1,4 тиазепины/сульфоны в качестве ингибиторов васе1 и(или) васе2

1,4 тиазепины/сульфоны в качестве ингибиторов васе1 и(или) васе2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой нейродегенеративное расстройство центральной нервной системы и главную причину прогрессирующей деменции у пожилого населения. Ее клиническими симптомами являются ухудшение памяти, познавательной способности, временной и пространственной ориентации, способности связывать понятия и аргументации, а также тяжелые эмоциональные расстройства. В настоящее время нет доступных способов лечения, которые могут предупреждать данное заболевание или его развитие, или стабильно обращать его клинические симптомы. БА стала важной проблемой со здоровьем во всех обществах с высокой продолжительностью жизни и также значительным экономическим бременем для их систем здравоохранения.

БА характеризуется 2 главными патологиями в центральной нервной системе (ЦНС): появлением амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков (Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer′s disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19; 297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer′s disease, Annu Rev Cell Biol. 1994; 10: 373-403). Обе патологии также обычно наблюдаются у пациентов с синдромом Дауна (трисомия 21-ой хромосомы), у которых также развиваются симптомы, подобные БА, в начале жизни. Нейрофибриллярные клубки представляют собой внутриклеточные агрегаты ассоциированного с микротрубочками белка тау (МАРТ). Амилоидные бляшки появляются во внеклеточном пространстве; их основными компонентами являются Aβ-пептиды. Последние представляют собой группу протеолитических фрагментов, происходящих из β-амилоидного белка-предшественника (АРР) посредством ряда стадий протеолитического расщепления. Было идентифицировано несколько форм АРР, из которых наиболее представленными являются белки из 695, 751 и 770 аминокислот в длину. Они все происходят от одного гена посредством дифференциального сплайсинга. Aβ-пептиды происходят из того же самого домена АРР, но отличаются в их N- и C-концах, главные виды имеют 40 и 42 аминокислоты в длину. Существуют несколько доказательств, которые явно свидетельствуют о том, что агрегированные Aβ-пептиды являются существенными молекулами в патогенезе БА: 1) амилоидные бляшки, образованные Aβ-пептидами, неизменно являются частью патологии БА; 2) Aβ-пептиды являются токсичными для нейронов; 3) при семейной болезни Альцгеймера (СБА) мутации в генах заболевания АРР, PSN1, PSN2 приводят к повышенным уровням Aβ-пептидов и раннему амилоидозу мозга; 4) у трансгенных мышей с экспрессией генов СБА, развивается патология, которая имеет много сходств с человеческим заболеванием. Aβ-пептиды образуются из АРР посредством последовательного действия 2 протеолитических ферментов, именуемых β- и γ-секретазой. β-Секретаза сначала осуществляет расщепление во внеклеточном домене АРР приблизительно в 28 аминокислотных остатках снаружи от трансмембранного домена (ТМ) с образованием C-концевого фрагмента АРР, содержащего ТМ- и цитоплазматический домен (CTFβ). CTFβ является субстратом для γ-секретазы, которая осуществляет расщепление в нескольких смежных положениях в пределах ТМ с образованием Aβ-пептидов и цитоплазматического фрагмента. γ-Секретаза представляет собой комплекс из по меньшей мере 4 разных белков, ее каталитическая субъединица с большой вероятностью представляет собой белок пресенилин (PSEN1, PSEN2). β-Секретаза (BACE1, Asp2; BASE обозначает фермент, расщепляющий АРР в β-сайте) представляет собой аспартилпротеазу, которая заякорена в мембране трансмембранным доменом (Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer′s amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22; 286(5440): 735). Она экспрессируется во многих тканях человеческого организма, но ее уровень является особенно высоким в ЦНС. Генетическое удаление гена BACE1 у мышей ясно показало, что его активность является существенной для процессинга АРР, что приводит к образованию Aβ-пептидов, в отсутствие BACE1 Aβ-пептиды не образуются (Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer′s beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar; 4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer′s disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1; 10(12):1317-24). Мыши, которые были генетически модифицированы для экспрессии человеческого гена АРР и которые формируют обширные амилоидные бляшки и патологии, подобные болезни Альцгеймера, на протяжении старения, не могли это делать при уменьшении активности β-секретазы путем генетического удаления одного из аллелей BACE1 (McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7; 282(36): 26326). Таким образом, предполагается, что ингибиторы активности BACE1 могут быть полезными агентами для терапевтического вмешательства в болезнь Альцгеймера (БА).

Диабет типа 2 (ДТ2) вызван резистентностью к инсулину и неадекватной секрецией инсулина из β-клеток поджелудочной железы, приводящей к плохому контролю за уровнем глюкозы в крови и к гипергликемии (М Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812). Пациенты с ДТ2 имеют повышенный риск заболевания микро- и макрососудов и ряд связанных с этим осложнений, включающих диабетическую нефропатию, ретинопатию и седечно-сосудистое заболевание. В 2000 году оценочно 171 миллион человек имели указанное заболевание с ожиданием того, что это число удвоится к 2030 году (S Wild, G Roglic, A Green, R. Sicree & Н King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053), делая данное заболевание важной проблемой для здравоохранения. Увеличение распространенности ДТ2 ассоциировано со все более сидячим образом жизни и с потреблением мировым населением высокоэнергетической пищи (P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787).

Недостаточность работы β-клеток и последующее резкое снижение секреции инсулина и гипергликемия маркируют начало ДТ2. Большинство современных способов лечения не предупреждает потерю массы β-клеток, характеризующую выраженный ДТ2. Однако недавние разработки аналогов GLP-1 (глюкагон-подобный пептид-1), гастрина и других агентов показывают, что можно добиться сохранения и пролиферации β-клеток, что приводит к улучшенной толерантности к глюкозе и более медленному развитию до выраженного ДТ2 (LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281).

Tmem27 был идентифицирован в качестве белка, стимулирующего пролиферацию бета-клеток (P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397) и секрецию инсулина (К Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384). Tmem27 представляет собой 42 кДа мембранный гликопротеин, который конститутивно отделяется от поверхности β-клеток, что происходит в результате деградации полноразмерного клеточного Tmem27. Сверхэкспрессия Tmem27 у трансгенной мыши увеличивает массу β-клеток и улучшает толерантность к глюкозе у модели диабета с индуцированным диетой ожирением (DIO). Кроме того, нокаут Tmem27 посредством миРНК (малая интерферирующая РНК) в анализе пролиферации β-клеток грызунов (например с использованием клеток INS1e) уменьшает скорость пролиферации, указывая на роль Tmem27 в контроле массы β-клеток.

В том же самом анализе пролиферации ингибиторы BACE2 также увеличивают пролиферацию. Однако ингибирование BACE2 в сочетании с нокдауном Tmem27 посредством миРНК приводит к низким скоростям пролиферации. Следовательно, делается заключение о том, что BACE2 представляет собой протеазу, ответственную за деградацию Tmem27. Кроме того, in vitro, BACE2 расщепляет пептид, основанный на последовательности Tmem27. Близкородственная протеаза BACE1 не расщепляет этот пептид, и одно селективное ингибирование BACE1 не усиливает пролиферацию β-клеток.

Близким гомологом BACE2 является мембраносвязанная аспартилпротеаза, и она солокализуется с Tmem27 в человеческих β-клетках поджелудочной железы (G Finzi, F Franzi, С Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251). Также известно, что она способна деградировать АРР (I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619), IL-1R2 (рецептор 2 интерлейкина 1) (P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, В De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995) и ACE2 (ангиотензинпревращающий фермент 2). Способность деградировать ACE2 указывает на возможную роль BACE2 в контроле гипертензии.

Ингибирование BACE2, следовательно, предложено в качестве лечения ДТ2 с потенциалом сохранения и восстановления массы β-клеток и стимуляции секреции инсулина у преддиабетических и диабетических пациентов. Следовательно, целью настоящего изобретения является предложение селективных ингибиторов BACE2. Такие соединения являются полезными в качестве терапевтически активных веществ, особенно при лечении и/или предупреждении заболеваний, которые ассоциированы с ингибированием BACE2.

Кроме того, настоящими соединениями ингибируется образование или образование и отложение β-амилоидных пептидов в, на или около нервной ткани (например мозга), т.е. осуществляется ингибирование образования Aβ из АРР или фрагмента АРР.

Согласно настоящему изобретению предложены новые соединения формулы I, их изготовление, лекарственные средства на основе соединения согласно изобретению и их получение, а также применение соединений формулы I в контроле или предупреждении таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и диабет типа 2.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к 1,4-тиазепинам и 1,4-сульфонам, имеющим свойства ингибирования BACE1 и/или BACE2, к их изготовлению, содержащим их фармацевтическим композициям, и к их применению в качестве терапевтически активных веществ.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I,

где заместители и переменные являются такими, как описано ниже и в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящие соединения имеют ингибирующую активность в отношении Asp2 (β-секретаза, BACE1 или мемапсин-2) и, следовательно, могут использоваться в терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенными уровнями β-амилоидов и/или β-амилоидных олигомеров, и/или β-амилоидных бляшек и дополнительными отложениями, или болезни Альцгеймера. И/или настоящие соединения имеют ингибирующую активность в отношении BACE2 и, следовательно, могут использоваться в терапевтическом и/или профилактическом лечении таких заболеваний и расстройств, как диабет типа 2 и другие метаболические расстройства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, получение вышеупомянутых соединений, содержащие их лекарственные средства, и их изготовление, а также применение вышеупомянутых соединений в терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, которые ассоциированы с ингибированием активности BACE1 и/или BACE2, таких как болезнь Альцгеймера и диабет типа 2. Кроме того, образование или образование и отложение β-амилоидных бляшек в, на или около нервной ткани (например мозга) ингибируется настоящими соединениями путем ингибирования образования Aβ из АРР или фрагмента АРР.

Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, появляются ли рассматриваемые термины одни или в комбинации с другими группами.

Если не утверждается иное, следующие термины, используемые в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют приведенные ниже определения. Следует отметить, что формы единственного числа в том виде, в котором они используются в описании и в приложенной формуле изобретения, включают объекты во множественном числе, если контекст явно не диктует иного.

Термин «C_1-6-алкил», один или в комбинации с другими группами, обозначает углеводородный радикал, который может быть линейным или разветвленным, с одиночным или многократным ветвлением, когда алкильная группа, в общем, содержит от 1 до 6 атомов углерода, например, метил (Me), этил (Et), пропил, изопропил (изо-пропил), н-бутил, изо-бутил (изобутил), 2-бутил (втор-бутил), трет-бутил, изопентил, 2-этил-пропил, 1,2-диметил-пропил и тому подобное. Конкретными «С_1-6-алкилами» являются группы с 1-5 атомами углерода. Конкретными группами являются метил, этил и трет-бутил. Наиболее конкретно - метил.

Термин «галоген-С_1-6-алкил», один или в комбинации с другими группами, относится к С_1-6-алкилу, как здесь определено, который замещен одним или многими атомами галогена, предпочтительно 1-5 атомами галогена, более предпочтительно 1-3 атомами галогена, наиболее предпочтительно 1 атомом галогена или 3 атомами галогена. Конкретным галогеном является фтор. Конкретным «галоген-С_1-6-алкилом» является фтор-С_1-6-алкил. Примерами являются дифторметил, хлорметил, фторметил и тому подобное. Конкретными примерами являются трифторметил и дифторметил.

Термин «галоген», один или в комбинации с другими группами, обозначает хлор (Cl), йод (I), фтор (F) и бром (Br). Конкретным «галогеном» является Cl и F. Конкретно - F.

Термин «гетероарил», один или в комбинации с другими группами, относится к ароматической карбоциклической группе, имеющей одно 4-8-членное кольцо или многочисленные конденсированные кольца, содержащие от 6 до 14, в частности от 6 до 10 атомов кольца, и содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, индивидуально выбранных из N, O и S, в частности, N и O, причем в данной группе по меньшей мере одно гетероциклическое кольцо является ароматическим. Примеры «гетероарила» включают бензофурил, бензоимидазолил, 1Н-бензоимидазолил, бензооксазинил, бензоксазолил, бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, фурил, имидазолил, индазолил, 1Н-индазолил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил (пиразил), 1Н-пиразолил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, тиенил, триазолил, 6,7-дигидро-5Н-[1]пиридинил и тому подобное. Конкретным «гетероарилом» является пиридинил и 2Н-пиразолил. Конкретными примерами являются пиридин-2-ил и 2Н-пиразол-3-ил.

Термин «C_1-6-алкокси», один или в комбинации с другими группами, обозначает -O-C_1-6-алкильный радикал, который может быть линейным или разветвленным, с одиночным или многократным ветвлением, где алкильная группа, в общем, содержит от 1 до 6 атомов углерода, например, метокси (OMe, MeO), этокси (OEt), пропокси, изопропокси (изо-пропокси), н-бутокси, изо-бутокси, 2-бутокси (втор-бутокси), трет-бутокси, изопентилокси и тому подобное. Конкретными «С_1-6-алкокси» являются группы с 1-4 атомами углерода. Конкретными являются метокси и этокси.

Термин «гетероциклил», один или в комбинации с другими группами, относится к 4-8-членному кольцу, содержащему 1, 2 или 3 гетероатома кольца, индивидуально выбранных из N, О или S. Предпочтительными являются 1 или 2 гетероатома кольца. Конкретными примерами являются 4-6-членные «гетероциклилы», более конкретно - 5-6-членные «гетероциклилы», причем каждый из них содержит 1 или 2 гетероатома кольца, выбранных из N, O или S, в частности О. Конкретным примером является 5-членный гетероцикл, содержащий один O. Примеры «гетероциклила» включают азепанил, азетидил, диазепанил, морфолинил, оксазепанил, оксазолидил, окситанил, пиперазинил, пиперидил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиридил, тетрагидропирил, тетрагидротиенил, тиазолидил, тиоморфолинил и тому подобное. Конкретным примером является тетрагидрофурил.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, которые являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных. Примерами подходящих солей с неорганическими и органическими кислотами являются соли с уксусной кислотой, лимонной кислотой, муравьиной кислотой, фумаровой кислотой, соляной кислотой, молочной кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, янтарной кислотой, серной кислотой, винной кислотой, трифторуксусной кислотой и тому подобными, но не ограничиваются ими. Предпочтительными являются соли с муравьиной кислотой, трифторуксусной кислотой и соляной кислотой.

Термины «фармацевтически приемлемый носитель» и «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» относятся к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители и эксципиенты, которые являются совместимыми с другими ингредиентами композиции.

Термин «фармацевтическая композиция» охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в заданных количествах или пропорциях, а также любой продукт, который образуется, прямо или опосредованно, в результате объединения определенных ингредиентов в определенных количествах. Предпочтительно она охватывает продукт, содержащий один или более чем один активный ингредиент и возможный носитель, содержащий инертные ингредиенты, а также любой продукт, который образуется, прямо или опосредованно, в результате объединения, комплексообразования или агрегации двух или более чем двух ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более чем одного ингредиента, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более чем одного ингредиента.

Термин «ингибитор» обозначает соединение, которое конкурирует с, уменьшает или предотвращает связывание конкретного лиганда с конкретным рецептором, или которое уменьшает или предотвращает ингибирование функции конкретного белка.

Термин «полумаксимальная ингибирующая концентрация» (ИК₅₀) обозначает концентрацию конкретного соединения, требующуюся для получения 50%-ного ингибирования биологического процесса in vitro. Значения ИК₅₀ можно логарифмически преобразовать в значения рИК₅₀ (-log ИК₅₀), в которых более высокие значения указывают экспоненциально большую эффективность. Значение ИК₅₀ не является абсолютным значением, но зависит от экспериментальных условий, например, использованных концентраций. Значение ИК₅₀ можно превращать в абсолютную константу ингибирования (Ki) с использованием уравнения Ченга-Прусова (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). Термин «константа ингибирования» (Ki) обозначает абсолютную аффинность связывания конкретного ингибитора с рецептором. Ее измеряют с использованием конкурентных анализов связывания, и она равна концентрации, при которой конкретный ингибитор занял бы 50% рецепторов, если бы отсутствовал конкурирующий лиганд (например, радиоактивный лиганд). Значения Ki можно логарифмически преобразовать в значения pKi (-log Ki), в которых более высокие значения указывают экспоненциально большую эффективность.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое, при введении субъекту для лечения болезненного состояния, является достаточным для осуществления такого лечения в отношении болезненного состояния. «Терапевтически эффективное количество» будет варьировать, в зависимости от соединения, болезненного состояния, которое лечат, тяжести заболевания, которое лечат, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, решения лечащего врача или ветеринара и других факторов.

Термин «как здесь определено» и «как здесь описано», при отнесении к переменной, включает, посредством ссылки, широкое определение переменной, а также предпочтительное, более предпочтительное и наиболее предпочтительные определения, если таковые имеются.

Термины «осуществление обработки», «приведение в контакт» и «осуществление взаимодействия», при отнесении к химической реакции, означают добавление или смешивание двух или более чем двух реактивов при подходящих условиях с получением указанного и/или желательного продукта. Следует понимать, что реакция, которая дает указанный и/или желательный продукт, не обязательно может происходить в результате объединения двух реактивов, которые были исходно добавлены, т.е. может быть одно или более чем одно промежуточное соединение, которое образуется в смеси, что в конечном счете приводит к образованию указанного и/или желательного продукта.

Термин «защитная группа» обозначает группу, которая селективно блокирует реакционноспособный сайт в мультифункциональном соединении, так что можно селективно проводить химическую реакцию в другом незащищенном реакционноспособном сайте, в значении, традиционно ассоциированном с ней в синтетической химии. Защитные группы можно удалять в подходящий момент времени. Типичными защитными группами являются амино-защитные группы, карбокси-защитные группы или гидрокси-защитные группы. Термин «амино-защитная группа» обозначает группы, предназначенные для защиты аминогруппы, и они включают бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и трифторацетил. Другие примеры данных групп находятся в Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5 и T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Термин «защищенная аминогруппа» относится к аминогруппе, замещенной амино-защитными группами. Конкретными амино-защитными группами являются трет-бутоксикарбонильная группа, бис(диметоксифенил)-фенилметильная и диметокситритильная.

Термин «уходящая группа» обозначает группу со значением, традиционно ассоциированным с ней в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, вытесняемую при условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают галоген, в частности бром, алкан- или ариленсульфонилокси, как, например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалофосфиноилокси, возможно замещенный бензилокси, изопропилокси и ацилокси.

Термин «ароматический» обозначает традиционную идею ароматичности, как определено в литературе, в частности в IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A.D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997).

Термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» обозначает любой ингредиент, не имеющий терапевтической активности и не являющийся токсичным, такой как разрыхлители, связующие вещества, наполнители, растворители, буферы, агенты, регулирующие тоничность, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества или смазки, используемые при приготовлении фармацевтических продуктов.

Всякий раз, когда в химической структуре присутствует хиральный углерод, подразумевается, что структурой охватываются все стереоизомеры, ассоциированные с данным хиральным углеродом.

Согласно изобретению также предложены фармацевтические композиции, способы применил и способы получения вышеупомянутых соединений.

Все отдельные воплощения могут быть объединены.

Определенным воплощением является соединение формулы I,

где

R¹ выбран из группы, состоящей из

i) водорода,

ii) галогена и

iii) C_1-6-алкила;

R² выбран из группы, состоящей из

i) водорода,

ii) C_1-6-алкила и

iii) галоген-C_1-6-алкила;

R³ выбран из группы, состоящей из

i) водорода и

ii) C_1-6-алкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из

i) водорода и

ii) C_1-6-алкила;

R⁵ представляет собой гетероарил, не замещенный или замещенный одним или двумя заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из

i) C_1-6-алкила,

ii) галогена,

iii) C_1-6-алкокси и

iv) галоген-C_1-6-алкила,

R⁶ представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород;

R⁸ представляет собой водород;

R⁹ представляет собой водород;

или R⁶ и R⁸ вместе образуют 5-6-членный гетероциклил,

X выбран из группы, состоящей из

i) -S и

ii) -SO₂;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Определенным воплощением изобретения является соединение формулы I′,

где

R¹ выбран из группы, состоящей из

i) водорода,

ii) галогена и

iii) C_1-6-алкила;

R² выбран из группы, состоящей из

i) водорода,

ii) C_1-6-алкила и

iii) галоген-C_1-6-алкила;

R³ выбран из группы, состоящей из

i) водорода и

ii) C_1-6-алкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из

i) водорода и

ii) C_1-6-алкила;

R⁵ представляет собой гетероарил, не замещенный или замещенный одним или двумя заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из

i) C_1-6-алкила,

ii) галогена,

iii) C_1-6-алкокси и

iv) галоген-C_1-6-алкила,

X выбран из группы, состоящей из

i) -S и

ii) -SO₂;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I′a, как здесь описано,

где

R¹ выбран из группы, состоящей из

i) водорода,

ii) галогена и

iii) C_1-6-алкила;

R² выбран из группы, состоящей из

i) водорода,

ii) C_1-6-алкила и

iii) галоген-C_1-6-алкила;

R³ выбран из группы, состоящей из

i) водорода и

ii) C_1-6-алкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из

i) водорода и

ii) C_1-6-алкила;

R⁵ представляет собой гетероарил, не замещенный или замещенный одним или двумя заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из

i) C_1-6-алкила,

ii) галогена,

iii) C_1-6-алкокси и

iv) галоген-C_1-6-алкила,

X выбран из группы, состоящей из

i) -S и

ii) -SO₂;

или его фармацевтически приемлемым солям.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R¹ представляет собой галоген.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R¹ представляет собой F.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R² представляет собой C_1-6-алкил.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R² представляет собой Me.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R² представляет собой галоген-C_1-6-алкил.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R² представляет собой -CHF₂.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R³ представляет собой C_1-6-алкил.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R³ представляет собой Me.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R⁴ представляет собой C_1-6-алкил.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R⁴ представляет собой Me.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R⁴ представляет собой водород.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R⁵ представляет собой Me.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R⁶ представляет собой водород.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R⁷ представляет собой водород.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R⁸ представляет собой водород.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R⁹ представляет собой водород.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R⁶ и R⁸ вместе образуют 5-6-членный гетероциклил.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R⁶ и R⁸ образуют тетрагидрофурил.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где X представляет собой SO₂, R¹ представляет собой галоген, R² представляет собой C_1-6-алкил, R³ представляет собой водород, и R⁴ представляет собой водород.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где X представляет собой SO₂, R¹ представляет собой F, R² представляет собой Me, R³ представляет собой водород, и R⁴ представляет собой водород.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где X представляет собой SO₂, R¹ представляет собой галоген, R² представляет собой C_1-6-алкил, R³ представляет собой водород, и R⁴ представляет собой C_1-6-алкил.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где X представляет собой SO₂, R¹ представляет собой F, R² представляет собой Me, R³ представляет собой водород, и R⁴ представляет собой Me.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где X представляет собой SO₂, R⁵ представляет собой гетероарил, замещенный одним галогеном, выбранным из хлора и фтора.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R¹ представляет собой галоген, R² представляет собой C^1-6-алкил, R³ представляет собой водород, и R⁴ представляет собой водород.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R¹ представляет собой F, R² представляет собой Me, R³ представляет собой водород, и R⁴ представляет собой водород.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R¹ представляет собой галоген, R² представляет собой C_1-6-алкил, R³ представляет собой водород, и R⁴ представляет собой C_1-6-алкил.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R¹ представляет собой F, R² представляет собой Me, R³ представляет собой водород, и R⁴ представляет собой Me.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R⁵ представляет собой гетероарил, замещенный одним галогеном, выбранным из хлора и фтора.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R⁵ выбран из

i) хлор-пиридинила,

ii) фтор-пиридинила и

iii) 2H-пиразолила.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R⁵ представляет собой хлор-пиридинил.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R⁵ представляет собой фтор-пиридинил.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R⁵ представляет собой 2Н-пиразол-3-ил.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R⁵ представляет собой 5-хлор-пиридин-2-ил или 5-фтор-пиридин-2-ил.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R⁵ представляет собой 5-хлор-пиридин-2-ил.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где R⁵ представляет собой 5-фтор-пиридин-2-ил.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где X представляет собой S.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, где X представляет собой -SO₂.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, выбранному из группы, состоящей из следующих:

[3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 4-хлор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-2,5-диметил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 4-хлор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-2,5-диметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-2,5-диметил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-5-метил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-2,5-диметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-2,5-диметил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-5-метил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-5-дифторметил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты и

[3-((3aR,8S,8aS)-rel-6-амино-8-метил-4,4-диоксо-3,3a,4,5,8,8a-гексагидро-1Н-2-окса-4λ⁶-тиа-7-аза-азулен-8-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты

или их фармацевтически приемлемые соли.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, выбранному из группы, состоящей из следующих:

[3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 4-хлор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-2,5-диметил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 4-хлор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-2,5-диметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-2,5-диметил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-5-метил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-2,5-диметил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-2,5-диметил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-5-метил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты и

[3-((S)-3-амино-5-метил-2,5,6,7-тетрагидро-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты

или их фармацевтически приемлемые соли.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, выбранному из группы, состоящей из следующих:

[3-((S)-3-амино-5-метил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты,

[3-((S)-3-амино-2,5-диметил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты и

[3-((S)-3-амино-5-метил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-1λ⁶-[1,4]тиазепин-5-ил)-4-фтор-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, как здесь описано, которое представляет собой [3-((S)-3-амино-5-метил-1,1-диоксо-2,5,6,7-тетрагид