Гетероциклические производные первичных аминдиазениумдиолатов

Гетероциклические производные первичных аминдиазениумдиолатов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В WO 09103875 описываются дигидроиндольные производные диазениумдиолатов указанной формулы для лечения гипертензии и сердечнососудистых заболеваний. В WO 07144512 описываются тетразолбифенильные производные диазениумдиолатов указанной формулы для лечения гипертензии и сердечнососудистых заболеваний. В US 2005137191 описываются соединения сложного азотнокислого эфира, такие как 1,2-дихлор-4-(2-метил-бутилдисульфанил)бензол, применимые для профилактики или облегчения тканевого и/или клеточного повреждения, связанного со старением, септическим шоком, язвами, гастритом, язвенным колитом и болезнью Крона. В US 2005065194 описывается применение модулятора гена рецептора дифференцировки эндотелия, такого как 1-(2-этоксифенил)-3-(гидроксифениламино)пирролидин-2,5-дион, для модуляции опосредованной рецепторами биологической активности, например, клеточной пролиферации, стимулируемой лизофосфатидиловой кислотой, приводящей к раку яичников и другим формам рака, и для лечения таких состояний, как злокачественные заболевания, сердечнососудистые заболевания, ишемия и атеросклероз. В WO 9746521 описываются алифатические сложные эфиры азотной кислоты, применимые для лечения неврологических состояний, в частности, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и болезни Хантингтона.

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим производным диазениумдиолата, применимым в качестве антигипертензивных средств.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение включает гетероциклические производные диазениумдиолата, в том числе различные фармацевтически приемлемые соли и гидраты таких форм, и фармацевтические составы, содержащие гетероциклические производные диазениумдиолатов.

Настоящее изобретение также включает способ лечения гипертензии, легочной артериальной гипертензии (PAH), застойной сердечной недостаточности, состояний, являющихся результатом избыточной задержки жидкости в организме, сердечнососудистых заболеваний, диабета, окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции, цирроза, позднего токсикоза беременных, остеопороза или нефропатии, включающий введение соединений по настоящему изобретению пациенту с таким состоянием или имеющему риск развития такого состояния.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ И ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Настоящее изобретение представляет собой соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемую соль, где

Х представляет собой O или NR⁷;

группа присоединена к любому атому углерода кольца, отличному от атома углерода, к которому присоединены R¹ и R²;

R¹ представляет собой водород, -C(O)OC_1-6алкил или -C(O)OH, или вместе с R² образует =O;

R² представляет собой водород, или вместе с R¹ образует =O;

R⁴ представляет собой

-C_1-6алкил,

-CD₂C_1-5алкил,

-C_2-5алкилен-OH,

-C_2-5алкилен-O-C(O)C_1-6алкил,

-C_1-6алкилен-арил или

-CH₂CH=CH₂;

R⁵ и R⁶, которые присоединены к любому доступному атому углерода кольца, независимо представляют собой

водород,

дейтерий,

-C_1-6алкил,

-C(O)OC_1-6алкил,

-C(O)OH,

арил,

или R⁵ и R⁶, в тех случаях, когда они присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе образуют =O;

R⁷ представляет собой

водород,

-C_1-6алкил,

-C_1-6алкилен-арил,

-C_1-6алкиленС(O)O-C_1-6алкил,

-C_1-6алкилен-CR⁸R⁹R¹⁰,

-CN,

-C(O)O-C_1-6алкил,

-C(O)O-C_1-6алкилен-CR⁸R⁹R¹⁰,

-C(O)C_1-6алкил,

-C(O)OC_3-6карбоцикл,

-C(O)CHF₂,

-C(O)CF₃,

-C(O)CH₂OH,

-C(O)арил,

-C(O)гетероарил, где гетероарил представляет собой ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S,

-C(O)C_1-6алкиленОН,

-C(O)C_3-6карбоцикл,

-C(O)NH₂,

-C(O)NHC_1-6алкил,

-C(O)NH-адамантил,

-C(O)гетероцикл, где гетероцикл представляет собой насыщенное моноциклическое 5-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, или 7-12-членную насыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 1-6 гетероатомов, выбранных из N, O и S,

-C(O)NHC_3-6карбоцикл,

-C(O)N(C_1-6алкил)C_1-6алкил,

-C(O)NHSO₂арил,

-SOC_1-6алкил,

-SO₂C_1-6алкил,

-SO₂NH(C_1-6алкил),

-SO₂N(C_1-6алкил)(C_1-6алкил),

-SO₂CF₃,

-SO₂арил,

-SO₂гетероарил, где гетероарил представляет собой ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S,

арил,

ненасыщенное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, или

-C_3-6карбоцикл;

где арил, алкил, алкилен, карбоцикл, гетероарил и гетероцикл являются незамещенными или замещенными 1-4 группами, независимо выбранными из -CN, галогена, -CF₃, -OCF₃, -C(O)NH₂, -C_1-6алкила, -C_3-6карбоцикла, =O, -C(O)OC_1-6алкила, -COOH, -C(CH₃)₂OH, -SO₂(C_1-6алкила), арила, ненасыщенного 5-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 атома азота, или -OC_1-6алкила,

где R⁸ и R⁹, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-6карбоцикл или 4-8-членный гетероцикл, и

где R¹⁰ представляет собой C_1-6алкил;

и его фармацевтически приемлемые соли.

В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы Ia, которая представляет собой

, , или .

В другом варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы Ib, которая представляет собой

, , , или .

В другом варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы Ic, которая представляет собой

, , , , или .

В другом варианте осуществления R¹ представляет собой водород.

В другом варианте осуществления R² представляет собой водород.

В другом варианте осуществления X представляет собой -NR⁷, и R⁷ представляет собой

-C_1-6алкил,

-C_1-6алкилен-CR⁸R⁹R¹⁰,

-C(O)O-C_1-6алкил,

-C(O)O-C_1-6алкилен-CR⁸R⁹R¹⁰,

-C(O)C_1-6алкил,

-C(O)OC_3-6карбоцикл,

-C(O)CF₃,

-C(O)арил,

-C(O)гетероарил, где гетероарил представляет собой ненасыщенное 6-членное кольцо, имеющее 1-2 атома азота,

-C(O)NHC_1-6алкил,

-C(O)NH-адамантил,

-SO₂C_1-6алкил,

арил или

гетероарил, где гетероарил представляет собой ненасыщенное 6-членное кольцо, имеющее 1-2 атома азота,

где арил, алкил, алкилен, карбоцикл и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-4 группами, независимо выбранными из -CN, -CF₃, Cl, -OCF₃, -C(O)NH₂, -C_1-6алкила, -C_3-6карбоцикла, =O, -C(O)OC_1-6алкила, арила, ненасыщенного 5-членного гетероарильного кольца, имеющего 3 атома азота, или -OC_1-6алкила,

где R⁸ и R⁹, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-6карбоцикл или 4-8-членный гетероцикл, и

где R¹⁰ представляет собой C_1-6алкил.

В другом варианте осуществления X представляет собой -NR⁷, и R⁷ представляет собой -C_1-6алкил, где алкил является незамещенным или замещенным 1 или 2 -CF₃.

В другом варианте осуществления X представляет собой -NR⁷, и R⁷ представляет собой -C(O)O-C_1-6алкил, -C(O)C_1-6алкил, -C(O)O-C_1-6алкилен-CR⁸R⁹R¹⁰, -C(O)OC_3-6карбоцикл, -C(O)CF₃, -C(O)арил, -C(O)пиридил, -C(O)NHC_1-6алкил или -C(O)NH-адамантил,

где алкил является незамещенным или замещен арилом или -CF₃,

где R⁸ и R⁹, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-6карбоцикл или 4-8-членный гетероцикл, и

где R¹⁰ представляет собой C_1-6алкил.

В другом варианте осуществления X представляет собой -NR⁷, и R⁷ представляет собой -SO₂C_1-6алкил.

В другом варианте осуществления Х представляет собой -NR⁷, и R⁷ представляет собой арил, где арил является незамещенным или замещенным 1-2 группами, независимо выбранными из -CN, -CF₃, -OCF₃, -CH₃ или ненасыщенного 5-членного гетероарильного кольца, имеющего 3 атома азота.

В другом варианте осуществления Х представляет собой -NR⁷, и R⁷ представляет собой ненасыщенное гетероарильное 6-членное кольцо, имеющее 1-2 атома азота, где гетероарил является незамещенным или замещенным 1-4 группами, независимо выбранными из Cl, ненасыщенного 5-членного гетероарильного кольца, имеющего 3 атома азота, -CN, -CF₃ и -C(O)NH₂.

В одной из групп этого варианта осуществления Х представляет собой -NR⁷, и R⁷ представляет собой

или .

В другом варианте осуществления R¹, R², R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В другом варианте осуществления R¹ и R², вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют =O, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В другом варианте осуществления R⁴ представляет собой -C_1-6алкил.

В другом варианте осуществления R⁴ представляет собой -C(CH₃)₃.

В другом варианте осуществления Х представляет собой -NR⁷, и R⁷ представляет собой

-C_1-6алкил,

-C_1-6алкилен-арил,

-C_1-6алкиленС(O)O-C_1-6алкил,

-C_1-6алкилен-CR⁸R⁹R¹⁰,

-CN,

-C(O)O-C_1-6алкил,

-C(O)O-C_1-6алкилен-CR⁸R⁹R¹⁰,

-C(O)C_1-6алкил,

-C(O)OC_3-6карбоцикл,

-C(O)CHF₂,

-C(O)CF₃,

-C(O)CH₂OH,

-C(O)арил,

-C(O)гетероарил, где гетероарил представляет собой ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S,

-C(O)C_1-6алкиленОН,

-C(O)C_3-6карбоцикл,

-C(O)NH₂,

-C(O)NHC_1-6алкил,

-C(O)NH-адамантил,

-C(O)гетероцикл, где гетероцикл представляет собой насыщенное моноциклическое 5-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, или 7-12-членную насыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую 1-6 гетероатомов, выбранных из N, O и S,

-C(O)NHC_3-6карбоцикл,

-C(O)N(C_1-6алкил)C_1-6алкил,

-C(O)NHSO₂арил,

-SOC_1-6алкил,

-SO₂C_1-6алкил,

-SO₂NH(C_1-6алкил),

-SO₂N(C_1-6алкил)(C_1-6алкил),

-SO₂CF₃,

-SO₂арил,

-SO₂гетероарил, где гетероарил представляет собой ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S,

арил,

ненасыщенное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, или

-C_3-6карбоцикл;

где арил, алкил, алкилен, карбоцикл, гетероарил и гетероцикл являются незамещенными или замещенными 1-4 группами, независимо выбранными из -CN, галогена, -CF₃, -OCF₃, -C(O)NH₂, -C_1-6алкила, -C_3-6карбоцикла, =O, -C(O)OC_1-6алкила, -COOH, -C(CH₃)₂OH, -SO₂(C_1-6алкила), арила, ненасыщенного 5-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 атома азота, или -OC_1-6алкила,

где R⁸ и R⁹, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-6карбоцикл или 4-8-членный гетероцикл, и

где R¹⁰ представляет собой C_1-6алкил.

В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой

O²-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[(3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-{(3R)-1-[(циклогексилокси)карбонил]пирролидин-3-ил} 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-{(3R)-1-[(пропан-2-илокси)карбонил]пирролидин-3-ил} 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-{(3R)-1-[(2,2-диметилпропокси)карбонил]пирролидин-3-ил} 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-{(3R)-1-[(циклопропилметокси)карбонил]пирролидин-3-ил} 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[(3R)-1-{[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]карбонил}пирролидин-3-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[(3R)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[(3R)-1-(трет-бутилкарбамоил)пирролидин-3-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[(3R)-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илкарбамоил)пирролидин-3-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-{(3R)-1-[(2-фенилпропан-2-ил)карбамоил]пирролидин-3-ил} 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-{(3R)-1-[(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)карбамоил]пирролидин-3-ил} 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

(±)-O²-[1-(трет-бутилкарбамоил)азепан-4-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-(1-ацетилпиперидин-4-ил) 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[1-(2,2-диметилпропаноил)пиперидин-4-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-{1-[(4-цианофенил)карбонил]пиперидин-4-ил} 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-{1-[(2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил} 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

(±)-O²-[1-(пиридин-4-илкарбонил)азепан-4-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[1-(трет-бутилсульфонил)пиперидин-4-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[1-(5-цианопиридин-2-ил)пиперидин-4-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[1-(4-цианопиридин-2-ил)пиперидин-4-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[1-(3-цианофенил)пиперидин-4-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[(3R)-1-(5-цианопиразин-2-ил)пирролидин-3-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[(3R)-1-(3-цианофенил)пирролидин-3-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-{(3R)-1-[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]пирролидин-3-ил} 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[(3R)-1-(6-цианопиридин-2-ил)пирролидин-3-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-{(3R)-1-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-3-ил} 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[1-(5-карбамоилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-{(3R)-1-[3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пирролидин-3-ил} 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-{1-[3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]пиперидин-4-ил} 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-{1-[3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]пиперидин-4-ил} 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-{1-[5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил} 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил) 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[(3R)-1-(3-метилфенил)-2-оксопирролидин-3-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-{(3R)-2-оксо-1-[3-(трифторметокси)фенил]пирролидин-3-ил} 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[(3R)-1-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-оксопирролидин-3-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[(3R)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-3-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат или

O²-{(3R)-2-оксо-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-3-ил} 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой

O²-[1-(5-цианопиридин-2-ил)пиперидин-4-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[1-(4-цианопиридин-2-ил)пиперидин-4-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-{(3R)-1-[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]пирролидин-3-ил} 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[(3R)-1-(6-цианопиридин-2-ил)пирролидин-3-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[1-(5-карбамоилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[(3R)-1-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-оксопирролидин-3-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-[(3R)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-3-ил] 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат,

O²-{(3R)-2-оксо-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-3-ил} 1-(N-трет-бутиламино)диазен-1-иум-1,2-диолат

или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения гипертензии, для лечения стенокардии, улучшения чувствительности к инсулину и для обеспечения защиты почек. Эти соединения могут быть использованы отдельно или в комбинации (например, по отдельности, но вводиться совместно, или вводиться в фиксированной дозе) с другими антигипертензивными средствами, например, такими как блокаторы рецептора ангиотензина II, диуретики, ингибиторы ACE, β-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов.

Фармацевтически приемлемые соли включают нетоксичные соли, например, полученные из неорганических кислот, например, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной, азотной и подобных, или солей четвертичного аммония, которые образованы, например, из неорганических или органических кислот или оснований. Примеры кислотно-аддитивных солей включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, карбонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, мезилат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Дополнительные конкретные анионные соли включают аскорбат, глюцептат, глутамат, глюкоронат, безилат, каприлат, изетионат, гентизат, малонат, напазилат, эдфизилат, памоат, ксинафоат и нападизилат.

Основные соли включают аммонийные соли, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамин и соли с аминокислотами, например, аргинином, лизином и так далее. Также основные азот-содержащие группы могут быть кватернизованы такими реагентами, как низшие алкилгалогениды, например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфатами, как диметил, диэтил, дибутил; и диамилсульфатами, галогенидами с длиной цепью, такими как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалогениды такие как бензил и фенэтилбромиды и другие. Дополнительные конкретные катионные соли включают трометамин, бензатин, бенетамин, диэтиламмоний, эполамин, гидрабамин.

В тех случаях, когда соединения по настоящему изобретению содержат один хиральный центр, термин «стереоизомер» включает как энантиомеры, так и смеси энантиомеров, например, особую смесь 50:50, называемую рацемической смесью. Соединения по настоящему изобретению могут иметь многочисленные хиральные центры, образуя многочисленные стереоизомеры. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры и их смеси. Если конкретно не упомянуто иное, ссылка на один стереоизомер применяется к любому из возможных стереоизомеров. В тех случаях, когда стереоизомерная композиция конкретно не определена, включены все возможные стереоизомеры. Где используется, структура, отмеченная «*» означает положение атома углерода, который представляет собой хиральный центр. В тех случаях, когда связи с хиральным атомом углерода изображены в виде прямых линий, должно быть понятно, что представлены обе конфигурации (R) и (S) хирального углерода, и, следовательно, оба энантиомера и их смеси.

Некоторые соединения, описанные в настоящей заявке, могут существовать в виде таутомеров. Отдельные таутомеры, а также их смеси охватываются описанными соединениями.

В соединениях общей формулы I атомы могут демонстрировать свой природный изотопный состав, или один или более этих атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим такое же атомное число, но атомную массу или массовое число отличное от атомной массы или массового числа, преобладающих в природе. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все подходящие изотопные варианты соединений общей формулы I. Например, различные изотопные формы водорода (H) включают обычный водород (1H) и дейтерий (2H). Обычный водород является преобладающим изотопом водорода, найденным в природе. Обогащение с получением дейтерия может предоставить определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение периода полужизни in vivo или снижение требуемых доз, или может предоставить соединение, применимое в качестве стандарта для характеристики биологических образцов. Изотопно обогащенные соединения в пределах общей формулы I могут быть получены без проведения лишних экспериментов общепринятыми способами, хорошо известными специалистам в данной области или способами, аналогичными тем, которые описаны на схемах и в примерах в настоящей заявке, используя соответствующие изотопно-обогащенные реагенты и/или промежуточные соединения.

В контексте настоящего изобретения, за исключением тех мест, где указано, «алкил» включает как разветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, так и насыщенные алифатические углеводородные группы с прямой цепью, имеющие определенное число атомов углерода. Обычно используемые аббревиатуры для алкильных групп используются по всему тексту описания, например, метил может быть представлен общепринятыми аббревиатурами, включающими «Me» или CH₃ или обозначение, которое представляет собой удлиненную связь, как терминальная группа, например, "", этил может быть представлен «Et» или CH₂CH₃, «Pr» или CH₂CH₂CH₃, бутил может быть представлен «Bu» или CH₂CH₂CH₂CH₃, и так далее. «C_1-4 алкил» (или «C₁-C₄ алкил») например, означает линейные алкильные группы или алкильные группы с разветвленной цепью, включающие все изомеры, имеющие конкретное число атомов углерода. C_1-4 алкил включает н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил. Если номер конкретно не указан, "1-4 атома углерода" предназначено для линейных или разветвленных алкильных групп.

Термин «алкилен» относится к любому двухвалентному алифатическому углеводородному радикалу линейному или с разветвленной цепью, имеющему число атомов углерода в определенном диапазоне. Таким образом, например, «-C₁-C₆ алкилен-» относится к любым C₁-C₆ линейным или разветвленным алкиленам, и «-C₁-C₄ алкилен-» относится к любому из C₁-C₄ линейных или разветвленных алкиленов. Группа алкиленов, представляющая особый интерес для настоящего изобретения, представляет собой -(CH₂)_1-6-, и подклассы, представляющие особый интерес, включают -(CH₂)_1-4-, -(CH₂)_1-3-, -(CH₂)_1-2- и -CH₂-. Другим подклассом, представляющим интерес, является алкилен, выбранный из группы, состоящей из -CH₂-, -CH(CH₃)- и -C(CH₃)₂-. Такие выражения, как «C₁-C₄ алкиленфенил» и «C₁-C₄ алкил, замещенный фенилом» имеют одинаковое значение и используются взаимозаменяемо.

За исключением случаев, указанных в настоящей заявке, алкильные группы и алкиленовые группы могут быть незамещенными или замещенными 1-3 заместителями на любом одном или нескольких атомах углерода, галогеном, C₁-C₂₀ алкилом, CF₃, NH₂, -NH(C₁-C₆ алкилом), -N(C₁-C₆ алкилом)₂, NO₂, оксо, CN, N₃, -OH, -OC(O)C₁-C₆ алкилом, -O(C₁-C₆ алкилом), C₃-C₁₀ циклоалкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, (C₁-C₆ алкил)S(O)_0-2-, HS(O)_0-2-, (C₁-C₆ алкил)S(O)_0-2(C₁-C₆ алкилом)-, HS(O)_0-2(C₁-C₆ алкилом)-, (C₀-C₆ алкил)C(O)NH-, H₂N-C(NH)-, -O(C₁-C₆ алкил)CF₃, HC(O)-, (C₁-C₆ алкил)C(O)-, HOC(O)-, (C₁-C₆ алкил)OC(O)-, HO(C₁-C₆ алкилом)-, (C₁-C₆ алкил)O(C₁-C₆ алкилом)-, (C₁-C₆ алкил)C(O)_1-2(C₁-C₆ алкилом)-, HC(O)_1-2(C₁-C₆ алкилом)-, (C₁-C₆ алкил)C(O)_1-2-, HOC(O)NH-, (C₁-C₆ алкил)OC(O)NH-, арилом, аралкилом, гетероциклом, гетероциклилалкилом, галогенарилом, галогенаралкилом, галогенгетероциклом, галогенгетероциклилалкилом, цианоарилом, цианоаралкилом, цианогетероциклом и цианогетероциклилалкилом, где такое замещение в результате приводит к образованию стабильного соединения.

Термин «арил», отдельно или в сочетании, относится к фенильной, нафтильной или инданильной группе, предпочтительно к фенильной группе. Сокращение «Ph» представляет фенил.

Термин «карбоцикл» (и его варианты, такие как «карбоциклический» или «гетероциклил») в контексте настоящего изобретения, если не указано иное, относится к C₃-C₈ моноциклическому насыщенному или ненасыщенному кольцу. Карбоцикл может быть присоединен к оставшейся молекуле у любого атома углерода, что в результате приводит к образованию стабильного соединения. Насыщенные карбоциклические кольца также называются циклоалкильными кольцами, например, циклопропил, циклобутил и так далее.

Термин «гетероарил» относится к ненасыщенному кольцу, имеющему определенное число атомов (например, 5 или 6 членов), включающему определенное число гетероатомов (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S), например, 5-членные кольца, содержащие один атом азота (пиррол), один атом кислорода (фуран) или один атом серы (тиофен), 5-членные кольца, содержащие один атом азоты и один атом серы (тиазол), 5-членные кольца, содержащие один атом азота и один атом кислорода (оксазол или изоксазол), 5-членные кольца, содержащие два атома азота (имидазол или пиразол), пятичленные ароматические кольца, содержащие три атома азота, пятичленные ароматические кольца, содержащие один атом кислорода, один атом азота или один атом серы, пятичленные ароматические кольца, содержащие два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, азота и серы, 6-членные кольца, содержащие один атом азота (пиридин) или один атом кислорода (пиран), 6-членные кольца, содержащие два атома азота (пиразин, пиримидин или пиридазин), 6-членные кольца, содержащие три атома азота (триазин), тетразолильное кольцо; тиазинильное кольцо; или кумаринил. Примерами таких кольцевых систем являются фуранил, тиенил, пирролил, пиридинил, пиримидинил, индолил, имидазолил, триазинил, тиазолил, изотиазолил, пиридазинил, пиразолил, оксазолил и изоксазолил.

Термины «гетероцикл» и «гетероциклический» относятся к насыщенному моноциклическому 5-8-членному кольцу, имеющему 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, или 7-12-членной насыщенной бициклической кольцевой системе, имеющей 1-6 гетероатомов, выбранных из N, O и S. Репрезентативные примеры включают пиперидинил, пиперазинил, азепанил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил и тетрагидрофурил (или тетрагидрофуранил).

За исключением случаев, указанных в настоящей заявке, арильные группы и карбоциклы могут быть незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями на любом одном или нескольких доступных атомах углерода, галогеном, C₁-C₂₀ алкилом, CF₃, NH₂, -NH(C₁-C₆ алкилом), -N(C₁-C₆ алкилом)₂, NO₂, оксо, CN, N₃, -OH, -O(C₁-C₆ алкилом), C₃-C₁₀ циклоалкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, HS(O)_0-2-, (C₁-C₆ алкил)S(O)_0-2-, (C₁-C₆ алкил)S(O)_0-2(C₁-C₆ алкилом)-, HS(O)_0-2(C₁-C₆ алкилом)-, (C₁-C₆ алкил)S(O)_0-2, (C₁-C₆ алкил)C(O)NH-, HC(O)NH-, H₂N-C(NH)-, -O(C₁-C₆ алкил)CF₃, (C₁-C₆ алкил)C(O)-, HC(O)-, (C₁-C₆ алкил)OC(O)-, HOC(O)-, (C₁-C₆ алкил)O(C₁-C₆ алкилом)-, HO(C₁-C₆ алкилом)-, (C₁-C₆ алкил)C(O)_1-2(C₁-C₆ алкилом)-, (C₁-C₆ алкил)C(O)_1-2-, HC(O)_1-2(C₁-C₆ алкилом)-, (C₁-C₆ алкил)OC(O)NH-, HOC(O)NH-, арилом, аралкилом, гетероциклом, гетероциклилалкилом, галогенарилом, галогенаралкилом, галогенгетероциклом, галогенгетероциклилалкилом, цианоарилом, цианоаралкилом, цианогетероциклом и цианогетероциклилалкилом, там, где такое замещение в результате приводит к образованию стабильного соединения.

За исключением случаев, указанных в настоящей заявке, гетероарильные группы и гетероциклы могут быть незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями на любом одном или нескольких доступных атомах углерода, галогеном, C₁-C₂₀ алкилом, CF₃, NH₂, -NH(C₁-C₆ алкилом), -N(C₁-C₆ алкилом)₂, NO₂, оксо, CN, N₃, -OH, -O(C₁-C₆ алкилом), C₃-C₁₀ циклоалкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, (C₁-C₆ алкил)S(O)_0-2-, HS(O)_0-2-, (C₁-C₆ алкил)S(O)_0-2(C₁-C₆ алкилом)-, HS(O)_0-2(C₁-C₆ алкилом)-, (C₁-C₆ алкил)S(O)_0-2-, (C₁-C₆ алкил)C(O)NH-, HC(O)NH-, H₂N-C(NH)-, -O(C₁-C₆ алкил)CF₃, HC(O)-, (C₁-C₆ алкил)C(O)-, (C₁-C₆ алкил)OC(O)-, HOC(O)-, (C₁-C₆ алкил)O(C₁-C₆ алкилом)-, HO(C₁-C₆ алкилом)-, (C₁-C₆ алкил)O-, (C₁-C₆ алкил)C(O)_1-2(C₁-C₆ алкилом)-, HC(O)_1-2(C₁-C₆ алкилом)-, (C₁-C₆ алкил)C(O)_1-2, (C₁-C₆ алкил)OC(O)NH-, HOC(O)NH-, арилом, аралкилом, гетероциклом, гетероциклилалкилом, галогенарилом, галогенаралкилом, галогенгетероциклом, галогенгетероциклилалкилом, цианоарилом, цианоаралкилом, цианогетероциклом или цианогетероциклилалкилом, или независимо или дополнительно замещены 1 или 2 заместителями на любом одном или нескольких доступных атомах азота, C₁-C₂₀ алкилом, оксо, C₃-C₁₀ циклоалкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, арилом, -C(O)C_1-6 алкилом, -C(O)NHC₁-C₆ алкилом, -C(O) NH₂, -C₁-C₆ алкилС(O)NH₂, -C₁-C₆ алкилОС(O)NH₂, или независимо или дополнительно замещены 1 заместителем на любом одном или нескольких атомах серы C₁-C₂₀ алкилом, оксо, C₃-C₁₀ циклоалкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, арилом, там, где такое замещение в результате приводит к образованию стабильного соединения. Замещенные гетероциклические кольца включают циклические мочевины, такие как имидазолидин-2-он и тетрагидропиримидин-2(1H)-он, которые содержат три последовательных атома, которые представляют собой азот, углерод и азот, где атом углерода замещен оксо заместителем.

Соединения по настоящему изобретению применимы для лечения гипертензии, артериальной легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, стенокардии, состояний в результате чрезмерной задержки жидкости, сердечнососудистых заболеваний, диабета, окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции, цирроза, позднего токсикоза беременных, остеопороза или нефропатии, включающему введение соединений по настоящему изобретению пациенту с таким состоянием, или имеющему риск развития такого состояния.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний.

Указанные выше соединения по настоящему изобретению также используются в комбинации с другими фармакологически активными соединениями, включающими антагонисты рецептора ангиотензина II (например, лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан, олмесартан) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл или трандолаприл), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (например, тиорфан и фосфорамидон), антагонисты альдостерона, ингибиторы ренина (например, мочевинные производные ди- и трипептидов (смотрите патент США № 5116835), аминокислоты и производные (патенты США 5095119 и 5104869), цепи аминокислот, соединенные непептидными связями (патент США 5114937), производные ди- и трипептидов (патент США 5106835), пептидиламинодиолы (патенты США 5063208 и 4845079) и пептидил бета-аминоациламинодиолкарбаматы (патент США 5089471); также целый ряд других пептидных аналогов, описанных в следующих патентах США 5071837; 5064965; 5063207; 5036054; 5036053; 5034512 и 4894437, и ингибиторы ренина с низкой молекулярной массой (включая диолсульфонамиды и сульфинилы (патент США 5098924), производные N-морфолино (патент США 5055466), N-гетероциклические спирты (патент США 4885292) и пиролимидазолоны (патент США 5075451); также производные пепстатина (патент США 4980283) и фтор- и хлор-производные статон-содержащих пептидов (патент США 5066643), эналкреин, RO 42-5892, A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, алискирен ((2S,4S,5S,7S)-N-(2-карбамоил-2-метилпропил)-5-амино-4-гидрокси-2,7-диизопропил-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамидгемифумарат) SPP600, SPP630 и SPP635), антагонисты рецептора эндотелина, сосудорасширяющие средства, блокаторы кальциевых каналов (например, амлодипин, нифедипин, верапармил, диазем, галлопамил, нилюдипин, нимодипин, никардипин), активаторы калиевых каналов (например, никорандил, пинацидил, кромакалим, миноксидил, априлкалим, лопразолам), диуретики (например, гидрохлортиазид), симпатолитики, бета-адреноблокаторы (например, пропанолол, атенолол, бисопролол, карведилол, метопролол или метопролол тартат), альфа-адреноблокаторы (например, доксазозин, теразозин, празозин или альфа-метилдопа), центральные альфа-адренергические агонисты, периферические сосудорасширяющие средства (например, гидралазин), средства, снижающие уровень липидов (например, симвастатин, ловастатин, эзетамиб, фторвастатин, правастатин), средства, изменяющие метаболизм, включающие средства, повышающие чувствительность к инсулину и родственные им соединения, включающие (i) агонисты PPARγ, такие как глитазоны (например, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон, MCC-555, росиглитазон, балаглитазон и подобные) и другие лиганды PPAR, в том числе двойные агонисты PPARα/γ, такие как KRP-297, мураглимазар, навеглитазар, Галида, тезаглитазар, TAK-559, агонисты PPARα, например, производные фенофиброевой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и безафибрат) и селективные модуляторы PPARγ (SPPARγM), например, описанные в WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408 и WO 2004/066963; (ii) бигуаниды, такие как метформин и фенформин, и (iii) ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1B (PTP-1B), глипизид, ингибиторы DPP-IV, такие как ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин и саксаглиптин, которые ингибируют фермент дипептидилпептидазу-IV, и которые применяются для лечения диабета, или с другими лекарственными средствами, эффективными для профилактики или лечения указанных выше заболеваний, в том числе нитропруссид и диазоксид. Такое сочетание может достигаться путем объединения двух активных ингредиентов, например, антагониста рецептора ангиотензина II и производного нитрооксициклопентана по настоящему изобретен