[1,3]оксазины

[1,3]оксазины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к [1,3]оксазинам, обладающим свойствами ингибиторов ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2, к их получению, содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве терапевтически активных веществ. В изобретении дополнительно предложены радиоактивно меченые соединения, имеющие общую формулу I, в качестве радиоактивных индикаторов ВАСЕ1, полезных для мечения и диагностической визуализации функциональной способности ВАСЕ1.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Болезнь Альцгеймера (AD; от англ. "Alzheimer's disease") представляет собой нейродегенеративное расстройство центральной нервной системы и является ведущей причиной прогрессирующей деменции у пожилого населения. Ее клиническими симптомами являются ухудшение памяти, познавательной способности, временной и пространственной ориентации, суждения и мышления, а также тяжелые эмоциональные нарушения. В настоящее время нет доступных способов лечения, которые могут предупреждать это заболевание или его прогрессирование, либо вызывать стабильную реверсию его клинических симптомов. AD стала значительной проблемой здравоохранения во всех обществах с высокой средней продолжительностью жизни, а также значительным экономическим бременем для их систем здравоохранения.

AD характеризуется двумя следующими основными патологиями в центральной нервной системе (ЦНС): возникновением амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков (Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19; 297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994; 10:373-403). Обе патологии также обычно наблюдают у пациентов с синдромом Дауна (трисомией 21), у которых также развиваются AD-подобные симптомы в раннем возрасте. Нейрофибриллярные клубки представляют собой внутриклеточные агрегаты ассоциированного с микротрубочками белка tau (МАРТ; от англ. "microtubule-associated protein tau"). Амилоидные бляшки возникают во внеклеточном пространстве, их основными компонентами являются Аβ-пептиды. Последние представляют собой группу протеолитических фрагментов, образованных от белка-предшественника β-амилоида (АРР; от англ. "β-amyloid precursor protein") в результате серии стадий протеолитического расщепления. Идентифицировано несколько форм АРР, из которых наиболее распространенными являются белки длиной 695, 751 и 770 аминокислот. Все они имеют происхождение от одного гена посредством дифференциального сплайсинга. Аβ-пептиды образованы из одного и того же домена АРР, но отличаются их N- и С-концами, где основные виды молекул имеют длину 40 и 42 аминокислоты. Существует несколько научных доказательств, которые позволяют с большой вероятностью предположить, что Аβ-пептиды являются существенными молекулами в патогенезе AD: 1) амилоидные бляшки, образованные из Аβ-пептидов, составляют неизменную часть патологии AD; 2) Аβ-пептиды токсичны для нейронов; 3) при семейной болезни Альцгеймера (FAD; от англ. "Familial Alzheimer's Disease") мутации в генах этого заболевания АРР, PSN1, PSN2 приводят к повышенным уровням Аβ-пептидов и раннему амилоидозу головного мозга; 4) у трансгенных мышей, которые экспрессируют такие гены FAD, развивается патология, которая имеет много сходств с заболеванием у человека. Аβ-пептиды продуцируются из АРР посредством последовательного действия двух протеолитических ферментов, называемых β- и γ-секретазой. β-Секретаза сначала отщепляет примерно 28 аминокислот во внеклеточном домене АРР снаружи от трансмембранного домена (ТМ; от англ. "transmembrane domain") с образованием С-концевого фрагмента АРР, содержащего ТМ и цитоплазматический домен (CTFβ). CTFβ является субстратом для γ-секретазы, которая расщепляет в нескольких соседних положениях внутри ТМ с образованием Аβ пептидов и цитоплазматического фрагмента. γ-Секретаза представляет собой комплекс, состоящий по меньшей мере 4 различных белков, и ее каталитической субъединицей весьма вероятно является белок пресенилин (PSEN1, PSEN2). β-Секретаза (ВАСЕ1, Asp2; ВАСЕ обозначает β-сайт АРР-расщепляющего фермента) представляет собой аспартилпротеазу, которая заякорена в мембране посредством трансмембранного домена (Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22; 286(5440):735). Она экспрессируется во многих тканях организма человека, но ее уровень особенно высок в ЦНС. Генетическое разрушение гена ВАСЕ1 у мышей четко показало, что его активность существенна для процессинга АРР, который приводит к образованию Аβ-пептидов, в отсутствие ВАСЕ1 Аβ-пептиды не продуцируются (Luo et al., Mice deficient in ВАСЕ1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar; 4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1; 10(12): 1317-24). Мыши, у которых генно-инженерным путем получена экспрессия гена АРР человека, и у которых образуются обширные амилоидные бляшки и патологии, подобные болезни Альцгеймера, при старении, этого не происходит, когда активность β-секретазы снижена в результате генетического разрушения одного из аллелей ВАСЕ1 (McConlogue et al., Partial reduction of ВАСЕ1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in АРР Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7; 282(36):26326). Следовательно, предполагают, что ингибиторы активности ВАСЕ1 могут быть полезными агентами для терапевтического вмешательства в болезнь Альцгеймера (AD).

Диабет типа 2 (T2D; от англ. "type 2 diabetes") вызван устойчивостью к инсулину и неадекватной секрецией инсулина из β-клеток поджелудочной железы, приводящей к слабому контролю глюкозы в крови и гипергликемии (М Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes" J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812). Пациенты, страдающие T2D, обладают повышенным риском микрососудистого и макрососудистого заболевания и ряда родственных осложнений, включающих диабетическую нефропатию, ретинопатию и сердечно-сосудистое заболевание. В 2000 г. по оценкам 171 млн. человек страдал этим состоянием, причем ожидают, что эта цифра удвоится к 2030 г.(S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & Н King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053), что делает это заболевание значительной проблемой здравоохранения. Рост распространенности T2D связан с все возрастающим сидячим образом жизни и употреблением в пищу высококалорийных продуктов питания населением во всем мире (Р Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787).

Недостаточность β-клеток и вследствие этого резкое снижение секреции инсулина и гипергликемия отмечает начало T2D. Большинство современных терапий не предотвращает потерю массы β-клеток, характеризующую выраженный T2D. Однако недавние разработки аналогов GLP-1, гастрина и других агентов показывают, что сохранения и пролиферации β-клеток можно достичь, что приведет к улучшенной толерантности к глюкозе и замедлению прогрессирования до выраженного T2D (LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281).

Tmem27 идентифицирован как белок, стимулирующий пролиферацию бета-клеток (Р Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic Р cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397) и секрецию инсулина (К Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384). Tmem27 представляет собой мембранный гликопротеин, имеющий молекулярную массу 42 кДа, который конститутивно выделяется с поверхности β-клеток в результате расщепления полноразмерного клеточного Tmem27. Гиперэкспрессия Tmem27 у трансгенных мышей увеличивает массу р-клеток и улучшает толерантность к глюкозе в модели диабета, вызванного алиментарным ожирением DIO (от англ. "diet-induced obesity"). Кроме того, нокаут Tmem27 посредством малых интерферирующих РНК (миРНК) в анализе пролиферации β-клеток грызунов (например, с использованием клеток INS1e) снижает скорость пролиферации, что указывает на роль Tmem27 в контроле массы β-клеток.

В таком же анализе пролиферации ингибиторы ВАСЕ2 также увеличивают пролиферацию. Однако ингибирование ВАСЕ2 в сочетании с нокаутом Tmem27 siRNA приводит в результате к низким скоростям пролиферации. Поэтому сделан вывод, что ВАСЕ2 является протеазой, ответственной за расщепление Tmem27. Кроме того, in vitro ВАСЕ2 расщепляет пептид, основанный на последовательности Tmem27. Близкородственная протеаза ВАСЕ1 не расщепляет этот пептид, и селективное ингибирование только ВАСЕ1 не усиливает пролиферацию β-клеток.

Близким гомологом ВАСЕ2 является мембраносвязанная аспартилпротеаза, и она совместно локализована с Tmem27 в β-клетках поджелудочной железы человека (G Finzi, F Franzi, С Placidi, F Acquati et al., "ВАСЕ2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251). Также известно, что она способна к расщеплению АРР (I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (ВАСЕ2) cleaves the amyloid precursor protein at the p-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619), IL-1R2 (P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, В De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995) и АСЕ2. Способность к расщеплению АСЕ2 указывает на возможную роль ВАСЕ2 в контроле гипертензии.

Ингибирование ВАСЕ2, следовательно, предложено в качестве терапии T2D с потенциалом сохранения и восстановления массы β-клеток и стимуляции секреции инсулина у преддиабетических и диабетических пациентов. Следовательно, цель настоящего изобретения состоит в разработке селективных ингибиторов ВАСЕ2. Такие соединения полезны в качестве терапевтически активных веществ, в частности, при лечении и/или предупреждении заболеваний, которые связаны с ингибированием ВАСЕ2.

Кроме того, образование или образование и отложение β-амилоидных пептидов в неврологической ткани или вокруг нее (например, в головном мозге) ингибируется настоящими соединениями, то есть ингибированием продуцирования Аβ из АРР или фрагмента АРР.

Объектами настоящего изобретения являются новые соединения, имеющие формулу I, их получение, лекарственные средства на основе соединения в соответствии с изобретением и их получение, а также применение соединений, имеющих формулу I, при лечении или предупреждении заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и диабет типа 2.

Обнаружено, что радиоактивно меченые соединения, имеющие формулу I, можно применять в качестве радиоактивного индикатора ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии) для мечения и радиоактивной молекулярной визуализации функциональной способности ВАСЕ1, в частности, [¹¹С]-меченые соединения, имеющие формулу I. Молекулярная визуализация основана на селективном и специфичном взаимодействии молекулярного зонда (например, радиоактивного индикатора) с биологической мишенью (например, с рецептором, ферментом, ионным каналом или другим клеточным компонентом, способным к связыванию или удерживанию молекулярного зонда), которое визуализируют посредством ПЭТ, ядерно-магнитного резонанса, ближнего инфракрасного или других методов. ПЭТ, ядерный медицинский метод визуализации, идеально подходит для получения трехмерных изображений, обеспечивающих важную информацию о распределении биологической мишени в данном органе, либо о метаболической активности такого органа или клетки, либо о способности лекарственного средства к проникновению в такой орган, к связыванию с биологической мишенью и/или к модификации биологических процессов. Поскольку ПЭТ является неинвазивным методом визуализации, его можно применять для исследования патофизиологии заболевания и действия лекарственного средства на данную биологическую мишень или на клеточные процессы у людей и у животных. Доступность радиоактивного индикатора ПЭТ, специфичного к данной молекулярной мишени, может облегчить разработку лекарственного средства и понимание механизма действия лекарственного средства. Кроме того, радиоактивный индикатор ПЭТ может облегчить диагностику заболевания путем демонстрации патофизиологических изменений, происходящих вследствие заболевания.

Головной мозг человека является сложным органом, состоящим из миллионов взаимодействующих друг с другом нейронов. Понимание аномалий, относящихся к заболеваниям, является ключом к будущей разработке эффективной диагностики и новых терапевтических средств. Изучение биохимических аномалий у человека быстро становится существенным и неотделимым компонентом процесса открытия и разработки лекарственных средств. Традиционно открытие и разработка новых лекарственных средств проводится с сильным акцентом на методы in vitro, чтобы выбрать перспективные ведущие кандидаты, которые затем тестируют на живых животных перед введением человеку. Поскольку системы in vitro лишь частично отражают комплексность живых систем, а модели заболевания человека in vivo на животных часто являются только приближением к патологии человека, все больше растет осознание того, что надежное понимание взаимодействия лекарства с рецептором у живого человека на ранней стадии этого процесса является основной направляющей силой при дальнейшем усовершенствовании эффективного и своевременного открытия и разработки новых терапевтических средств. За последние годы возросло применение медицинской визуализации человека для оценки патологий, болезненных процессов и действия лекарств. Эти методы визуализации включают ПЭТ, магнитно-резонансную томографию (МРТ), компьютерную томографию (КГ), ультразвуковое исследование, электроэнцефалографию (ЭЭГ), однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) и другие методы (British Medical Bulletin, 2003, 65, 169-177). Следовательно, применение неинвазивных методов визуализации, например ПЭТ, является неоценимым инструментом разработки лекарственных средств в будущем. Неинвазивные методы ядерной визуализации можно применять для получения базовой и диагностической информации о физиологии и биохимии разнообразных живых существ. Эти методы основаны на применении сложной аппаратуры визуализации, способной обнаруживать излучение, испускаемое от радиоактивных индикаторов, введенных таким живым существам. Полученную информацию можно реконструировать с получением плоскостных и томографических изображений, выявляющих распределение радиоактивного индикатора в зависимости от времени. В результате применения радиоактивных индикаторов можно получить изображения, содержащие информацию о структуре, функции и, что наиболее важно, физиологии и биохимии субъекта. Большая часть такой информации не может быть получена другими средствами. Радиоактивные индикаторы, применяемые в этих исследованиях, разработаны таким образом, что они обладают определенным поведением in vivo, дающим возможность определения конкретной информации, касающейся физиологии или биохимии субъекта. В настоящее время радиоизотопные индикаторы доступны для получения полезной информации, касающейся функции сердца, коронарного кровотока, легочной сцинтиографии, функции печени, кровотока головного мозга, регионарной глюкозы в головном мозге и метаболизма кислорода (WO 2007/041025). Кроме того, визуализация ПЭТ обеспечивает неинвазивный и количественный анализ нормальной и аномальной нейрохимии у человека на ранней стадии разработки лекарственного средства с целью усовершенствования эффективного и действенного открытия терапевтических средств. Индикаторные дозы меченых соединений обеспечивают следующую раннюю оценку новых лекарственных средств: исследования биораспределения; исследования занятости рецепторов, чтобы оптимизировать режим дозирования лекарственного средства и характеризовать нисходящие ответы на действие лекарственного средства. Понимание механизмов заболевания у человека при применении неинвазивных методов тесно связано с будущими разработками в диагностике и лечении заболеваний и новых терапевтических средств.

Радионуклиды, обычно применяемые при ПЭТ, включают следующие радионуклиды: ¹¹С, ¹³N, ¹⁵O и ¹⁸F. В принципе, можно метить все аналоги лекарственных средств ПЭТ-нуклидом, но обнаружено, что только немногие из них применимы в качестве агентов визуализации in vivo у людей. Период полураспада радиоактивности ¹¹С, ¹³N, ¹⁵О и ¹⁸F составляет 20, 10, 2 и 110 мин соответственно. Эти короткие периоды полураспада предоставляют ряд преимуществ их применения в качестве радиоактивных индикаторов для зондирования биологических процессов in vivo с применением ПЭТ. Они дают возможность проводить повторные исследования у одного и того же субъекта в течение одних и тех же суток. Возрастает применение ПЭТ в качестве инструмента для определения взаимоотношений лекарство-доза-фермент/занятость рецепторов у хорошо определенных соединений. Применение радиоактивных индикаторов ПЭТ, специфически связывающихся с целевым рецептором или ферментом, может обеспечить информацию о способности лекарственного средства к проникновению в головной мозг и к связыванию с сайтом-мишенью: о степени занятости сайта-мишени, полученной при данной дозе лекарственного средства, о динамике занятости и об относительной кинетике интересующего лекарственного средства в плазме и тканях.

Исследования занятости проводят с помощью радиоактивных индикаторов ПЭТ, которые обычно не идентичны исследуемому лекарственному средству-кандидату (British Medical Bulletin, 2003, 65, 169-177).

Следующими объектами настоящего изобретения являются радиоактивно меченые ингибиторы, имеющие общую формулу I, в качестве радиоактивного индикатора ВАСЕ1, полезного при мечении и диагностической визуализации функциональной способности ВАСЕ1.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложено соединение, имеющее формулу I,

в котором заместители и переменные являются такими, как описано ниже и в формуле изобретения, либо его фармацевтически приемлемая соль или радиоактивно меченая форма.

Настоящие соединения обладают активностью ингибирования Asp2 (β-секретазы, ВАСЕ1 или мемапсина-2) и, следовательно, их можно применять при терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенными уровнями β-амилоида и/или олигомеров β-амилоида и/или β-амилоидных бляшек и дополнительных отложений, в частности, болезни Альцгеймера. И/или настоящие соединения обладают активностью ингибирования ВАСЕ2 и, следовательно, их можно применять при терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, таких как диабет типа 2, и других метаболических расстройств. Далее в настоящем изобретении предложены радиоактивно меченые ингибиторы, имеющие формулу I, в качестве радиоактивного индикатора ВАСЕ1, полезного при мечении и диагностической визуализации функциональной способности ВАСЕ1.

Далее в настоящем изобретении предложены радиоактивно меченые соединения, имеющие общую формулу I, в качестве радиоактивного индикатора ВАСЕ1, полезного при мечении и диагностической визуализации функциональной способности ВАСЕ1.

СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Объектом настоящего изобретения являются соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли, получение указанных выше соединений, содержащие их лекарственные средства и их получением, а также применение указанных выше соединений при терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, связанном с ингибированием активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2, например, болезни Альцгеймера и диабета типа 2. Кроме того, настоящие соединения ингибируют образование или образование и отложение β-амилоидных бляшек в неврологической ткани (например, в головном мозге) или вокруг нее посредством ингибирования продуцирования Аβ из АРР или фрагмента АРР.

Далее в настоящем изобретении предложены радиоактивно меченые соединения, имеющие общую формулу I, в качестве радиоактивных индикаторов ВАСЕ1, полезных при мечении и диагностической визуализации функциональной способности ВАСЕ1.

Приведенные ниже определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяют независимо от того, встречаются ли обсуждаемые термины отдельно или в сочетании с другими группами.

Если не указано иное, приведенные ниже термины, используемые в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют приведенные ниже определения. Необходимо отметить, что, как используют в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают множественные объекты ссылки, если контекстом явным образом не продиктовано иное.

Термин "C_1-6-алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, означает углеводородный радикал, который может быть нормальным или разветвленным, с одиночным или множественным разветвлением, где алкильная группа, как правило, включает от 1 до 6 атомов углерода, например, метил (Me), этил (Et), пропил, изопропил (i-пропил), н-бутил, i-бутил (изобутил), 2-бутил (втор-бутил), t-бутил (трет-бутил) и тому подобное. Конкретные группы представляют собой группы, включающие от 1 до 4 атомов углерода. Наиболее конкретная группа представляет собой метил.

Термин "С_2-6-алкенил" означает одновалентную, нормальную или разветвленную, насыщенную углеводородную группу, состоящую из атомов углерода в количестве от 2 до 6, в частности, от 2 до 4 атомов углерода, и содержит одну, две или три двойные связи. Примеры алкенила включают этенил, пропенил и изобутенил.

Термин "галоген-С_2-6-алкенил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к С_2-6-алкенилу, как определено в данной работе, замещенному одним или множественными атомами галогена, как определено в данной работе, в частности, одним атомом галогена, в частности, F, например, фтор-этенил.

Термин "С_1-6-алкокси-С_2-6-алкенил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к С_2-6-алкенилу, как определено в данной работе, замещенному одной или множественными группами С_1-6-алкокси, как определено в данной работе, в частности, одной группой С_1-6-алкокси, например, метокси-этенил.

Термин "С_2-6-алкинил" означает одновалентную, нормальную или разветвленную, насыщенную углеводородную группу, состоящую из атомов углерода в количестве от 2 до 6, в частности, от 2 до 4 атомов углерода, и содержащую одну, две или три тройные связи. Примеры алкинила включают этинил, пропинил, проп-2-инил, н-бутинил и изобутинил.

Термин "галоген-С_2-6-алкинил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к С_2-6-алкинилу, как определено в данной работе, замещенному одним или множественными атомами галогена, как определено в данной работе, в частности, одним атомом галогена, в частности, F, например, фтор-этинил.

Термин "С_1-6-алкокси-С_2-6-алкинил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к С_2-6-алкинилу, как определено в данной работе, замещенному одной или множественными группами C_1-6-алкокси, как определено в данной работе, в частности, одной группой C_1-6-алкокси, например, метокси-этинил.

Термин "атом галогена", отдельно или в комбинации с другими группами, означает атом хлора (Cl), йода (I), фтора (F) и брома (Br). Конкретный "атом галогена" представляет собой F.

Термин "гетероарил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к ароматической карбоциклической группе, имеющей одно 4-8-членное кольцо или множественные конденсированные кольца, включающие от 6 до 14, более предпочтительно от 6 до 10, кольцевых атомов и включающие 1, 2 или 3 гетероатома, индивидуально выбранные из N, О и S, в частности, 2 N, причем, в этой группе по меньшей мере одно гетероциклическое кольцо является ароматическим. Примеры "гетероарила" включают бензофурил, бензоимидазолил, бензооксазинил, бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, фурил, имидазолил, индазолил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил (пиразил), пиразоло[1,5-а]пиридинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, тиенил, триазолил и тому подобное. Конкретная группа представляет собой пиразинил. Конкретным является пиразин-2-ил.

Термин "C_1-6-алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает -O-низший алкильный радикал, который может быть нормальным или разветвленным, с одиночным или множественным разветвлением, в котором алкильная группа, как правило, включает от 1 до 6 атомов углерода, например, метокси (ОМе, МеО), этокси (OEt), пропокси, изопропокси (i-пропокси), н-бутокси, i-бутокси (изо-бутокси), 2-бутокси (втор-бутокси), t-бутокси (трет-бутокси), изопентилокси (i-пентилокси) и тому подобное. Конкретными группами являются группы, включающие от 1 до 4 атомов углерода. Наиболее конкретной группой является метокси.

Термин "С_2-6-алкенил -C_1-6-алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к группе C_1-6-алкокси, как определено в данной работе, замещенной одним С_2-6-алкенилом, как определено в данной работе. Примерами являются этенил-этокси, этенил-метокси и тому подобное.

Термин "С_2-6-алкинил-С_1-6-алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к группе C_1-6-алкокси, как определено в данной работе, замещенной одним С_2-6-алкинилом, как определено в данной работе. Примерами являются этинил-этокси, этинил-метокси и тому подобное.

Термин "С_2-6-алкинил-С_1-6-алкокси-пиразинил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к пиразинильному кольцу, замещенному одной группой С_2-6-алкинил-С_1-6-алкокси-, как определено в данной работе. Конкретным примером является 5-бут-2-инилокси-пиразинил.

Термин "арил" означает одновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры арильных группировок включают фенил и нафтил. Конкретным является фенил.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые пригодны для применения в контакте с тканями людей и животных. Примерами подходящих солей с неорганическими и органическими кислотами являются, но не ограничены ими, соли со следующими кислотами: уксусной кислотой, лимонной кислотой, муравьиной кислотой, фумаровой кислотой, соляной кислотой, молочной кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, янтарной кислотой, серной кислотой, сернистой кислотой, винной кислотой, трифторуксусной кислотой и тому подобное. Конкретными являются следующие кислоты: муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и соляная кислота. Наиболее конкретной является соляная кислота.

Термины "фармацевтически приемлемый носитель" и "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" относятся к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители или наполнители, совместимые с другими ингредиентами препарата.

Термин "фармацевтическая композиция" включает препарат, содержащий указанные ингредиенты в предопределенных количествах или долях, а также любой препарат, который является результатом, прямо или косвенно, объединения указанных ингредиентов в указанных количествах. В частности, этот термин включает препарат, содержащий один или более активных ингредиентов, и необязательный носитель, включающий инертные ингредиенты, а также любой препарат, который является результатом, прямо или косвенно, объединения, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, либо диссоциации одного или более ингредиентов, либо других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов.

Термин "половинная максимальная ингибиторная концентрация" (IC₅₀) означает концентрацию конкретного соединения, необходимую для получения 50% ингибирования биологического процесса in vitro. Значения IC₅₀ можно логарифмически преобразовать в значения pIC₅₀ (-log IC₅₀), в которых более высокие значения указывают на экспоненциально более высокую эффективность. Значение IC₅₀ не является абсолютной величиной, а зависит от экспериментальных условий, например, от используемых концентраций. Значение IC₅₀ можно преобразовать в абсолютную константу ингибирования (Ki), используя уравнение Ченга-Прусоффа (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). Термин "константа ингибирования" (Ki) означает абсолютное сродство связывания конкретного ингибитора с рецептором. Ее измеряют, используя анализы конкурентного связывания, и она равна концентрации, при которой конкретный ингибитор занимал бы 50% рецепторов, если отсутствует конкурирующий лиганд (например, радиолиганд). Значения Ki можно логарифмически преобразовать в значения pKi (-log Ki), в которых более высокие значения указывают на экспоненциально более высокую эффективность.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния, является достаточным, чтобы осуществить такое лечение болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" варьирует в зависимости от соединения, болезненного состояния, подлежащего лечению, тяжести заболевания, подлежащего лечению, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, мнения лечащего врача или ветеринара и от других факторов.

Термин "как определено в данной работе" и "как раскрыто в данной работе" при отнесении к переменной включает посредством ссылки, как широкое определение этой переменной, так и конкретные, более конкретные и наиболее конкретные определения, если они есть.

Термины "обработка", "приведение в контакт" и "взаимодействие" при отнесении к химической реакции означают добавление или смешивание двух или более реагентов в соответствующих условиях с получением указанного и/или желаемого продукта. Понятно, что реакция, которая дает указанный и/или желаемый продукт, может необязательно являться прямым результатом объединения двух реагентов, которые были первоначально добавлены, то есть может существовать одно или более промежуточных соединений, которые образуются в смеси, что, в конце концов, приводит к образованию указанного и/или желаемого продукта.

В любом случае, когда в химической структуре присутствует хиральный атом углерода, подразумевают, что все стереоизомеры, связанные с этим хиральным атомом углерода, включены в данную структуру.

В изобретении предложено соединение, имеющее формулу I,

в котором:

R¹ представляет собой арил или гетероарил, каждый замещенный 1-4 заместителями, индивидуально выбранными из галоген-С_2-6-алкенила, галоген-С_2-6-алкинила, С_1-6-алкокси-С_2-6-алкенила, С_1-6-алкокси-С_2-6-алкинила, С_2-6-алкенил-С_1-6-алкокси и С_2-6-алкинил-С_1-6-алкокси;

R² представляет собой атом галогена;

R³ представляет собой C_1-6-алкил;

R⁴ выбран из группы, состоящей из

i) атома водорода,

ii) C_1-6-алкила и

iii) атома галогена;

R⁵ выбран из группы, состоящей из

i) атома водорода,

ii) C_1-6-алкила и

iii) атома галогена;

R⁶ выбран из группы, состоящей из

i) атома водорода и

ii) C_1-6-алкила;

R⁷ выбран из группы, состоящей из

i) атома водорода и

ii) C_1-6-алкила;

и, когда R¹ представляет собой гетероарил, замещенный С_2-6-алкинил-С_1-6-алкокси, тогда R⁴ и R⁵ оба представляют собой атом водорода или оба представляют собой атом галогена;

или его фармацевтически приемлемые соли.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R¹ представляет собой гетероарил, замещенный 1-2 заместителями, индивидуально выбранными из галоген-С_2-6-алкенила, галоген-С_2-6-алкинила, C_1-6-алкокси-С_2-6-алкенила, С_1-6-алкокси-С_2-6-алкинила, С_2-6-алкенил-С_1-6-алкокси и С_2-6-алкинил-С_1-6-алкокси.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R¹ представляет собой гетероарил, замещенный галоген-С_2-6-алкенилом, галоген-С_2-6-алкинилом, C_1-6-алкокси-С_2-6-алкенилом, С_1-6-алкокси-С_2-6-алкинилом, С_2-6-алкенил-С_1-6-алкокси или С_2-6-алкинил-C_1-6-алкокси.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R¹ представляет собой пиразинил, замещенный галоген-С_2-6-алкенилом, галоген-С_2-6-алкинилом, С_1-6-алкокси-С_2-6-алкенилом, С_1-6-алкокси-С_2-6-алкинилом, С_2-6-алкенил-С_1-6-алкокси или С_2-6-алкинил-С_1-6-алкокси.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R¹ представляет собой С_2-6-алкинил-С_1-6-алкокси-пиразинил.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R¹ представляет собой 5-бут-2-инилокси-пиразинил.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R¹ представляет собой 5-бут-2-инилокси-пиразин-2-ил.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R² представляет собой F.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R³ представляет собой C_1-6-алкил.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R³ представляет собой метил.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R⁴ и R⁵ оба представляют собой атом водорода.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R⁴ и R⁵ оба представляют собой атом галогена.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R⁴ и R⁵ оба представляют собой F.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R⁴ представляет собой атом водорода.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R⁴ представляет собой атом галогена.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R⁴ представляет собой F.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R⁴ представляет собой C_1-6-алкил.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R⁴ представляет собой метил.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R⁵ представляет собой атом водорода.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R⁵ представляет собой атом галогена.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R⁵ представляет собой F.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R⁵ представляет собой C_1-6-алкил.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R⁵ представляет собой метил.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной работе, в котором R⁶ и R⁷ оба представляют собой атом водорода.

В определенной форме осуществления изобретения предложено соединение, имеющее формулу I, как раскрыто в данной рабо