3-оксо-3,9-дигидро-1н-хромено[2,3-c]пирролы в качестве активаторов глюкокиназы

3-оксо-3,9-дигидро-1н-хромено[2,3-c]пирролы в качестве активаторов глюкокиназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения и/или профилактики у млекопитающих, и в частности, к активаторам глюкокиназы, полезным для лечения заболеваний и нарушений обмена веществ, таких как сахарный диабет II типа.

В настоящем изобретении предложены соединения в соответствии с формулой I

,

где:

R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl, Br, F и ОСН₃;

R₃ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила; и

R₄ представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил, связанный через кольцевой атом углерода со смежной аминогруппой, с по меньшей мере одним гетероатомом азота, который является смежным для соединяющего кольцевого атома углерода, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, галогеном, низшим алкилом, эфиром, циано, кислотой, циклоалкилом, арилом, -О-CH₂-арилом, гетероциклоалкилом или -СН₂-гетероциклоалкилом;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Глюкокиназа (ГК) является одной из четырех гексокиназ, обнаруженных у млекопитающих. Гексокиназы катализируют первую стадию метаболизма глюкозы, т.е. превращение глюкозы в глюкоза-6-фосфат. Глюкокиназа обладает ограниченным клеточным распределением, и была найдена в основном в бета-клетках поджелудочной железы и паренхиматозных клетках печени. Кроме того, ГК является ферментом, контролирующим скорость метаболизма глюкозы в этих двух типах клеток, которые, как известно, играют критическую роль в гомеостазе глюкозы во всем организме. Концентрация глюкозы, при которой ГК демонстрирует полумаксимальную активность, составляет приблизительно 8 мМ. Другие три гексокиназы насыщаются глюкозой при гораздо более низкой концентрации (<1 мМ). Таким образом, поток глюкозы через глюкокиназный метаболический путь увеличивается, когда концентрация глюкозы в крови повышается с тощакового (5 мМ) до постпрандиального (≈10-15 мМ) уровня сопровождающего прием углевод-содержащей пищи. Эти данные около десятилетия назад способствовали возникновению гипотезы о том, что ГК функционирует в качестве сенсора глюкозы в бета-клетках и гепатоцитах. В последнее время, исследования на трансгенных животных подтвердили, что ГК действительно играет критическую роль в гомеостазе глюкозы во всем организме. Животные с отсутствующей экспрессией ГК погибали в течение нескольких дней после рождения с тяжелым диабетом, при этом животные, сверхэкспрессирующие ГК обладали улучшенной толерантностью к глюкозе. Увеличение экспозиции глюкозы связано через ГК в бета-клетках с увеличенной секрецией инсулина и увеличенным гликоген депонированием и возможно уменьшенной продукцией глюкозы в гепатоцитах.

Открытие того, что сахарный диабет взрослого типа 2 у молодых (MODY-2) обусловлен мутацией с потерей функции в гене ГК дало предположение, что ГК также функционирует в качестве глюкозного сенсора у человека. Дополнительные подтверждения важной роли ГК в регуляции метаболизма глюкозы у человека были получены с помощью идентификации пациентов, которые экспрессировали мутантную форму ГК с увеличенной ферментативной активностью. Эти пациенты демонстрировали гипогликемию натощак, связанную с неподобающе повышенным уровнем инсулина в плазме. Несмотря на то, что мутаций гена ГК не было обнаружена у большинства пациентов с сахарным диабетом II типа, соединения, которые активируют ГК и, таким образом, увеличивают чувствительность ГК сенсорной системы, все еще будут полезны при лечении гипергликемии, свойственной всем разновидностям диабетам II типа. Активаторы глюкокиназы увеличивают скорость метаболизма глюкозы в бета-клетках и гепатоцитах, которая связана с увеличенной секрецией инсулина. Такие агенты полезны для лечения диабета II типа.

Соединения настоящего изобретения могут применяться, например, при лечении заболеваний или нарушений обмена веществ.

В настоящем изобретении также предложена композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Как используется в настоящем изобретении, термин "алкил", самостоятельно или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или линейноцепочечному моновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу из одного-двадцати атомов углерода, предпочтительно одного-шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно одного-десяти атомов углерода.

Термин "циклоалкил" относится к моновалентному моно- или поликарбоциклическому радикалу из трех-десяти, предпочтительно трех-шести, атомов углерода. Примерами данного термина являются радикалы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, борнил, адамантил, инденил и т.п.В предпочтительном воплощении "циклоалкильные" остатки необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, при условии, что указанные заместители, в свою очередь, не замещены дополнительно, если это не указано в примерах или формуле изобретения ниже. Каждый заместитель независимо может представлять собой, например, алкил, алкокси, галоген, амино, гидроксил или кислород (0=), если специально не указано иного. Примеры циклоалкильных остатков включают, без ограничения, необязательно замещенный циклопропил, необязательно замещенный циклобутил, необязательно замещенный циклопентил, необязательно замещенный циклопентенил, необязательно замещенный циклогексил, необязательно замещенный циклогексилен, необязательно замещенный циклогептил.

Термин "гетероциклоалкил" обозначает моно- или полициклическое алкильное кольцо, в котором один, два или три кольцевых атома углерода заменены на гетероатомы, такие как N, О или S. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, без ограничения, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксанил и т.п. Гетероциклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными, и они могут присоединяться через их углеродный каркас или через подходящие гетероатомы, при условии, что указанные заместители, в свою очередь, не замещены дополнительно, если это не указано в примерах или формуле изобретения ниже.

Термин "низший алкил", самостоятельно или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или линейноцепочечному алкильному радикалу из одного-девяти атомов углерода, предпочтительно одного-шести атомов углерода. Дополнительно, примерами этого термина являются такие радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, н-гексил, 2-этилбутил и т.п.

Термин "низший циклоалкил", самостоятельно или в комбинации с другими группами, относится к циклоалкильному радикалу из трех-десяти, предпочтительно трех-шести атомов углерода.

Термин "арил" относится к ароматическому моно- или поликарбоциклическому радикалу из 6-12 атомов углерода, обладающему по меньшей мере одним ароматическим кольцом. Примеры такой группы включают, без ограничения, фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 1,2-дигидронафталин, инданил, 1Н-инденил и т.п.

Алкильные, низшеалкильные и арильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В случае замещения это могут быть в основном, например, 1-4 заместителя, при условии, что указанные заместители, в свою очередь, не замещены дополнительно, если это не указано в примерах или формуле изобретения ниже. Эти заместители необязательно могут образовывать кольца с алкильной, низшеалкильной или арильной группой, с которой они соединены. Заместители могут включать, например: углеродсодержащие группы, такие как алкил, арил, арилалкил; атомы галогенов и галогенсодержащие группы, такие как галогеналкил (например, трифторметил); кислородсодержащие группы, такие как спирты (например, гидроксил, гидроксиалкил, арил(гидроксил)алкил), эфиры (например, алкокси, арилокси, алкоксиалкил, арилоксиалкил, более предпочтительно, например, метокси и этокси), альдегиды (например, карбоксальдегид), кетоны (например, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, арилкарбонилалкил), кислоты (например, карбокси, карбоксиалкил), кислотные производные, такие как сложные эфиры (например, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкилкарбонилокси, алкилкарбонилоксиалкил), амиды (например, аминокарбонил, моно- или ди-алкиламинокарбонил, аминокарбонилалкил, моно- или ди-алкиламинокарбонилалкил, ариламинокарбонил), карбаматы (например, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аминокарбонилокси, моно- или ди-алкиламинокарбонилокси, ариламинокарбонилокси) и мочевины (например, моно- или ди-алкиламинокарбониламино или ариламинокарбониламино); азотсодержащие группы, такие как амины (например, амино, моно- или ди-алкиламино, аминоалкил, моно- или ди-алкиламиноалкил), азиды, нитрилы (например, циано, цианоалкил), нитро-, серосодержащие группы, такие как тиолы, тиоэфиры, сульфоксиды и сульфоны (например, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтиоалкил, арилсульфинилалкил, арилсульфонилалкил) и гетероциклические группы, содержащие один или более гетероатомов (например, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, пиранил, пиронил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиперидил, гексагидроазепинил, пиперазинил, морфолинил, тианафтил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, оксииндолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, 7-азаиндолил, бензопиранил, кумаринил, изокумаринил, хинолинил, изохинолинил, нафтридинил, циннолинил, хиназолинил, пиридопиридил, бензоксазинил, хиноксалинил, хроменил, хроманил, изохроманил, фталазинил и карболинил).

Термин "гетероарил", относится к ароматическому моно- или поликарбоциклическому радикалу из 5-12 атомов, обладающему по меньшей мере одним ароматическим кольцом содержащим один, два или три кольцевых гетероатома. выбранных из N, О и S, и остальными кольцевыми атомами, являющимися углеродом. Один или два кольцевых атома углерода гетероарильной группы могут быть заменены карбонильной группой.

Гетероарильная группа, описанная выше, может быть независимо замещена одним, двумя или тремя заместителями, при условии, что указанные заместители, в свою очередь, не замещены дополнительно, если это не указано в примерах или формуле изобретения ниже. Эти заместители необязательно могут образовывать кольца с гетероарильной группой, с которой они связаны. Заместители могут включать, например: углеродсодержащие группы, такие как алкил, циклоалкил и арил, арилалкил; атомы галогенов и галогенсодержащие группы, такие как галогеналкил (например, трифторметил); кислородсодержащие группы, такие как спирты (например, гидроксил, гидроксиалкил, арил(гидроксил)алкил), эфиры (например, алкокси, арилокси, алкоксиалкил, арилоксиалкил), альдегиды (например, карбоксальдегид), кетоны (например, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, арилкарбонилалкил), кислоты (например, карбокси, карбоксиалкил), кислотные производные, такие как сложные эфиры (например, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкилкарбонилокси, алкилкарбонилоксиалкил), амиды (например, аминокарбонил, моно- или ди-алкиламинокарбонил, аминокарбонилалкил, моно- или ди-алкиламинокарбонилалкил, ариламинокарбонил), карбаматы (например, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аминокарбонилокси, моно- или ди-алкиламинокарбонилокси, ариламинокарбонилокси) и мочевины (например, моно- или ди-алкиламинокарбониламино или ариламинокарбониламино); азотсодержащие группы, такие как амины (например, амино, моно- или ди-алкиламино, аминоалкил, моно- или ди-алкиламиноалкил), азиды, нитрилы (например, циано, цианоалкил), нитро-, серосодержащие группы, такие как тиолы, тиоэфиры, сульфоксиды и сульфоны (например, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтиоалкил, арилсульфинилалкил, арилсульфонилалкил), гетероциклические группы, содержащие один или более гетероатомов (например, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, пиранил, пиронил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиперидил, гексагидроазепинил, пиперазинил, морфолинил, тианафтил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, оксииндолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, 7-азаиндолил, бензопиранил, кумаринил, изокумаринил, хинолинил, изохинолинил, нафтридинил, циннолинил, хиназолинил, пиридопиридил, бензоксазинил, хиноксалинил, хроменил, хроманил, изохроманил, фталазинил и карболинил) и -СН₂-гетероциклоалкил.

Как используется в настоящем изобретении, термин "алкокси" означает алкил-O-; и "алкоил" означает алкил-СО-. Алкокси заместители или алкокси-содержащие заместители могут быть замещены например, одной или более алкильных групп при условии, что указанные заместители, в свою очередь, не замещены дополнительно, если это не указано в примерах или формуле изобретения ниже.

Как используется в настоящем изобретении, термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром и более предпочтительно фтор или хлор.

Как используется в настоящем изобретении, термин "фармацевтически приемлемая соль" означает любую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I). Соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот и оснований, включая неорганические и органические кислоты и основания. Такие кислоты включают, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гиппуровую, бромистоводородную, соляную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, щавелевую, п-толуолсульфоновую и т.п. Особенно предпочтительными являются фумаровая, соляная, бромисто-водородная, фосфорная, янтарная, серная и метансульфоновая кислоты. Приемлемые основные соли включают соли щелочных металлов (например, натрия, калия), щелочно-земельных металлов (например, кальция, магния) и соли алюминия.

Как используется в настоящем изобретении, термин "фармацевтически приемлемые носители" означает, что указанные носители не имеют свойств, которые могут вызвать обоснованную необходимость присутствия врача для избегания их введения пациенту, с учетом заболевания или условий, которые должны лечиться и соответствующих путей введения.

Как используется в настоящем изобретении, термин "терапевтически эффективное" означает количество лекарства, или комбинации или композиции, которое является эффективным для достижения необходимого терапевтического эффекта в результате введения пациенту.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl и ОСН₃.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из группы, состоящей из Н, Cl и ОСН₃.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₁ представляет собой Н.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₁ представляет собой Cl.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₁ представляет собой ОСН₃.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₂ выбран из группы, состоящей из Н, Cl и ОСН₃.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₂ представляет собой Н.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₂ представляет собой Cl.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₂ представляет собой ОСН₃.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₃ представляет собой низший алкил или низший циклоалкил.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₃ представляет собой низший алкил.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₃ представляет собой 2-пропил.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₃ представляет собой низший циклоалкил.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₃ представляет собой циклогексил или циклопентил.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии, с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₃ представляет собой 2-пропил или циклогексил.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₃ представляет собой циклогексил.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₃ представляет собой циклопентил.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₄ представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, тиоазолила и пирролила, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, галогеном, низшим алкилом, эфиром, циано, кислотой, циклоалкилом, арилом, -СН₂-арилом, гетероциклоалкилом или -СН₂-гетероциклоалкилом.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₄ представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил выбранный из группы, состоящей из пиридинила, тиоазолила и пиразолила, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, галогеном, эфиром или низшим алкилом.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₄ представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил который является пиридинилом или тиоазолилом, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, хлором или метиловым эфиром.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₄ представляет собой пиразолил, замещенный в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, низшим алкилом, указанный низший алкил замещен одним или двумя гидроксилами.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где:

R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl и ОСН₃;

R₃ представляет собой низший алкил или низший циклоалкил; и

R₄ представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил, связанный через кольцевой атом углерода со смежной аминогруппой, с по меньшей мере одним гетероатомом азота, который является смежным для соединяющего кольцевого атома углерода, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода галогеном, низшим алкилом, эфиром, циано, кислотой, циклоалкилом, арилом, -СН₂-арилом, гетероциклоалкилом или -СН₂-гетероциклоалкилом.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где:

R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl и ОСН₃;

R₃ выбран из группы, состоящей из: 2-пропила, циклогексила и циклопентила; и

R₄ представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил выбранный из группы, состоящей из пиридинила, тиоазолила и пиразолила, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, галогеном, эфиром или низшим алкилом.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где:

R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой Н или ОСН₃;

R₃ представляет собой 2-пропил или низший циклоалкил; и

R₄ представляет собой незамещенный или замещенный пиразин или пиразолил.

В одном из воплощений, соединение в соответствии с формулой I выбрано из группы, состоящей из:

(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-пиридин-2-ил-пропионамида;

(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-тиазол-2-ил-пропионамида;

(3)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты пиридин-2-иламида;

(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (5-хлоро-пиридин-2-ил)-амида;

(3)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты тиазол-2-иламида;

6-[(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноиламино]-никотиновой кислоты метилового эфира;

(S)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-пиридин-2-ил-пропионамида;

(S)-N-(5-хлоро-пиридин-2-ил)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамида;

(S)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-тиазол-2-ил-пропионамида;

6-[(S)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропиониламино]-никотиновой кислоты метилового эфира;

(S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты тиазол-2-иламида;

6-[(S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноиламино]-никотиновой кислоты метилового эфира;

(S)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-пиридин-2-ил-пропионамида;

(S)-N-(5-хлоро-пиридин-2-ил)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамида;

(S)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н- хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-тиазол-2-ил-пропионамида;

6-[(S)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропиониламино]-никотиновой кислоты метилового эфира;

(S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (5-хлоро-пиридин-2-ил)-амида;

(S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты пиридин-2-иламида;

6-[(S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноиламино]-никотиновой кислоты метилового эфира;

(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-пиридин-2-ил-пропионамида;

(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-тиазол-2-ил-пропионамида;

6-[(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноиламино]-никотиновой кислоты метилового эфира;

(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты пиридин-2-иламида;

(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты тиазол-2-иламида;

(S)-3-циклогексил-N-[1-((R)-2,3-дигидрокси-пропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамида; и

(S)-3-циклопентил-N-[1-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамида.

Также, настоящее изобретение относится к способу получения соединений по настоящему изобретению.

Соединения формулы I могут обладать одним или более ассиметричными атомами углерода и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереомеров, смесей диастереомеров, диастереомерных рацематов и смесей диастереомерных рацематов. Оптически активные формы могут быть получены, например, разделением рацематов посредством ассиметричного синтеза или ассиметричной хроматографии (хроматографии с использованием хиральных адсорбентов или элюентов). Изобретение охватывает все эти формы.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены, начиная с коммерчески доступных исходных веществ и используя основные способы и методики синтеза, известные квалифицированным специалистам. Ниже показаны схемы реакций, подходящие для получения таких соединений. Химические вещества и реагенты могут быть приобретены в таких компаниях как, например, Aldrich, Argonaut Technologies, VWR и Lancaster. Материалы и оборудование для хроматографии могут быть приобретены в таких компаниях как, например, AnaLogix, Inc, Burlington, WI; Biotage AB, Charlottesville, VA; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International, Bridgeport, NJ; Varian Inc., Palo Alto, CA, и Multigram II Mettler Toledo Instrument Newark, DE. Колонки Biotage, ISCO и Analogix представляют собой предварительно наполненные силикагелем колонки, использующиеся в обычной хроматографии.

Предпочтительно, соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующей общей реакционной схемой I.

Схема 1

Одним из воплощений настоящего изобретения является способ получения соединений по настоящему изобретению, содержащий следующие стадии

(A) взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III с получением соединения формулы IV;

(B) взаимодействие указанного соединения формулы IV с соединением формулы V с получением соединения формулы VI;

(C) нагревание указанного соединения формулы VI в присутствии основания с получением соединения формулы VII;

(D) гидролиз указанного соединения формулы VII с получением соединения формулы VIII; и

(Е) взаимодействие соединения формулы VIII с соединением формулы IX с получением соединения формулы I.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения настоящего изобретения, содержащий стадию взаимодействия соединения формулы VIII с соединением формулы IX с получением соединения формулы I.

Соединения формулы II, где R₁=R₂=Н; R₁=H, R₂=Cl; R₁=Cl, R₂=H; R₁=Br, R₂=Н; R₁=Н, R₂=Br; R₁=Н, R₂=F; R₁=F, R₂=Н; R₁=ОСН₃, R₂=Н; R₁=Н, R₂=ОСН₃; R₁=R₂=ОСН₃; R₁=R₂=Cl; R₁=R₂=F; R₁=ОСН₃, R₂=Br; R₁=F, R₂=ОСН₃; R₁=Br, R₂=Cl; являются коммерчески доступными. Соединения формулы II, где R₁=Br, R₂=Br; R₁=Cl, R₂=ОСН₃; R₁=Br, R₂=ОСН₃; R₁=ОСН₃, R₂=Cl; R₁=ОСН₃, R₂=F; R₁=Cl, R₂=Br; R₁=Br, R₂=F; R₁=F, R₂=Br; R₁=F, R₂=Cl; R₁=Cl, R₂=F, могут быть получены из соответствующих коммерчески доступных фенолов с помощью последовательности реакций, описанных на общей схеме 2.

Схема 2

Фенолы могут быть конвертированы в соединения формулы II посредством как MgCl₂ способа или через орто-металлирование, как показано на схеме 2, описано в WO 2008121602.

Соединения формулы II могут взаимодействовать с коммерчески доступным (Е)-4-оксо-бут-2-еновой кислоты этиловым эфиром (соединение формулы III) в присутствии каталитического количества пирролидина и 2-нитробензойной кислоты при комнатной температуре с получением соответствующих производных 3-формил-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира (соединение формулы IV).

Соединение формулы V может быть затем конденсировано с соединением формулы IV в условиях восстановительного аминирования с получением соединения формулы VI.

Соединения формулы V, где R представляет собой Н, являются аминокислотами, некоторые из которых коммерчески доступны. Некоторые природные и не встречающиеся в природе аминокислоты являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью методов, описанных в литературе (при условиях, аналогичных описанным у D.J. Ager, в Handbook of chiral chemicals, 2^nd Edition, p 11-30, CRC Press). Среди данных способов есть асимметричное гидрогенирование соответствующих енамидов (в условиях, аналогичных описанным у Ager, D.J., Laneman, S.A., The Synthesis of Unnatural Amino Acids, in Asymmetic Catalysis on Industrial Scale, Blaser, Н.-U., Schmidt, E., Wiley-VCH: Weinheim, 2004, p 23), методы с использованием хиральных вспомогательных агентов с помощью ассиметричной индукции (в условиях, аналогичных описанным у Pure and Арр. Chem. 1983,55, 1799; Tetrahedron, 1988, 44, 5541; J. Amer. Chem. Soc., 1990, 112, 4011), ассиметричные способы с использованием алкилирования, катализируемого переносом хиральной фазы (в условиях, аналогичных описанным у Асе. Chem. Research 2004, 37, 506), конденсация соответствующих альдегидов с глицином, защищенным глицином или защищенными производными глицинфосфаната с последующей гидрогенизацией (в условиях, аналогичных описанным у J. Org. Chem. 1989, 54, 4511; Org. Lett. 2005, 7, 5433; J. Org. Chem. 2005, 70, 5840), алкилирование 2-(ацетиламино)-пропандиовой кислоты диэфиров подходящими алкилирующими реагентами с последующим ферментативным расщеплением или дакарбоксилированием (в условиях, аналогичных описанным у Chemistry & Biology, 2006, 13, 607; Асе. Chem. Research 2004, 37, 506 and references cited therein), и алкилирование (бензгидрилиден-амино)-уксусной кислоты этилового эфира галидами, производными трифлата, тозилата или мезилата и превращение получаемых производных бензгидрилидена в аминокислоты с использованием стандартных методик (в условиях, аналогичных описанным у J. Med. Chem.; 2006 49, 6074). Галиды, трифлаты, тозилаты и мезилаты могут быть получены из соответствующих спиртов с использованием любых условий, известных для конвертации спиртов в галиды, трифлаты, тозилаты и мезилаты. Альдегиды могут быть получены окислением соответствующих спиртов, используя стандартные условия, или восстановлением соответствующих кислот, эфиров, или амидов Вейнреба с использованием стандартных условий. Спирты могут быть приобретены или получены из соответствующих кислот, эфиров или альдегидов с использованием любых условий, известных для получения спиртов. Используя эти способы, могут быть получены соединения формулы V, где R₃ представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.

Алкил и циклоалкил аминокислоты, такие как циклопентилаланин, циклогексилаланин и циклобутилаланин, являются либо коммерчески доступными, либо легко могут быть получены из соответствующих галогенидов, или тозилатов, или мезилатов с помощью общих методов, описанных выше. Аналогично, арил и гетероарил содержащие аминокислоты являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены из легко доступных арил или гетероарил метилгалогенидов, используя стандартные методы, описанные ранее. Аминокислоты, такие как 2,6-дифторфенил аланин, 2-тиенил аланин, 2-амино-3-изоксазол-5-ил-пропионовая кислота, могут быть получены. Некоторые фтор- и хлор-замещенные лейцины, например, 2-амино-4-фтор-4-метил-пентаноевая кислота, 2-амино-4-хлоро-4-метил-пентаноевая кислота, 2-амино-5,5,5-трифторметил-4-метил-пентаноевая кислота, 2-амино-4,4-дифтор-масляная кислота и 2-амино-4,4-дихлор-масляная кислота легко получить с помощью известных способов, описанных в литературе (в условиях, аналогичных описанным у Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2008, 923; Synthesis 1996, 12, 1419). Кроме того, фторированные соединения могут быть получены из соответствующих спиртов, альдегидов или кетонов с помощью обработки фторированными агентами, такими как диэтиламиносульфотрифторид (в условиях, аналогичных описанным у Organic Syn. 1977, 57, 50; Chimia, 1985, 35, 134). Например, 2-амино-4,4-дифтор-пентаноевая кислота может быть получена из соответствующего кетона, (S)-2-бензилоксикарбониламино-4-оксо-пентаноевой кислоты метилового эфира (в условиях, аналогичных описанным в WO 2005040142) с использованием диэтиламиносульфотрифторида. 2-амино-4,4-дифтор-масляная кислота может быть получена путем алкилирования 2-(ацетиламино)-пропандиовой кислоты диэфира трифтор-метансульфоновой кислоты 2,2-дифтор-этиловым эфиром. Трифтор-метансульфоновой кислоты 2,2-дифтор-этиловый эфир может быть получен, как описано в литературе (в условиях, аналогичных описанным в WO 9964442). Гидроксизамещенный лейцин, 2-амино-4-гидрокси-4-метил-пентаноевая кислота, может быть получен из соответствующего замещенного лейцина, с помощью его реакции с N-бромсукцинимидом, как было показано (в условиях, аналогичных описанным у Tetrahedron Lett., 1990, 31, 7059). Аналогично, фтор-замещенные аминокислоты могут быть получены с помощью известных методов (в условиях, аналогичных описанным у Tetrahedron, 2004, 60, 6711). Если требуется гем-дифторциклоалкил, он может быть получен через соответствующие кето-производные, используя диэтиламиносульфтрифторид (в условиях, аналогичных описанным в Organic Syn., 1977, 57, 50; Chimia, 1985, 35, 134). Вицинальное дифторциклопентан производное 2-амино-3-((1R,3S,4R)-3,4-дифтор-циклопентил)-пропионовой кислоты метиловый эфир может быть получен взаимодействием соответствующего альдегида с защищенным глицинфосфонатным производным с последующим гидрированием (в условиях, аналогичных описанным в J. Org. Chem. 1989, 54, 4511; Org. Lett. 2005, 7, 5433; J. Org. Chem. 2005, 70, 5840). Альдегид может быть получен из соответствующего спирта с использованием любой известной методики для окисления спирта в альдегид, такой как окисление Сверна. Соответствующий спирт, ((1R,3S,4R)-3,4-дифтор-циклопентил)-метанол, может быть получен условиях, аналогичных описанным в WO 2008111473.

Циклоалканонсодержащие аминокислоты, например, циклопентан-3-он, могут быть получены с использованием соответствующим образом защищенный циклопентан-3-он метил тозилат или мезилат (в условиях, аналогичных описанным в WO 2003095438; WO 2007115968) с получением в результате защищенной аминокислоты, 2-амино-3-(8,8-диметил-6,10-диокса-спиро[4,5]дец-2-ил)-пропионовой кислоты с помощью общих методов синтез аминокислот описанных выше. Производные аминокислот с пирролидиноновым кольцом в боковой цепи, такие как 2-амино-3-(2-оксо-пирролидин-3-ил)-пропионовая кислота могут быть получены с использованием литературных источников (WO 9957135). Гетероциклоалкил содержащая аминокислота 2-амино-3-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пропионовая кислота является коммерчески доступной, а соответствующий аналог 2-амино-3-(тетрагидро-пиран-2-ил)-пропионовая кислота может быть получена с использованием известных процедур (в условиях, аналогичных описанным в WO 2001005783; WO 2007070201). Аминокислоты с 2-тетрагидрофурановым кольцом, 2-амино-3-(тетрагидро-фуран-2-ил)-пропионовая кислота может быть получена из 2-фурил производного посредством гидрирования 2-фурильного