N-[3-(5-амино-3,3а,7,7а-тетрагидро-1н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-фенил]-амиды в качестве ингибиторов васе1 и(или) васе2

N-[3-(5-амино-3,3а,7,7а-тетрагидро-1н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-фенил]-амиды в качестве ингибиторов васе1 и(или) васе2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Болезнь Альцгеймера (AD; от англ. “Alzheimer′s disease”) представляет собой нейродегенеративное расстройство центральной нервной системы и ведущей причиной прогрессирующей деменции у пожилого населения. Ее клиническими симптомами являются ухудшение памяти, познавательной способности, временной и пространственной ориентации, суждения и мышления, а также тяжелые эмоциональные нарушения. В настоящее время нет доступных способов лечения, которые могут предупреждать это заболевание или его прогрессирование, либо вызывать стабильную реверсию его клинических симптомов. AD стала значительной проблемой здравоохранения во всех обществах с высокой средней продолжительностью жизни, а также значительным экономическим бременем для их систем здравоохранения.

AD характеризуется двумя основными патологиями в центральной нервной системе (ЦНС), возникновением амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков (Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer′s disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19; 297(5580): 353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer′s disease, Annu Rev Cell Biol. 1994; 10: 373-403). Обе патологии также обычно наблюдают у пациентов с синдромом Дауна (трисомией 21), у которых также развиваются AD-подобные симптомы в раннем возрасте. Нейрофибриллярные клубки представляют собой внутриклеточные агрегаты ассоциированного с микротрубочками белка tau (МАРТ; от англ. “microtubule-associated protein tau”). Амилоидные бляшки возникают во внеклеточном пространстве, их основными компонентами являются Аβ-пептиды. Последние представляют собой группу протеолитических фрагментов, образованных от белка-предшественника β-амилоида (АРР; от англ. “β-amyloid precursor protein”) в результате серии стадий протеолитического расщепления. Идентифицировано несколько форм АРР, из которых наиболее распространенными являются белки длиной 695, 751 и 770 аминокислот. Все они имеют происхождение от одного гена посредством дифференциального сплайсинга. Аβ-пептиды образованы из одного и того же домена АРР, но отличаются их N- и С-концами, где основные виды молекул имеют длину 40 и 42 аминокислоты. Существует несколько научных доказательств, которые позволяют с большой вероятностью предположить, что Аβ-пептиды являются существенными молекулами в патогенезе AD: 1) амилоидные бляшки, образованные из Аβ-пептидов, составляют неизменную часть патологии AD; 2) Аβ-пептиды токсичны для нейронов; 3) при семейной болезни Альцгеймера (FAD; от англ. “Familial Alzheimer′s Disease”) мутации в генах этого заболевания АРР, PSN1, PSN2 приводят к повышенным уровням Аβ-пептидов и раннему амилоидозу головного мозга; 4) у трансгенных мышей, которые экспрессируют такие гены FAD, развивается патология, которая имеет много сходств с заболеванием у человека. Аβ-пептиды продуцируются из АРР посредством последовательного действия двух протеолитических ферментов, называемых β- и γ-секретазой. β-Секретаза сначала расщепляет во внеклеточном домене АРР примерно 28 аминокислот снаружи от трансмембранного домена (ТМ; от англ. “transmembrane domain”) с образованием С-концевого фрагмента АРР, содержащего ТМ и цитоплазматический домен (CTFβ). CTFβ является субстратом для γ-секретазы, которая расщепляет в нескольких соседних положениях внутри ТМ с образованием Аβ пептидов и цитоплазматического фрагмента. γ-Секретаза представляет собой комплекс, состоящий по меньшей мере 4 различных белков, и ее каталитической субъединицей весьма вероятно является белок пресенилин (PSEN1, PSEN2). β-Секретаза (ВАСЕ1, Asp2; ВАСЕ обозначает β-сайт АРР-расщепляющего фермента) представляет собой аспартилпротеазу, которая заякорена в мембране посредством трансмембранного домена (Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer′s amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22; 286(5440): 735). Она экспрессируется во многих тканях организма человека, но ее уровень особенно высок в ЦНС. Генетическое разрушение гена ВАСЕ1 у мышей четко показало, что его активность существенна для процессинга АРР, который приводит к образованию Аβ-пептидов, в отсутствие ВАСЕ1 Аβ-пептиды не продуцируются (Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer′s beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar; 4(3): 231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer′s disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1; 10(12): 1317-24). Мыши, у которых генно-инженерным путем получена экспрессия гена АРР человека, и у которых образуются обширные амилоидные бляшки и патологии, подобные болезни Альцгеймера, при старении, этого не происходит, когда активность β-секретазы снижена в результате генетического разрушения одного из аллелей ВАСЕ1 (McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7; 282(36): 26326). Следовательно, предполагают, что ингибиторы активности ВАСЕ1 могут быть полезными агентами для терапевтического вмешательства в болезнь Альцгеймера (AD).

Диабет типа 2 (T2D; от англ. “type 2 diabetes”) вызван устойчивостью к инсулину и неадекватной секрецией инсулина из β-клеток поджелудочной железы, приводящей к слабому контролю глюкозы в крови и гипергликемии (М Prentki & CJ Nolan, “Islet beta-cell failure in type 2 diabetes.” J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812). Пациенты, страдающие T2D, обладают повышенным риском микрососудистого и макрососудистого заболевания и ряда родственных осложнений, включающих диабетическую нефропатию, ретинопатию и сердечнососудистое заболевание. В 2000 г. по оценкам 171 млн. человек страдал этим состоянием, причем ожидают, что эта цифра удвоится к 2030 г. (S Wild, G Roglic, А Green, R. Sicree & Н King, “Global prevalence of diabetes”, Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053), что делает это заболевание значительной проблемой здравоохранения. Рост распространенности T2D связан с все возрастающим сидячим образом жизни и приемом высококалорийных продуктов питания населением во всем мире (Р Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, “Global and societal implications of the diabetes epidemic” Nature 2001, 414, 782-787).

Недостаточность β-клеток и вследствие этого резкое снижение секреции инсулина и гипергликемия отмечает начало T2D. Большинство современных терапий не предотвращает потерю массы β-клеток, характеризующую выраженный T2D. Однако недавние разработки аналогов GLP-1, гастрина и других агентов показывают, что сохранения и пролиферации β-клеток можно достичь, что приведет к улучшенной толерантности к глюкозе и замедлению прогрессирования до выраженного T2D (LL Baggio & DJ Drucker, “Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes”, Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281).

Tmem27 идентифицирован как белок, стимулирующий пролиферацию бета-клеток (Р Akpinar, S Kuwajima, J Krützfeldt, M Stoffel, “Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation”, Cell Metab. 2005, 2, 385-397) и секрецию инсулина (К Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., “The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation”, Cell Metab. 2005, 2, 373-384). Tmem27 представляет собой мембранный гликопротеин, имеющий молекулярную массу 42 кДа, который конститутивно выделяется с поверхности β-клеток в результате расщепления полноразмерного клеточного Tmem27. Гиперэкспрессия Tmem27 у трансгенных мышей увеличивает массу β-клеток и улучшает толерантность к глюкозе в модели диабета, вызванного алиментарным ожирением DIO (от англ. “diet-induced obesity”). Кроме того, нокаут Tmem27 посредством siRNA в анализе пролиферации β-клеток грызунов (например, с использованием клеток INS1e) снижает скорость пролиферации, что указывает на роль Tmem27 в контроле массы β-клеток.

В таком же анализе пролиферации ингибиторы ВАСЕ2 также увеличивают пролиферацию. Однако ингибирование ВАСЕ2 в сочетании с нокаутом Tmem27 siRNA приводит в результате к низким скоростям пролиферации. Поэтому сделан вывод, что ВАСЕ2 является протеазой, ответственной за расщепление Tmem27. Кроме того, in vitro ВАСЕ2 расщепляет пептид, основанный на последовательности Tmem27. Близкородственная протеаза ВАСЕ1 не расщепляет этот пептид, и селективное ингибирование только ВАСЕ1 не усиливает пролиферацию β-клеток.

Близким гомологом ВАСЕ2 является мембраносвязанная аспартилпротеаза, и она совместно локализована с Tmem27 в β-клетках поджелудочной железы человека (G Finzi, F Franzi, С Placidi, F Acquati et al., “BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells”, Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251 Также известно, что она способна к расщеплению АРР (I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., “ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site” Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619), IL-1R2 (P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, В De Strooper et al., “Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase” J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995) и ACE2. Способность к расщеплению АСЕ2 указывает на возможную роль ВАСЕ2 в контроле гипертензии.

Ингибирование ВАСЕ2, следовательно, предложено в качестве терапии T2D с потенциалом сохранения и восстановления массы β-клеток и стимуляции секреции инсулина у преддиабетических и диабетических пациентов. Следовательно, цель настоящего изобретения состоит в разработке селективных ингибиторов ВАСЕ2. Такие соединения полезны в качестве терапевтически активных веществ, в частности, при лечении и/или предупреждении заболеваний, которые связаны с ингибированием ВАСЕ2.

Кроме того, образование или образование и отложение β-амилоидных пептидов в неврологической ткани или вокруг нее (например, в головном мозге) ингибируется настоящими соединениями, то есть ингибированием продуцирования Аβ из АРР или фрагмента АРР.

В настоящем изобретении предложены новые соединения, имеющие формулу I, их получение, лекарственные средства на основе соединений в соответствии с изобретением и их получение, а также применение соединений, имеющих формулу I, при контроле или предупреждении заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и диабет типа 2.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к N-[3-(5-амино-3,3а,7,7а-тетрагидро-1Н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-фенил]-амидам, обладающих ингибиторными свойствами в отношении ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2, к их получению, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве терапевтически активных веществ.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I,

,

в которых заместители и переменные являются такими, как описано ниже и в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящие соединения обладают ингибиторной активностью по отношению к Asp2 (β-секретазе, ВАСЕ1 или Мемапсин-2) и, следовательно, их можно применять при терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенными уровнями β-амилоида и/или олигомеров β-амилоида и/или β-амилоидных бляшек и других отложений, в частности, болезни Альцгеймера, и/или настоящие соединения обладают ингибиторной активностью по отношению к ВАСЕ2 и, следовательно, их можно применять при терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, таких как диабет типа 2 и другие метаболические расстройства.

СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложено соединение, имеющее формулу I, и его фармацевтически приемлемые соли, получение вышеуказанных соединений, содержащие их лекарственные средства и их получение, а также применение вышеуказанных соединений при терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, связанных с ингибированием активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2, таких как болезнь Альцгеймера и диабет типа 2. Кроме того, настоящие соединения ингибируют образование или образование и отложение β-амилоидных бляшек в неврологической ткани (например, в головном мозге) или вокруг нее посредством ингибирования продуцирования Аβ из АРР или фрагмента АРР.

Приведенные ниже определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяют независимо от того, встречаются ли обсуждаемые термины отдельно или в сочетании с другими группами.

Если не указано иное, приведенные ниже термины, используемые в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют приведенные ниже определения. Необходимо отметить, что, как используют в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают множественные объекты ссылки, если контекстом явным образом не продиктовано иное.

Термин "C_1-6-алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, означает углеводородный радикал, который может быть нормальным или разветвленным, с одиночным или множественным разветвлением, где алкильная группа, как правило, включает от 1 до 6 атомов углерода, например, метил (Me), этил (Et), пропил, изопропил (i-пропил), н-бутил, i-бутил (изобутил), 2-бутил (втор-бутил), t-бутил (трет-бутил), изопентил, 2-этил-пропил, 1,2-диметил-пропил и тому подобное. Конкретный “C_1-6-алкил” представляет собой группы, включающие от 1 до 5 атомов углерода. Конкретные группы представляют собой метил, этил и трет-бутил. Наиболее конкретная группа представляет собой метил.

Термин “циано-C_1-6-алкил”, отдельно или в комбинации с другими группами, относится к C_1-6-алкилу, как определено в данной работе, замещенному одной или множественными цианогруппами, в частности, 1-5 цианогруппами, более конкретно одной цианогруппой. Примерами являются циано-метил и тому подобное.

Термин “галстен-C_1-6-алкил”, отдельно или в комбинации с другими группами, относится к C_1-6-алкилу, как определено в данной работе, замещенному одним или множественными атомами галогена, предпочтительно 1-5 атомами галогена, более предпочтительно 1-3 атомами галогена, наиболее предпочтительно одним атомом галогена или 3 атомами галогена. Конкретный атом галогена представляет собой атом фтора. Примерами являются дифторметил, хлорметил, фторметил и тому подобное, в частности, -CH₂CH₂F, CH₂CHF₂ или -CF₃. Конкретным примером является трифторметил.

Термин “C_1-6-алкокси-C_1-6-алкил”, отдельно или в комбинации с другими группами, относится к C_1-6-алкилу, как определено в данной работе, замещенному одной или множественными C_1-6-алкоксигруппами, как определено в данной работе. Примерами являются MeO-Me, 1MeO-Et, 2MeO-Et, 1МеО-2EtO-пропил и тому подобное.

Термин “циано”, отдельно или в комбинации с другими группами, относится к группе N≡C-(NC-).

Термин "атом галогена", отдельно или в комбинации с другими группами, означает атом хлора (Cl), йода (I), фтора (F) и брома (Br). Конкретный “атом галогена” представляет собой Cl и F. Конкретным является F.

Термин “арил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к ароматической карбоциклической группе, включающей от 6 до 14, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода и имеющей по меньшей мере одно ароматическое кольцо или множественные конденсированные кольца, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры “арила” включают бензил, дифенил, инданил, нафтил, фенил (Ph) и тому подобное. Конкретный “арил” представляет собой фенил.

Термин "гетероарил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к ароматической карбоциклической группе, имеющей одно 4-8-членное кольцо или множественные конденсированные кольца, включающие от 6 до 14, более предпочтительно от 6 до 10, кольцевых атомов и включающие 1, 2 или 3 гетероатома, индивидуально выбранные из N, О и S, в частности, N и О, причем, в этой группе по меньшей мере одно гетероциклическое кольцо является ароматическим. Примеры "гетероарила" включают бензофурил, бензоимидазолил, 1Н-бензоимидазолил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, фурил, имидазолил, индазолил, 1H-индазолил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил (пиразил), 1Н-пиразолил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, тиенил, триазолил, 6,7-дигидро-5Н-[1]пиримидинил и тому подобное. Конкретный "гетероарил" представляет собой пиридинил и пиразинил. Конкретными примерами являются пиридин-2-ил и пиразин-2-ил.

Термин "C_1-6-алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает -О-C_1-6-алкильный радикал, который может быть нормальным или разветвленным, с одиночным или множественным разветвлением, в котором алкильная группа, как правило, включает от 1 до 6 атомов углерода, например, метокси (ОМе, МеО), этокси (OEt), пропокси, изопропокси (i-пропокси), н-бутокси, i-бутокси (изо-бутокси), 2-бутокси (втор-бутокси), t-бутокси (трет-бутокси), изопентилокси (i-пентилокси) и тому подобное. Конкретными “C_1-6-алкокси” являются группы, включающие от 1 до 4 атомов углерода. Конкретными примерами являются метокси, этокси и этилокси.

Термин “галоген-C_1-6-алкокси”, отдельно или в комбинации с другими группами, относится к группе C_1-6-алкокси, как определено в данной работе, замещенной одним или множественными атомами галогена, в частности, атомом фтора. Конкретная группа “галоген-C_1-6-алкокси” представляет собой фтор-C_1-6-алкокси. Конкретным примером является 2,2,2-трифтор-этокси-.

Термин “C_2-6-алкинил-C_1-6-алкокси”, отдельно или в комбинации с другими группами, относится к группе C_1-6-алкокси, как определено в данной работе, замещенной одним или множественными C_2-6-алкинилами, как определено в данной работе. Конкретная группа “C_2-6-алкинил-C_1-6-алкокси” представляет собой 5-бут-2-инилокси-пиразин-2-ил.

Термин “C_2-6-алкинил”, отдельно или в комбинации с другими группами, означает одновалентную нормальную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, состоящую из атомов углерода в количестве от 2 до 6, в частности, от 2 до 4 атомов углерода, и включающую одну, две или три тройные связи. Примеры “C_2-6-алкинила” включают этинил, пропинил, проп-2-инил, изопропинил и н-бутинил. Конкретными примерами являются этинил и пропинил.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые пригодны для применения в контакте с тканями людей и животных. Примерами подходящих солей с неорганическими и органическими кислотами являются, но не ограничены ими, соли со следующими кислотами: уксусной кислотой, лимонной кислотой, муравьиной кислотой, фумаровой кислотой, соляной кислотой, молочной кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, янтарной кислотой, серной кислотой, сернистой кислотой, винной кислотой, трифторуксусной кислотой и тому подобное. Предпочтительны соли с муравьиной кислотой, трифторуксусной кислотой и соляной кислотой.

Термины “фармацевтически приемлемый носитель” и “фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество” относятся к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители или наполнители, которые совместимы с другими ингредиентами препарата.

Термин "фармацевтическая композиция" включает препарат, содержащий указанные ингредиенты в предопределенных количествах или долях, а также любой препарат, который является результатом, прямо или косвенно, объединения указанных ингредиентов в указанных количествах. Предпочтительно он включает препарат, содержащий один или более активных ингредиентов, и необязательный носитель, включающий инертные ингредиенты, а также любой препарат, который является результатом, прямо или косвенно, объединения, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, либо диссоциации одного или более ингредиентов, либо других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов.

Термин “ингибитор” означает соединение, конкурирующее за связывание конкретного лиганда с конкретным рецептором, либо уменьшающее или предотвращающее это связывание, либо соединение, либо уменьшающее или предотвращающее ингибирование функции конкретного белка.

Термин “половинная максимальная ингибиторная концентрация” (IC₅₀) означает концентрацию конкретного соединения, необходимую для получения 50% ингибирования биологического процесса in vitro. Значения IC₅₀ можно логарифмически преобразовать в значения pIC₅₀ (-log IC₅₀), в которых более высокие значения указывают на экспоненциально более высокую эффективность. Значение IC₅₀ не является абсолютной величиной, а зависит от экспериментальных условий, например, от используемых концентраций. Значение IC₅₀ можно преобразовать в абсолютную константу ингибирования (Ki), используя уравнение Ченга-Прусоффа (Biochem. Pharmacol. (1973) 22: 3099). Термин “константа ингибирования” (Ki) означает абсолютное сродство связывания конкретного ингибитора с рецептором. Ее измеряют, используя анализы конкурентного связывания, и она равна концентрации, при которой конкретный ингибитор занимал бы 50% рецепторов, если отсутствует конкурирующий лиганд (например, радиолиганд). Значения Ki можно логарифмически преобразовать в значения pKi (-log Ki), в которых более высокие значения указывают на экспоненциально более высокую эффективность.

“Терапевтически эффективное количество” означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния, является достаточным, чтобы осуществить такое лечение болезненного состояния. “Терапевтически эффективное количество” варьирует в зависимости от соединения, болезненного состояния, подлежащего лечению, тяжести заболевания, подлежащего лечению, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, мнения лечащего врача или ветеринара и от других факторов.

Термин “как определено в данной работе” и “как описано в данной работе” при отнесении к переменной включает посредством ссылки как широкое определение этой переменной, так и предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные определения, если они есть.

Термины “обработка”, “приведение в контакт” и “взаимодействие” при отнесении к химической реакции означают добавление или смешивание двух или более реагентов в соответствующих условиях с получением указанного и/или желаемого продукта. Понятно, что реакция, которая дает указанный и/или желаемый продукт, может необязательно являться результатом объединения двух реагентов, которые были первоначально добавлены, то есть может существовать одно или более промежуточных соединений, которые образуются в смеси, что, в конце концов, приводит к образованию указанного и/или желаемого продукта.

Термин “ароматический” означает традиционное понятие ароматичности, определенное в литературе, в частности, в руководстве IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A.D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997).

Термин “фармацевтически приемлемый наполнитель” означает любой ингредиент, не обладающий терапевтической активностью, и не являющийся токсичным, такой как, например, разрыхлители, связующие вещества, объемообразующие агенты, растворители, буферы, тонические агенты, стабилизаторы, антиоксиданты, сурфактанты или смазывающие вещества, применяемые при приготовлении фармацевтических препаратов.

В любом случае, когда в химической структуре присутствует хиральный атом углерода, подразумевают, что все стереоизомеры, связанные с этим хиральным атомом углерода, включены в структуру.

В изобретении также предложены фармацевтические композиции, способы применения и способы получения вышеупомянутых соединений.

Все отдельные формы осуществления можно объединять.

Одна форма осуществления изобретения представляет собой соединение, имеющее формулу I:

в котором

R¹ выбран из группы, состоящей из

i) арила,

ii) арила, замещенного 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из циано, циано-C_1-6-алкила, атома галогена, галоген-C_1-6-алкокси, галоген-C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкила, C_2-6-алкинил-C_1-6-алкокси, C_2-6-алкинила и C_1-6-алкила,

iii) гетероарила и

iv) гетероарила, замещенного 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из циано, циано-C_1-6-алкила, атома галогена, галоген-C_1-6-алкокси, галоген-C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкила, C_2-6-алкинил-C_1-6-алкокси, C_2-6-алкинила и C_1-6-алкила;

R² выбран из группы, состоящей из

i) атома водорода,

ii) C_1-6-алкила и

iii) атома галогена;

R³ выбран из группы, состоящей из

i) C_1-6-алкила и

ii) галоген-С_1-6-алкила,

R⁴ выбран из группы, состоящей из

iii) атома водорода и

iv) C_1-6-алкила, и

R⁵ выбран из группы, состоящей из

i) атома водорода,

ii) галоген-С_1-6-алкила и

iii) C_1-6-алкила;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Конкретная форма осуществления изобретения представляет собой соединение, имеющее формулу I:

в котором

R¹ выбран из группы, состоящей из

i) арила,

ii) арила, замещенного 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из циано, циано-C_1-6-алкила, атома галогена, галоген-C_1-6-алкокси, галоген-C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкила, C_2-6-алкинил-C_1-6-алкокси, C_2-6-алкинила и C_1-6-алкила,

iii) гетероарила и

iv) гетероарила, замещенного 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из циано, циано-C_1-6-алкила, атома галогена, галоген-C_1-6-алкокси, галоген-C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкила, C_2-6-алкинил-C_1-6-алкокси, C_2-6-алкинила и C_1-6-алкила;

R² выбран из группы, состоящей из

i) атома водорода,

ii) C_1-6-алкила и

iii) атома галогена;

R³ представляет собой C_1-6-алкил,

R⁴ выбран из группы, состоящей из

i) атома водорода и

ii) C_1-6-алкила, и

R⁵ выбран из группы, состоящей из

i) атома водорода и

ii) C_1-6-алкила;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, имеющему формулу Ia:

,

в котором R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено в данной работе; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, имеющему формулу Ia:

,

в котором R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено в данной работе; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R² представляет собой атом галогена.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R² представляет собой F.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R³ представляет собой C_1-6-алкил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R³ представляет собой метил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R³ представляет собой галоген-C_1-6-алкил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R³ представляет собой -CH₂CH₂F или -CH₂CHF₂.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R³ представляет собой -CH₂CH₂F.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R³ представляет собой -CH₂CHF₂.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R³ представляет собой метил, -CH₂CH₂F или -CH₂CHF₂.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R⁴ представляет собой C_1-6-алкил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R⁴ представляет собой атом водорода.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R⁵ представляет собой атом водорода.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R⁵ представляет собой C_1-6-алкил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R⁵ представляет собой галоген-C_1-6-алкил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R⁵ представляет собой -CF₃.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой гетероарил или гетероарил, замещенный 1-2 заместителями, индивидуально выбранными из циано, атома галогена, галоген-C_1-6-алкокси и C_2-6-алкинил-C_1-6-алкокси.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой гетероарил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой пиридинил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой пиридин-2-ил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой гетероарил, замещенный 1-2 заместителями, индивидуально выбранными из циано, атома галогена, галоген-C_1-6-алкокси и C_2-6-алкинил-C_1-6-алкокси.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой пиридинил, замещенный 1-2 заместителями, индивидуально выбранными из циано, атома галогена и галоген-C_1-6-алкокси.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой 5-хлор-пиридин-2-ил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой 3,5-дихлор-пиридин-2-ил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой 5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-ил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой 5-циано-пиридин-2-ил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой 5-фтор-пиридин-2-ил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой пиразинил, замещенный галоген-C_1-6-алкокси или C_2-6-алкинил-C_1-6-алкокси.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой 5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиразин-2-ил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой 5-бут-2-инилокси-пиразин-2-ил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой пиридинил, пиридинил, замещенный 1-2 заместителями, индивидуально выбранными из циано, атома галогена и галоген-C_1-6-алкокси, или пиразинил, замещенный галоген-C_1-6-алкокси или C_2-6-алкинил-C_1-6-алкокси.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой 5-хлор-пиридин-2-ил, 3,5-дихлор-пиридин-2-ил, 5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиразин-2-ил, 5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиридин-2-ил, 5-бут-2-инилокси-пиразин-2-ил, 5-циано-пиридин-2-ил, 5-фтор-пиридин-2-ил или пиридин-2-ил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой 5-циано-пиридин-2-ил или 5-бут-2-инилокси-пиразин-2-ил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой арил.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как определено в данной работе, в котором R¹ представляет собой арил, замещенный 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из циано, циано-C_1-6-алкила, атома галогена, галоген-C_1-6-алкокси, галоген-C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкила, C_2-6-алкинил-C_1-6-алкокси, C_2-6-алкинила и C_1-6-алкила.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как описано в данной работе, выбранному из группы, состоящей из следующих соединений:

5-Хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((3aS,7S,7aS)-5-амино-7-MeTHn-3,3а,7,7а-тетрагидро-1Н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-4-фтор-фенил]-амида,

5-Фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((3aS,7S,7aS)-5-амино-7-метил-3,3а,7,7а-тетрагидро-1Н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-4-фтор-фенил]-амида,

5-Циано-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((3aS,7S,7aS)-5-амино-7-метил-3,3а,7,7а-тетрагидро-1Н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-4-фтор-фенил]-амида,

5-Бут-2-инилокси-пиразин-2-карбоновой кислоты [3-((3aS,7S,7aS)-5-амино-7-метил-3,3а,7,7а-тетрагидро-1Н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-4-фтор-фенил]-амида,

5-Циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((3aS,7S,7aS)-5-амино-7-метил-3,3а,7,7а-тетрагидро-1Н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-4-фтор-фенил]-амида,

5-Бут-2-инилокси-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((3aS,7S,7aS)-5-амино-7-метил-3,3а,7,7а-тетрагидро-1Н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-4-фтор-фенил]-амида,

5-Циано-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((3aS,7S,7aS)-5-амино-7-фторметил-3,3а,7,7а-тетрагидро-1Н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-4-фтор-фенил]-амида,

5-Хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((3aS,7S,7aS)-5-амино-7-фторметил-3,3а,7,7а-тетрагидро-1Н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-4-фтор-фенил]-амида,

5-Фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((3aS,7S,7aS)-5-амино-7-фторметил-3,3а,7,7а-тетрагидро-1Н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-4-фтор-фенил]-амида,

5-Хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((3aS,7S,7aS)-5-амино-7-дифторметил-3,3а,7,7а-тетрагидро-1Н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-4-фтор-фенил]-амида,

5-Циано-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((3aS,7S,7aS)-5-амино-7-дифторметил-3,3а,7,7а-тетрагидро-1Н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-4-фтор-фенил]-амида,

5-Бут-2-инилокси-пиразин-2-карбоновой кислоты [3-((3aS,7S,7aS)-5-амино-7-дифторметил-3,3а,7,7а-тетрагидро-1Н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-4-фтор-фенил]-амида,

N-(3-(rel-(4SR,4aSR,7aSR)-2-амино-4-метил-7а-(трифторметил)-4а,5,7,7а-тетрагидро-4Н-фуро[3,4-е][1,3]оксазин-4-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида,

N-(3-(rel-(4SR,4aSR,7aSR)-2-амино-4-метил-7а-(трифторметил)-4а,5,7,7а-тетрагидро-4Н-фуро[3,4-е][1,3]оксазин-4-ил)-4-фторфенил)-5-(бут-2-инилокси)пиразин-2-карбоксамида,

N-(3-((4SR,4aSR,7aSR)-2-амино-4-метил-7а-(трифторметил)-4а,5,7,7а-тетрагидро-4Н-фуро[3,4-е][1,3]оксазин-4-ил)-4-фторфенил)-5-хлорпиколинамида,

N-(3-((4SR,4aSR,7aSR)-2-амино-4-метил-7а-(трифторметил)-4а,5,7,7а-тетрагидро-4Н-фуро[3,4-е][1,3]оксазин-4-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида,

5-(2,2,2-Трифтор-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((3aS,7S,7aS)-5-амино-7-метил-3,3а,7,7а-тетрагидро-1Н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-4-фтор-фенил]-амида,

5-(2,2,2-Трифтор-этокси)-пиразин-2-карбоновой кислоты [3-((3aS,7S,7aS)-5-амино-7-метил-3,3а,7,7а-тетрагидро-1Н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-4-фтор-фенил]-амида,

5-(2,2,3,3-Тетрафтор-пропокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((3aS,7S,7aS)-5-амино-7-метил-3,3а,7,7а-тетрагидро-1Н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-4-фтор-фенил]-амида,

N-(3-((4S,4aS,7aS)-2-амино-4-метил-4а,5,7,7а-тетрагидро-4Н-фуро[3,4-е][1,3]оксазин-4-ил)-4-фторфенил)-3-хлор-5-цианопиколинамида,

Пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((3aS,7S,7aS)-5-амино-7-метил-3,3а,7,7а-тетрагидро-1Н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-4-фтор-фенил]-амида, и

3,5-Дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((3aS,7S,7aS)-5-амино-7-метил-3,3а,7,7а-тетрагидро-1Н-2,4-диокса-6-аза-инден-7-ил)-4-фтор-фенил]-амида,

или их фармацевтически приемлемой соли.

Конкретная форма осуществления изобретения относится к соединению, как описано в данной работе, выбранному из группы, состоящей из следующих соединений:

5-Хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-((3aS,7S,7aS)-5-амино-7-метил-3,3а,7,7а-тетра