Производное транс-2-деценовой кислоты и содержащее его лекарственное средство

Производное транс-2-деценовой кислоты и содержащее его лекарственное средство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новому производному транс-2-деценовой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтическому средству, содержащему соединение (в настоящем изобретении, в случае, когда оно просто указано как “соединение”, оно может включать в себя его фармацевтически приемлемую соль) в качестве активного ингредиента. Более конкретно, настоящее изобретение относится к производному транс-2-деценовой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, обладающему профилактическими или терапевтическими действиями для расстройств периферической нервной системы, вызванных введением противораковых средств, нейротрофической фактор-подобной активностью, такой как фактор роста нервов (NGF) или нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), и фармакологическим действием, таким как обезболивающее действие, и к фармацевтическому средству, содержащему соединение в качестве активного ингредиента.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

На сегодняшний день, при лечении рака (злокачественной опухоли) используют хирургическое вмешательство, облучение или химиотерапию по отдельности или в любой их комбинации в соответствии с требованиями. Из таких средств, противораковые средства (средства против злокачественных опухолей), используемые в химиотерапии, по своей природе являются цитотоксичными и повреждают не только раковые клетки, но также и нормальные клетки человека, вызывая побочные эффекты. Таким образом, важно, чтобы противораковые средства вводили пациентам, обеспечивая при этом предотвращение или лечение таких побочных эффектов насколько это возможно, с обеспечением достаточных противораковых эффектов.

Примеры побочных эффектов, вызванных введением противораковых средств, включают различные заболевания крови, желудочно-кишечные расстройства, нервные расстройства и т.д. и, в частности, в качестве последней тенденции увеличилось количество острых или хронических нервных расстройств. Эта тенденция, как полагают, обусловлена следующими факторами: частое возникновение нервных расстройств в качестве основного побочного эффекта новых противораковых средств, обеспечивающих замечательные противораковые эффекты, эффекты полилекарственной терапии как основной используемой современной терапии, и относительно улучшенная тенденция развития побочных эффектов, таких как заболевания крови и желудочно-кишечные расстройства. Таким образом, не существует никаких эффективных контрмер против нервных расстройств, которые являются основным побочным эффектом используемой в настоящее время противораковой химиотерапии, когда уже произошло развитие расстройств, из-за трудности регенерации нервных клеток. Таким образом, серьезные симптомы или необратимые нарушения могут развиваться таким образом, что введение противораковых средств не может быть продолжено в некоторых случаях. Соответственно, нервные расстройства являются важной терапевтической проблемой для рака.

Нервные расстройства, вызванные введением противораковых средств, наблюдаются, помимо центральной нервной системы, в вегетативной нервной системе и в периферической нервной системе, органах чувств, таких как чувство вкуса. Среди них, нервные расстройства в периферической нервной системе, которые возникают со сравнительно высокой частотой и поэтому являются проблемами, представляют собой боли, такие как чувство жжения и жгучая боль, парестезию, такую как онемение конечностей и жжение, гиперестезию, такую как повышенная чувствительность к холодным стимулам, дизестезию, такую как потеря чувствительности, сенсорный паралич и чувство дискомфорта, сенсорная атаксия, мышечная слабость, или подобные. В настоящем изобретении противораковое средство, индуцирующее периферическое нервное расстройство, может относиться к любому типу таких средств, и считают, что поражения в периферической нервной системе, вызванные введением противораковых средств, в основном, являются результатом нейроаксональной дегенерации. Микротрубочки в аксоне играют важную роль в поддержании нормальной функции клеток, например, образуя веретенообразную структуру в процессе клеточного деления, и участвуя в размещении субклеточных органелл и транспортировки веществ. Таксановое лекарственное средство, такое как паклитаксел и доцетаксел, и лекарственное средство, содержащее алкалоиды барвинка, такое как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, нацелены на микротрубочки для ингибирования пролиферации раковых клеток. Таким образом, считается, что микротрубочки в нормальных нервных клетках также более вероятно являются поврежденными, вызывая нервные расстройства. Кроме того, считается, что препараты платины, такие как оксалиплатин, карбоплатин, цисплатин и недаплатин, непосредственно повреждают нервные клетки и, следовательно, вторично приводят к аксонопатии, поэтому полагают, что они вызывают большинство нервных расстройств.

Несмотря на описанную выше ситуацию, нейротоксичность противораковых средств подробно не изучена, и надлежащие способы профилактики и терапевтического лечения расстройства периферической нервной системы, которое является побочным эффектом, вызванным таксановыми противораковыми лекарственными средствами и другими, описанными выше, до сих пор не установлены. Таким образом, в настоящее время, для облегчения симптомов онемения используют препараты витамина B₁₂, такие как мекобаламин, и препарат китайской травяной медицины Gosha-jinki-gan. При болях используют антидепрессант (амитриптилингидрохлорид), противоэпилептическое средство (карбамазепин), средство от антиаритмии (мексилетингидрохлорид), адренокортикостероид и подобные. Однако эти терапии имеют ограниченную эффективность. Остановка введения противоракового средства является единственным надежным методом для предотвращения развития расстройства периферической нервной системы, но даже после прекращения введения расстройства периферической нервной системы могут продолжиться или ухудшиться. Требуется введение противораковых средств для лечения рака, но значительные расстройства периферической нервной системы могут затруднить продолжение введения важных противораковых средств, которые являются весьма эффективными против рака, и это становится серьезной проблемой для лечения рака. С учетом изложенных выше проблем, более эффективные профилактические или терапевтические средства против расстройства периферической нервной системы, вызываемого противораковыми средствами, крайне необходимы в клинической практике.

Кроме того, нервная клетка представляет собой клетку, обладающую функцией передачи информации, и ее повреждение проявляется как серьезная потеря функции черепно-мозгового нерва. Регенерацию аксона вряд ли можно ожидать в центральных нервах головного мозга и спинного мозга, и таким образом, когда обнаружено, что имеет место повреждение или дегенерация нервных клеток, необходимо защитить и активировать нервные клетки. В качестве указанного выше биологического защитного механизма, роли нейротрофических факторов в дифференциации нервных клеток, поддержании выживаемости, увеличении функций синапсов и регенерации или восстановлении поврежденного нервного аксона являются незаменимыми.

Среди нейротрофических факторов, фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), нейротрофин-3 (NT-3), нейротрофин-4/5 (NT-4/5) и подобные составляют нейротрофиновое семейство, имеющее 50% или более гомологии последовательности с NGF в качестве прототипа. Когда внеклеточно секретируемый нейротрофин связан с высокоаффинным рецептором (Trks) на мембране нервной клетки, сигналы передаются по трем направлениям в нервных клетках. Фактор транскрипции CREB (белок, связывающий с элементом сАМР-ответа) активируется посредством активации пути передачи информации МАР-киназы (митоген-активируемые протеинкиназы (МАП)/внеклеточный сигнал-регулируемые протеинкиназы 1/2 (ERK1/2)), включая активацию (фосфорилирование) МАР-киназы, которая является одним из высокоаффинных рецепторов, тем самым регулируя множество генных экспрессий. Поэтому, как только могут быть активированы передачи сигналов через путь передачи информации MAP киназы, появляется возможность клинических применений к нервному расстройству, вызванному дегенерацией нервных клеток или гибелью клеток. Кроме того, имеется сообщение о связи между BDNF и некоторыми заболеваниями.

Согласно исследованиям генных полиморфизмов BDNF, сообщалось, что конкретные полиморфизмы BDNF связаны с болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера, депрессией, биполярной депрессией, тревожными расстройствами, расстройством аутистического спектра, глаукомой и подобными. Кроме того, есть несколько сообщений о том, что снижение функции синапсов у генетически преобразованной мыши с болезнью Гентингтона лечат введением BDNF, и что введение ингибитора фосфорилирования MAP киназы провоцирует антидепрессивное состояние.

Нейротрофические факторы, как видно в примерах BDNF, указанных выше, демонстрируют терапевтический эффект против конкретных нервных заболеваний и обладают некоторыми действиями, связанными с развитием аксона и увеличением его длины. Однако, поскольку нейротрофические факторы представляют собой белки с высокой молекулярной массой, они имеют проблемы из-за трудностей достижения головного мозга, поскольку они не могут проходить через гематоэнцефалический барьер, даже при введении из периферии. Таким образом, была сделана попытка поиска фармацевтического средства, обладающего нейротрофической фактор-подобной активностью, которое активирует нервные клетки при помощи низкомолекулярного соединения, и фармацевтического средства, стимулирующего продукцию и секрецию нейротрофических факторов.

Патентная публикация 1 раскрывает, что жирная кислота или сложный эфир жирной кислоты, содержащие 8 атомов углерода или от 10 до 12 атомов углерода, обладают нейротрофической фактор-подобной активностью. Однако соединения, описанные в Патентной публикации 1, которые представляют собой обычную жирную кислоту или ее сложный эфир, четко отличаются по структуре в группе карбоновой кислоты от соединений по настоящему изобретению. Кроме того, соединения по настоящему изобретению 1-((Е)-2-деценоил)пирролидин (Соединение 1), 1-((Е)-2-деценоил)пиперидин (Соединение 5) и 1-((Е)-2-деценоил)азепан (Соединение 32) раскрыты в Патентной публикации 2, и соединение по настоящему изобретению (4-((Е)-2-деценоил)морфолин (Соединение 17) раскрыто в Патентной публикации 3 или Непатентной публикации 1, соответственно. Однако Патентная публикация 2 относится к токсическому действию против моллюсков, и Патентная публикация 3 относится к ингибирующим рост действиям против болезнетворных микробов или плесени, и Непатентная публикация 1 представляет собой публикацию, относящуюся к репелленту против домашних мух. В заключение, ни одна из этих публикаций не включает фармацевтические применения соединений по настоящему изобретению и какие-либо описания, предлагающие применения.

ССЫЛКА НА ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

ПАТЕНТНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ

Патентная публикация 1: WO 2009/038110.

Патентная публикация 2: WO 2010/123894.

Патентная публикация 3: Патент США № 3294794.

НЕПАТЕНТНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ

Непатентная публикация 1: Journal of Economic Entomology, 1970, 63(6), 1752-1755.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ НАСТОЯЩИМ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Целью настоящего изобретения является обеспечение нового производного транс-2-деценовой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтического средства, содержащего соединение в качестве активного ингредиента, и, более конкретно, обеспечение фармацевтического средства, обладающего профилактическим или терапевтическим действием против расстройства периферической нервной системы, индуцированного противораковым средством, нейротрофической фактор-подобной активностью или фармакологическим действием, таким как обезболивающее действие, где в настоящем изобретении “расстройства периферической нервной системы” можно заменить синонимом “невропатия”; кроме того, “предотвращение” и “лечение” включают “улучшение” или “облегчение”, и “профилактическое средство” и терапевтическое средство” включают “средство для улучшения” или “средство для облегчения (симптомов).”

СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

В результате интенсивных исследований для решения вышеуказанных проблем, авторы настоящего изобретения обнаружили, что производное транс-2-деценовой кислоты, представленное общей формулой (I), определенной ниже, или его фармацевтически приемлемая соль обладает превосходным фармакологическим действием, таким как действие, направленное на профилактику или лечение расстройств периферической нервной системы, индуцируемых противораковыми средствами, нейротрофическая фактор-подобная активность или анальгетическое действие. Авторы настоящего изобретения провели дальнейшие исследования на основе этих открытий, и, таким образом, было создано настоящее изобретение.

В частности, настоящее изобретение обеспечивает следующие соединения и фармацевтические средства, содержащие соединения.

(1) Производное транс-2-деценовой кислоты, представленное следующей общей формулой (I'), или его фармацевтически приемлемая соль:

,

где X′ представляет собой:

(a) 1-пирролидил, замещенный карбоксилом или алкоксикарбонилом,

(b) 3-тиазолидил,

(c) пиперидино, замещенный алкилом, оксо, гидрокси, алкокси, карбоксилом, алкоксикарбонилом, алкиламино, алкиламиноалкилом, фенилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилалкилом, циано или галогенофенилом,

(d) тиоморфолино,

(e) 1-пиперазил, который может быть замещен алкилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилалкилом, алкиламиноалкилом, циклоалкилом, пиперидиноалкилом, фенилалкилом, пиридилом, пиримидилом, карбоксифенилалкилом или алкоксикарбонилфенилалкилом,

(f) 1-пиперазил, замещенный фенилом, который может быть замещен алкиламино, галогеном, алкокси, алкилом, гидрокси, карбоксиалкокси или алкоксикарбонилалкокси,

(g) 1,4-диазепанил, который может быть замещен алкилом или алкиламиноалкилом, или

(h) карбоксиморфолино.

(2) Производное транс-2-деценовой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с описанным выше пунктом (1), где X′ представляет собой 1-пирролидил, замещенный карбоксилом или алкоксикарбонилом.

(3) Производное транс-2-деценовой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с описанным выше пунктом (1), где X′ представляет собой 3-тиазолидил.

(4) Производное транс-2-деценовой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с описанным выше пунктом (1), где X′ представляет собой пиперидино, замещенный алкилом, оксо, гидрокси, алкокси, карбоксилом, алкоксикарбонилом, алкиламино, алкиламиноалкилом, фенилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилалкилом, циано или галогенофенилом.

(5) Производное транс-2-деценовой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с описанным выше пунктом (1), где X′ представляет собой тиоморфолино.

(6) Производное транс-2-деценовой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с описанным выше пунктом (1), где X′ представляет собой 1-пиперазил, который может быть замещен алкилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилалкилом, алкиламиноалкилом, циклоалкилом, пиперидиноалкилом, фенилалкилом, пиридилом, пиримидилом, карбоксифенилалкилом или алкоксикарбонилфенилалкилом.

(7) Производное транс-2-деценовой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с описанным выше пунктом (1), где X′ представляет собой 1-пиперазил, замещенный фенилом, который может быть замещен алкиламино, галогеном, алкокси, алкилом, гидрокси, карбоксиалкокси или алкоксикарбонилалкокси.

(8) Производное транс-2-деценовой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с описанным выше пунктом (1), где X′ представляет собой 1,4-диазепанил, который может быть замещен алкилом или алкиламиноалкилом.

(9) Производное транс-2-деценовой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с описанным выше пунктом (1), где X′ представляет собой карбоксиморфолино.

(10) Фармацевтическое средство, содержащее в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один член, выбранный из производного транс-2-деценовой кислоты, представленного следующей общей формулой (I), и его фармацевтически приемлемой соли:

,

где X представляет собой:

(a) 1-пирролидил, который может быть замещен карбоксилом или алкоксикарбониломом,

(b) 3-тиазолидил,

(c) пиперидино, который может быть замещен алкилом, оксо, гидрокси, алкокси, карбоксилом, алкоксикарбонилом, алкиламино, алкиламиноалкилом, фенилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилалкилом, циано или галогенофенилом,

(d) морфолино,

(e) тиоморфолино, который может быть замещен карбоксилом,

(f) 1-пиперазил, который может быть замещен алкилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилалкилом, алкиламиноалкилом, циклоалкилом, пиперидиноалкилом, фенилалкилом, пиридилом, пиримидилом, карбоксифенилалкилом или алкоксикарбонилфенилалкилом,

(g) 1-пиперазил, замещенный фенилом, который замещен алкиламино, галогеном, алкокси, алкилом, гидрокси, карбоксиалкокси или алкоксикарбонилалкокси,

(h) 1-азепанил или

(i) 1,4-диазепанил, который может быть замещен алкилом или алкиламиноалкилом.

(11) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (10), где X представляет собой 1-пирролидил, который может быть замещен карбоксилом или алкоксикарбонилом.

(12) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (10), где X представляет собой 3-тиазолидил.

(13) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (10), где X представляет собой пиперидино, который может быть замещен алкилом, оксо, гидрокси, алкокси, карбоксилом, алкоксикарбонилом, алкиламино, алкиламиноалкилом, фенилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилалкилом, циано или галогенофенилом.

(14) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (10), где X представляет собой морфолино, который может быть замещен карбоксилом.

(15) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (10), где X представляет собой тиоморфолино.

(16) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (10), где X представляет собой 1-пиперазил, который может быть замещен алкилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилалкилом, алкиламиноалкилом, циклоалкилом, пиперидиноалкилом, фенилалкилом, пиридилом, пиримидилом, карбоксифенилалкилом или алкоксикарбонилфенилалкилом.

(17) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (10), где X представляет собой 1-пиперазил, замещенный фенилом, который может быть замещен алкиламино, галогеном, алкокси, алкилом, гидрокси, карбоксиалкокси или алкоксикарбонилалкокси.

(18) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (10), где X представляет собой 1-азепанил.

(19) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (10), где X представляет собой 1,4-диазепанил, который может быть замещен алкилом или алкиламиноалкилом.

(20) Фармацевтическое средство по любому из описанных выше пунктов (10)-(19), где фармацевтическое средство представляет собой профилактическое средство или терапевтическое средство для расстройств периферической нервной системы, вызванных введением лекарственного средства, содержащего, по меньшей мере, одно противораковое средство.

(21) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (20), где противораковое средство представляет собой ингибитор микротрубочек.

(22) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (21), где ингибитор микротрубочек представляет собой таксановое лекарственное средство.

(23) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (22), где таксановое лекарственное средство представляет собой паклитаксел или доцетаксел.

(24) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (23), где таксановое лекарственное средство представляет собой паклитаксел.

(25) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (21), где ингибитор микротрубочек представляет собой лекарственное средство на основе алкалоида барвинка.

(26) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (25), где лекарственное средство на основе алкалоида барвинка представляет собой винкристин.

(27) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (20), где противораковое средство представляет собой платиновое лекарственное средство.

(28) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (27), где платиновое лекарственное средство представляет собой оксалиплатин или цисплатин.

(29) Фармацевтическое средство по любому из описанных выше пунктов (20)-(28), где расстройства периферической нервной системы, индуцированные противораковым средством, представляют собой острую или хроническую боль, онемение, парестезию, гиперестезию или дизестезию.

(30) Фармацевтическое средство по любому из описанных выше пунктов (10)-(19), где фармацевтическое средство представляет собой средство, обладающее нейротрофической фактор-подобной активностью.

(31) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (30), где средство, обладающее нейротрофической фактор-подобной активностью, представляет собой профилактическое или терапевтическое средство для нейродегенеративных заболеваний или психических заболеваний.

(32) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (31), где средство, обладающее нейротрофической фактор-подобной активностью, представляет собой профилактическое или терапевтическое средство для нейродегенеративных заболеваний.

(33) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (32), где нейродегенеративное заболевание представляет собой деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз (ALS), болезнь Гентингтона, прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), диабетическую невропатию или глаукому.

(34) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (31), где средство, обладающее нейротрофической фактор-подобной активностью, представляет собой профилактическое или терапевтическое средство для психических заболеваний.

(35) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (34), где психические заболевания представляют собой депрессию, тревожные расстройства (неврозы) или расстройства аутистического спектра.

(36) Фармацевтическое средство по любому из описанных выше пунктов (10)-(19), где фармацевтическое средство представляет собой средство для лечения или восстановления повреждения спинного мозга.

(37) Фармацевтическое средство по любому из описанных выше пунктов (10)-(19), где фармацевтическое средство представляет собой анальгетик против болевых синдромов.

(38) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (37), где анальгетик против болевых синдромов представляет собой терапевтическое средство против боли в суставах.

(39) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (38), где боль в суставах представляет собой боль, вызванную остеоартритом.

(40) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (39), где остеоартрит представляет собой остеоартрит колена или остеоартрит бедра.

(41) Фармацевтическое средство в соответствии с любым из описанных выше пунктов (10)-(40), где фармацевтическое средство представляет собой препарат для инъекций.

(42) Фармацевтическое средство в соответствии с любым из описанных выше пунктов (10)-(40), где фармацевтическое средство представляет собой пероральный препарат.

(43) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (41) или (42), где препарат для инъекций или пероральный препарат представляет собой комплекс включения циклодекстрина.

(44) Фармацевтическое средство в соответствии с любым из описанных выше пунктов (10)-(40), где фармацевтическое средство представляет собой препарат для наружного применения.

(45) Фармацевтическое средство в соответствии с описанным выше пунктом (44), где препарат для наружного применения представляет собой пластырь.

(46) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из описанных выше пунктов (10)-(19) для применения в профилактике или лечении заболевания, как определено в любом из описанных выше пунктов (20)-(29) и (31)-(40).

(47) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из описанных выше пунктов (10)-(19) для применения в профилактике или лечении расстройств периферической нервной системы, вызванных введением лекарственного средства, содержащего, по меньшей мере, одно противораковое средство.

(48) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из описанных выше пунктов (10)-(19) для применения в профилактике или лечении нейродегенеративного заболевания или психического заболевания.

(49) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из описанных выше пунктов (10)-(19) для применения в профилактике или лечении болевых синдромов.

(50) Способ профилактики или лечения заболевания, определенного в любом из описанных выше пунктов (20)-(29) и (31)-(40), отличающийся тем, что такой способ включает введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из описанных выше пунктов (10)-(19) в эффективном количестве пациенту с заболеванием, определенным в любом из описанных выше пунктов (20)-(29) и (31)-(40).

(51) Способ профилактики или лечения расстройств периферической нервной системы, вызванных введением лекарственного средства, содержащего, по меньшей мере, одно противораковое средство, отличающийся тем, что такой способ включает введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из описанных выше пунктов (10)-(19) в эффективном количестве пациенту с расстройством периферической нервной системы, вызванным введением лекарственного средства, содержащего, по меньшей мере, одно противораковое средство.

(52) Способ профилактики или лечения нейродегенеративного заболевания или психического заболевания, отличающийся тем, что такой способ включает введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из описанных выше пунктов (10)-(19) в эффективном количестве пациенту с нейродегенеративным заболеванием или психическим заболеванием.

(53) Способ профилактики или лечения болевого синдрома, отличающийся тем, что такой способ включает введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из описанных выше пунктов (10)-(19) в эффективном количестве пациенту с болевым синдромом.

(54) Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из описанных выше (10)-(19) для получения фармацевтического средства для лечения заболевания, определенного в любом из описанных выше пунктов (20)-(29) и (31)-(40).

(55) Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из описанных выше (10)-(19) для получения фармацевтического средства для профилактики или лечения расстройств периферической нервной системы, вызванных введением лекарственного средства, содержащего, по меньшей мере, одно противораковое средство.

(56) Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из описанных выше (10)-(19) для получения фармацевтического средства для профилактики или лечения нейродегенеративного заболевания или психического заболевания.

(57) Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из описанных выше (10)-(19) для получения анальгетика.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение по настоящему изобретению эффективно в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения нервных расстройств периферической нервной системы, индуцированных противораковыми средствами, таких как парестезия, например, онемение конечностей человека и животных, и гипералгезия, например, боли.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению обладает превосходной нейротрофической фактор-подобной активностью, таким образом, соединение можно использовать в качестве средства, обладающего нейротрофической фактор-подобной активностью. Это средство, обладающее нейротрофической фактор-подобной активностью, полезно в качестве профилактического средства или терапевтического средства от нервных расстройств, поскольку передачи сигналов активируются через путь передачи информации MAP киназы с нейротрофической фактор-подобной активностью. Среди нервных расстройств, средство особенно полезно в качестве профилактического средства или терапевтического средства для нейродегенеративного заболевания, такого как деменция, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз (ALS), болезнь Гентингтона, прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), диабетическая невропатия или глаукома. Кроме того, среди нервных расстройств, средство также полезно в качестве улучшающего состояние средства для профилактики психических заболеваний. Среди психических заболеваний, средство особенно полезно в качестве средства для профилактики или лечения депрессии, тревожных расстройств (неврозов) или расстройств аутистического спектра, и особенно полезно в качестве средства для профилактики или лечения депрессии и тревожных расстройств (неврозов).

Кроме того, соединение по настоящему изобретению полезно в качестве терапевтического средства при повреждении спинного мозга (в случае повреждения спинного мозга, его иногда называют как "восстанавливающее средство").

Далее, соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, демонстрирующее превосходное анальгетическое действие, которое полезно в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения различных болевых синдромов, таких как боли, вызванные болями в суставах, такие как остеоартрит.

СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к производному транс-2-деценовой кислоты, представленному следующей общей формулой (I'), или его фармацевтически приемлемой соли:

,

где X′ представляет собой:

(a) 1-пирролидил, замещенный карбоксилом или алкоксикарбонилом,

(b) 3-тиазолидил,

(c) пиперидино, замещенный алкилом, оксо, гидрокси, алкокси, карбоксилом, алкоксикарбонилом, алкиламино, алкиламиноалкилом, фенилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилалкилом, циано или галогенофенилом,

(d) тиоморфолино,

(e) 1-пиперазил, который может быть замещен алкилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилалкилом, алкиламиноалкилом, циклоалкилом, пиперидиноалкилом, фенилалкилом, пиридилом, пиримидилом, карбоксифенилалкил или алкоксикарбонилфенилалкилом,

(f) 1-пиперазил, замещенный фенилом, который может быть замещен алкиламино, галогеном, алкокси, алкилом, гидрокси, карбоксиалкокси или алкоксикарбонилалкокси,

(g) 1,4-диазепанил, который может быть замещен алкилом или алкиламиноалкилом или

(h) карбоксилморфолино.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическому средству, такому как профилактическое средство или терапевтическое средство от расстройств периферической нервной системы, вызванных противораковым средством, средству, обладающему нейротрофической фактор-подобной активностью, или анальгетику, содержащему, в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один член, выбранный из производного транс-2-деценовой кислоты, представленного следующей общей формулой (I), и его фармацевтически приемлемой соли:

,

где X представляет собой:

(a) 1-пирролидил, который может быть замещен карбоксилом или алкоксикарбонилом,

(b) 3-тиазолидил,

(c) пиперидино, который может быть замещен алкилом, оксо, гидрокси, алкокси, карбоксилом, алкоксикарбонилом, алкиламино, алкиламиноалкилом, фенилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилалкилом, циано или галогенофенилом,

(d) морфолино, который может быть замещен карбоксилом,

(e) тиоморфолино,

(f) 1-пиперазил, который может быть замещен алкилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилалкилом, алкиламиноалкилом, циклоалкилом, пиперидиноалкилом, фенилалкилом, пиридилом, пиримидилом, карбоксифенилалкилом или алкоксикарбонилфенилалкилом,

(g) 1-пиперазил, замещенный фенилом, который может быть замещен алкиламино, галогеном, алкокси, алкилом, гидрокси, карбоксиалкокси или алкоксикарбонилалкокси,

(h) 1-азепанил или

(i) 1,4-диазепанил, который может быть замещен алкилом или алкиламиноалкилом. Соединение, представленное общей формулой (I), охватывает соединение, представленное общей формулой (I′), указанной выше.

В заместителях в общих формулах (I) и (I′), указанных выше, алкил (включая “алкил” в алкиламино, алкиламиноалкиле, карбоксиалкиле, алкоксикарбонилалкиле, пиперидиноалкиле, фенилалкиле, карбоксифенилалкиле или алкоксикарбонилфенилалкиле) может быть любым, и алкил представляет собой линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно включающие метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д. Также, алкиламино (включая “алкиламино” в алкиламиноалкиле) относится к аминогруппе, замещенной 1 или 2 алкилами.

Алкокси (включая “алкокси” в алкоксикарбониле, карбоксиалкокси или алкоксикарбонилалкокси) может быть любым, и алкокси представляет собой линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно включающую метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.д.

Циклоалкил может быть любым, и циклоалкил представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно включающую циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.д., и более предпочтительно, циклоалкильную группу, содержащую 5 или 6 атомов углерода.

Галоген (включая “галогено” в галогенофениле) представляет собой фтор, хлор, бром, йод и т.д.

Соединение, представленное общей формулой (I) (включая соединение, представленное формулой (I′); далее в описании обозначающие одно и то же) по настоящему изобретению может быть получено с использованием транс-2-деценовой кислоты в качестве исходного вещества способом, например, как показано на следующей схеме реакций:

Формула реакции

,

где X имеет значение, определенное выше.

Соединение, представленное общей формулой (I) можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (II), и соединение, представленное общей формулой (III), содержащее активный водород, дегидратационной конденсации. В качестве реакции дегидратационной конденсации может быть использован известный способ. Например, соединение, представленное общей формулой (II), и соединение, представленное общей формулой (III), можно подвергнуть взаимодействию в присутствии соответствующего агента конденсации, включающего, например, дициклогексилкарбодиимид (DCC) или N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимид∙HCl. Реакцию обычно можно осуществлять в растворителе, включающем, например, дихлорметан. Количество соединения, представленного общей формулой (III), обычно составляет от 0,5 до 2 моль, и предпочтительно от 1 до 1,5 моль, на один моль соединения, представленного общей формулой (II).

Альтернативно, например, соединение, представленное общей формулой (II), преобразуют в галогенид карбоновой кислоты и затем подвергают взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (3), в присутствии или в отсутствие основания. Преобра