членные моноциклические ароматические кольцевые системы, которые содержат один или два атома азота. Примеры таких гетероарильньгх групп включают фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[2,1,3]оксадиазолил, бензо[2,1,3]тиадиазолил, бензо[1,2,3]тиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил и фталазинил. Предпочтительные примеры таких гетероарильных групп включают пиридил (особенно пиридин-2-ил), пиримидил (особенно пиримидин-2-ил), бензоксазолил (особенно бензоксазол-2-ил), бензотиазолил (особенно бензотиазол-2-ил) и хиназолинил (особенно хиназолин-2-ил и хиназолин-4-ил). Дополнительные предпочтительные примеры включают изоксазолил (особенно изоксазол-3-ил), тиазолил (особенно тиазол-2-ил), тиадиазолил (особенно тиадиазол-2-ил), пиразолил (особенно пиразол-3-ил) и хиноксалинил (особенно хиноксалин-2-ил). Более предпочтительным является пиримидил (особенно пиримидин-2-ил), бензоксазолил (особенно бензоксазол-2-ил) и бензотиазолил (особенно бензотиазол-2-ил). Наиболее предпочтительным является пиримидил (особенно пиримидин-2-ил). Гетероарильная группа может быть незамещенной или моно-, ди- или три-замещенной (предпочтительно незамещенной или моно-замещенной и наиболее предпочтительно моно-замещенной), где заместители независимо выбирают из группы, которая включает галоген, (С₁-С₄)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₁-С₄)алкокси, (С₁-С₄)фторалкил и фенил. Примеры таких незамещенных, моно-, ди- или три-замещенных гетероарильных групп включают 5-фтор-пиримидин-2-ил, 5-хлор-пиримидин-2-ил, 5-трифторметил-пиримидин-2-ил, 5-фтор-бензоксазол-2-ил, 6-фтор-бензоксазол-2-ил, 5-фтор-бензотиазол-2-ил, и 6-фтор-бензотиазол-2-ил. Дополнительные примеры включают 5-метил-пиримидин-2-ил, хиназолин-2-ил, 6-фтор-хиназолин-2-ил, 7-фтор-хиназолин-2-ил, 2-метил-хиназолин-4-ил и 6-фтор-хиноксалин-2-ил. Предпочтительные примеры включают 5-фтор-пиримидин-2-ил, 5-хлор-пиримидин-2-ил, 5-метил-пиримидин-2-ил, 5-фтор-бензоксазол-2-ил, 6-фтор-бензоксазол-2-ил, хиназолин-2-ил, 7-фтор-хиназолин-2-ил и 6-фтор-хиноксалин-2-ил. Более предпочтительные примеры включают 5-фтор-пиримидин-2-ил, 5-хлор-пиримидин-2-ил, 5-фтор-бензоксазол-2-ил, и 6-фтор-бензоксазол-2-ил. Наиболее предпочтительными являются 5-фтор-пиримидин-2-ил и 5-хлор-пиримидин-2-ил.

2) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), в которых

R¹ представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкокси, галоген или трифторметокси;

R² представляет собой водород, галоген или трифторметил;

R³ представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₂)алкокси-(С₂-С₃)алкил, (C₁-С₄)фторалкил или (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₂)алкил; и

R⁴ представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или моно- или ди-замещенной, где заместители независимо выбирают из группы, которая включает галоген, (С₁-С₄)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₁-С₄)алкокси, (С₁-С₄)фторалкил и фенил (предпочтительно из галоген, (С₁-С₄)алкил и (С₁-С₄)фторалкил); и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

3) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), в которых

R¹ представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкокси, галоген или трифторметокси;

R² представляет собой водород, галоген или трифторметил;

R³ представляет собой водород или (С₁-С₄)алкил; и

R⁴ представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или моно- или ди-замещенной (особенно моно-замещенной), где заместители независимо выбирают из группы, которая включает галоген, (С₁-С₄)алкил и (C₁-С₄)фторалкил (предпочтительно галоген и (С₁-С₄)фторалкил); и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

4) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), в которых

R¹ представляет собой водород, метил, метокси, фтор, хлор или трифторметокси (особенно водород);

R² представляет собой водород, фтор, хлор или трифторметил (особенно фтор, хлор или трифторметил);

R³ представляет собой водород или метил; и

R⁴ представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или моно-замещенной фтором, хлором или трифторметилом (особенно фтором или хлором);

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

5) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), в которых

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород, фтор, хлор или трифторметил (особенно фтор или хлор);

R³ представляет собой метил; и

R⁴ представляет собой гетероарильную группу, которая является моно-замещенной фтором или хлором, где гетероарильную группу выбирают из пиримидин-2-ила, бензоксазол-2-ила и бензотиазол-2-ила;

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

6) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 1)-4), в которых

R¹ представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил или галоген (особенно водород, метил, фтор или хлор);

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

7) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 1)-4), в которых

R¹ представляет собой водород или галоген (особенно водород, фтор или хлор); и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

8) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 1)-5), в которых

R¹ представляет собой водород; и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

9) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 1)-3) или 6)-8), в которых

R² представляет собой водород, галоген или трифторметил;

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

10) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 1)-4) или 6)-8), в которых

R² представляет собой водород, фтор, хлор или трифторметил;

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

11) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 1)-8), в которых

R² представляет собой фтор или хлор;

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

12) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 1), 2) или 6)-11), в которых

R³ представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₂)алкокси-(С₂-С₃)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₂)алкил;

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

13) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 1), 2) или 6)-11), в которых

R³ представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, 2-метокси-этил, 2,2-дифторэтил или циклопропил-метил;

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

14) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 1)-4) или 6)-11), в которых

R³ представляет собой водород или метил;

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

15) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 1)-11), в которых

R³ представляет собой (С₁-С₄)алкил (особенно метил);

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

16) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 1)-4) или 6)-11), в которых

R³ представляет собой водород;

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

17) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 1), 2) или 6)-16), в которых

R⁴ представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или моно- или ди-замещенной (особенно моно-замещенной), где заместители независимо выбирают из группы, которая включает галоген, (С₁-С₄)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₁-С₄)алкокси и (С₁-С₄)фторалкил;

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

18) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 1), 2) или 6)-16), в которых

R⁴ представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или моно-замещенной (особенно моно-замещенной) галогеном, (С₃-С₆)циклоалкилом или (С₁-С₄)фторалкилом (особенно фтором, хлором, циклопропилом или трифторметилом);

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

19) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 1)-3) или 6)-16), в которых

R⁴ представляет собой гетероарильную группу, которая является моно-замещенной галогеном или (С₁-С₄)фторалкилом (особенно фтор, хлор или трифторметил);

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

20) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 1)-16), в которых

R⁴ представляет собой гетероарильную группу, которая является моно-замещенной фтором или хлором;

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

21) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 17)-20), в которых

гетероарильную группу выбирают из пиримидила (особенно пиримидин-2-ила), бензоксазолила (особенно бензоксазол-2-ила) и бензотиазолила (особенно бензотиазол-2-ила);

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

22) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 17)-20), в которых

гетероарильная группа представляет собой пиримидил (особенно пиримидин-2-ил);

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

23) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 17)-20), в которых

гетероарильная группа представляет собой бензоксазолил (особенно бензоксазол-2-ил);

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

24) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 17)-20), в которых

гетероарильная группа представляет собой бензотиазолил (особенно бензотиазол-2-ил);

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

25) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 1)-24), в которых абсолютная конфигурация стереогенного центра является такой, как показана в формуле I_st1

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

26) Дополнительный вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения 1)-24), в которых абсолютная конфигурация стереогенного центра является такой, как показана в формуле I_st2

и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

27) Предпочтительные соединения формулы (I), как определено в варианте воплощения 1), выбирают из группы, которая включает такие как:

2-(7-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(7-((5-фторпиримидин-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(7-(метил(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(7-((6-фторбензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(7-((5-фторбензо[е]тиазол-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(2-фтор-7-((5-фторпиримидин-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота,

2-(2-фтор-7-((5-фторбензо[(1]оксазол-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-пиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-фтор-7-((5-фторпиримидин-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-фтор-7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(7-((5-фторпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-пиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-ил)(метил)амино)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(7-((5-фторпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-пиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-ил)(метил)амино)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-пиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(2-хлор-7-((5-фторпиримидин-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(2-хлор-7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-пиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(7-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-3-фтор-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-фтор-7-(метил(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-пиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-фтор-7-((5-фторбензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-фтор-7-((6-фторбензо[с1]оксазол-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-пиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-хлор-7-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(7-((5-хлорпириммидин-2-ил)(метил)амино)-3-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(7-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-(трифторметокси)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(7-((5-фторпиримидин-2-ил)(метил)амино)-3-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(7-((5-фторпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-(трифторметокси)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(7-((6-фторбензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)-3-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(7-((6-фторбензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)-2-(трифторметокси)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-ил)(метил)амино)-3-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-ил)(метил)амино)-2-(трифторметокси)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-хлор-7-((5-фторпиримидин-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-хлор-7-((5-фторбензо[(1]оксазол-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-пиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

(S)-2-(3-хлор-7-((5-фторпиримидин-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

(R)-2-(3-хлор-7-((5-фторпиримидин-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-пиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-фтор-7-((5-фторпиримидин-2-ил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-фтор-7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-ил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-хлор-7-((5-фторпиримидин-2-ил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота; и

2-(3-хлор-7-((5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

или соли (в частности фармацевтически приемлемые соли) таких соединений;

необходимо понимать, что для любых представленных выше соединений стереогенный центр, который специфически не обозначен, может быть в абсолютной (R)- или абсолютной (S)-конфигурации.

28) Дополнительные предпочтительные соединения формулы (I), как определено в варианте воплощения 1), выбирают из группы, которая включает такие как:

2-(3-хлор-7-(метил(5-метилпиримидин-2-ил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-хлор-7-(метил(хиназолин-2-ил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-хлор-7-((6-фторхиназолин-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-хлор-7-((7-фторхиназолин-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-хлор-7-(метил(2-метилхиназолин-4-ил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-хлор-7-((6-фторхиноксалин-2-ил)(метил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-хлор-7-((2,2-дифторэтил)(5-фторбензо[d]оксазол-2-ил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-хлор-7-(этил(5-фторпиримидин-2-ил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-хлор-7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-ил)(изопропил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-хлор-7-((5-фторпиримидин-2-ил)(2-метоксиэтил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-хлор-7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-ил)(изобутил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-хлор-7-((5-фторпиримидин-2-ил)(пропил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

2-(3-хлор-7-(этил(5-фторбензо[d]оксазол-2-ил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота; и

2-(3-хлор-7-((циклопропилметил)(5-фторпиримидин-2-ил)амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил)уксусная кислота;

или соли (в частности фармацевтически приемлемые соли) таких соединений;

необходимо понимать, что для любых представленных выше соединений стереогенный центр, который специфически не обозначен, может быть в абсолютной (R)- или абсолютной (S)-конфигурации.

Пока однозначно не указано иначе, общие термины и названия, используемые выше в данном описании, и ниже предпочтительно принимают в контексте данного описания следующие значения:

Когда используется множественная форма для соединений, солей, фармацевтических композиций, болезней и подобного, предполагается, что она также означает одно соединение, соль или подобное.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным солям присоединения неорганических или органических кислот и/или оснований. Может быть сделана ссылка на "Salt selection for basic drags" (Выбор солей для основных лекарственных препаратов), Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов воплощения 1)-28), или их фармацевтически приемлемые соли, могут использоваться для получения лекарственного средства, и подходят для профилактики и/или лечения болезней, которые выбирают из группы, состоящей из хронических и острых аллергических/иммунных болезней/расстройств, включающих такие как астма, аллергическая астма, эозинофильная астма, тяжелая астма, ринит, аллергический ринит, гигантская крапивница, аллергия на яд насекомых, медикаментозные аллергии, аллергический синусит, аллергический нефрит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма, пищевая аллергия, системные тучноклеточные расстройства, анафилактический шок, крапивница, экзема, язвенный колит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), воспалительная болезнь кишечника и ревматоидный артрит; эозинофил-связанных болезней, включающих васкулиты малых сосудов, такие как синдром Чарга-Стросса, гранулематоз Вегенера, микроскопическая ангиопатия (и орган-специфическое подмножество последней), гиперэозинофильные синдромы, такие как эозинофильная пневмония, эозинофильный эзофагит, рефлюксный эзофагит, эозинофильный эндокардит (эндокардит Леффлера), синдром эозинофилии-миалгии, эозинофильный фасцит, эозинофильный пустулезный фолликулит (эозинофильный пустулез Офуджи), эозинофильные язвы, ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией (ALHE), эозинофильная флегмона (синдром Велла), хроническая эозинофильная лейкемия и DRESS синдром (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями); и базофил-связанных болезней, включающих базофильный лейкоз и базофильный лейкоцитоз.

В предпочтительном варианте воплощения, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов воплощения 1)-28), или их фармацевтически приемлемые соли, могут использоваться для получения лекарственного средства, и подходят для профилактики