Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4

Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к соединениям, полезным для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, связанных с киназой, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), и более конкретно к соединениям, которые модулируют функцию IRAK-1 и/или IRAK-4.

TIR-домен-содержащие (по англ. TIR соответствует Toll/IL-1 receptor) рецепторы клеточной поверхности, такие как Toll-подобные рецепторы (TLR) и рецепторы IL-1 (интерлейкина-1) и IL-18, играют критическую роль в наследственном иммунитете и вовлечены в патогенез аутоиммунной реакции. TLR, например, распознают патогенные или эндогенные лиганды и выдают необходимый сигнал для созревания дендритных клеток и презентации антигена T-клеткам (13). Аналогичным образом также показано, что белки, которые опосредуют передачу сигнала через эти рецепторы, также играют важную роль в патогенезе аутоиммунных расстройств. Например, мыши, дефицитные по MyD88, адаптерному белку, который напрямую взаимодействует с TIR-доменом, более восприимчивы к бактериальным, грибковым и паразитическим инфекциям. Помимо этого My088-дефицитные мыши резистентны к экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту (EAE) и индуцируемому клеточной стенкой стрептококков артриту (7, 11, 18).

Семейство киназ, ассоциированных с рецептором интерлейкина-1, (IRAK) состоит из четырех членов семейства IRAK-1, IRAK-2, IRAK-3/M и IRAK-4. Эти белки характеризуются типичным M-концевым доменом смерти, который опосредует взаимодействие между адаптерными белками семейства MyD88 и локализованным по центру киназным доменом. В то время как IRAK-1 и IRAK-4 обладают киназной активностью, IRAK-2 и IRAK-3/M каталитически неактивны. Считается, что при активации этих вышерасположенных родственных рецепторов IRAK-4 фосфорилирует IRAK-1, что приводит к активации и аутофосфорилированию IRAK-1 и последующему фосфорилированию нижерасположенных субстратов. Гиперфосфорилирование IRAK-1 вызывает ее диссоциацию из рецепторного комплекса и последующее ее убиквитинилирование и протеасомную деградацию. Фосфорилирование нижерасположенных субстратов, таких как Pellino-2, в конечном итоге приводит к активации МАРК (митоген-активируемых протеинкиназ), таких как p38 и c-Jun M-концевая киназа (JNK), и NF-kB (нуклеарного фактора каппа-B) с последующим образованием провоспалительных цитокинов, хемокинов и деструктивных ферментов (8, 10, 22).

Роль IRAK-1 и IRAK-4 в наследственном иммунитете и в патогенезе аутоиммунных заболеваний находится в процессе выяснения. Пациенты с дестабилизирующими или нулевыми мутациями в IRAK-4 демонстрируют нарушения в передаче стигнала через TLR и в образовании провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 и TNF (фактор некроза опухоли) (2, 3, 5, 17), а также антивирусных цитокинов, таких как IFN(интерферон)-α и IFNβ (27). Эти пациенты демонстрируют повышенную восприимчивость к грамположительным бактериальным инфекциям, несмотря на то, что, как правило, они резистентны к грамотрицательным бактериальным инфекциям, вирусным и грибковым инфекциям. Аналогичным образом, IRAK4-дефицитные мыши обнаруживают нарушения в TLR- и IL1-опосредованном образовании цитокинов и повышенную восприимчивость к инфекции. IRAK1-дефицитные мыши демонстрировали утрату чувствительности к липополисахаридам (LPS), IL-1, IL-18, а также нарушение в развитии Th1-хелперов (9). Эти мыши были резистентны к экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту, демонстрируя незначительное воспаление ЦНС (центральная нервная система) или его отсутствие.

Соответственно, использование соединений, которые модулируют функцию IRAK-1 и/или IRAK-4, представляет собой привлекательный подход к разработке терапевтических средств для лечения воспалительных, клеточных пролиферативных и иммунопатологических состояний и заболеваний, ассоциированных с IRAK-опосредованной передачей сигнала, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, множественный склероз, диабет, ожирение, аллергическое заболевание, псориаз, астма, отторжение трансплантата, рак и сепсис.

Активация тирозинкиназы SYK важна в путях передачи сигнала после активации тучных клеток (J.A. Taylor et al., Molec. and Cell Biol., 1995, 15, 4149). Считается, что SYK-киназная активация и активность необходима для Fc-эпсилон-RI(высокоаффинный IgE рецептор)-опосредованного высвобождения медиаторов из тучных клеток. Таким образом, ингибиторы SYK-киназы могут блокировать высвобождение аллергических и провоспалительных медиаторов и цитокинов, и они потенциально полезны для лечения воспалительных и аллергических расстройств, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, конъюнктивит, псориаз, склеродермия, крапивница, дерматит и аллергический ринит.

Согласно изобретению предложены соединения формулы 1 или формулы II:

, ,

или их фармацевтически приемлемая соль, где:

X представляет собой N или CH;

m равно 1 или 2;

Ar представляет собой:

возможно замещенный арил; или

возможно замещенный гетероарил;

R¹ представляет собой:

водород;

C_1-6алкил;

C_1-6алкокси;

гидрокси;

гидрокси-C_1-6алкил;

C_1-6алкил-амино;

амино-C_1-6алкил;

амино-C_1-6алкил-амино;

гидрокси-C_1-6алкиламино

C_3-6циклоалкиламино;

амино-C_3-6циклоалкиламино;

амино-C_3-6гетероциклоалкиламино;

аминокарбонил;

галогено;

гидрокси-C_1-6алкил; или

гидрокси-C_1-6алкокси; и R² представляет собой:

водород; или

C_1-6алкил.

Согласно изобретению также предложены и фармацевтические композиции, содержащие соединения, и способы применения соединений, и способы получения данных соединений.

Определения

Если не указано иное, следующие далее термины, используемые в этой заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют приведенные ниже определения. Необходимо отметить, что, как использовано в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа (по англ. "a", "an" и "the") включают ссылки на множественное число, если контекст явно не предусматривает иное.

"Алкил" означает моновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группировку, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до двенадцати атомов углерода. "Низший алкил" относится к алкильной группе, соодержащей от одного до шести атомов углерода, т.е. C₁-C₆алкилу. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и тому подобное.

"Алкенил" означает линейный моновалентный углеводородный радикал, состоящий из от двух до шести атомов углерода, или разветвленный моновалентный углеводородный радикал, состоящий из от трех до шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например, этенил, пропенил и тому подобное.

"Алкинил" означает линейный моновалентный углеводородный радикал, состоящий из от двух до шести атомов углерода, или разветвленный моновалентный углеводородный радикал, состоящий из от трех до шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, например, этинил, пропинил и тому подобное.

"Алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, состоящий из от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, состоящий из от трех до шести атомов углерода, например, метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и тому подобное.

"Алкокси" и "алкилокси", которые могут использоваться взаимозаменяемо, означают группировку формулы -OR, где R представляет собой алкильную группировку, которая определена в данном описании. Примеры алкоксигруппировок включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, изопропокси и тому подобное.

"Алкоксиалкил" означает группировку формулы R^a-O-R^b-, где R^a представляет собой алкил, а R^b представляет собой алкилен, как он определен в данном описании. Типичные алкоксиалкильные группы включают в качестве примера 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил и 1 -(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил.

"Алкоксиалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой алкокси, как определено в данном описании.

"Алкилкарбонил" означает группировку формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Алкоксикарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкокси, как определено в данном описании.

"Алкилкарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R, где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Алкокси карбон ил ал кил" означает группу формулы -R-C(O)-R, где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкокси, как определено в данном описании.

"Алкоксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкокси, как определено в данном описании.

"Алкилкарбониламино" означает группу формулы -NRR'-C(O)-R'', где R представляет собой водород или алкил, R' представляет собой алкилен, а R'' представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Гидроксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-OH, где R представляет собой алкилен, как он определен в данном описании.

"Алкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NHR', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Диалкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NR'R'', где R представляет собой алкилен, а R' и R'' представляют собой алкил, как он определен в данном описании.

"Алкиламиноалкокси" означает группу формулы -O-R-NHR', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Диалкиламиноалкокси" означает группу формулы -O-R-NR'R'', где R представляет собой алкилен, а R' и R'' представляют собой алкил, как он определен в данном описании.

"Алкилсульфонил" означает группировку формулы -SO₂-R, где R представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Алкилсульфонилалкил" означает группировку формулы -R'-SO₂-R'', где R' представляет собой алкилен, а R'' представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Алкилсульфонилалкокси" означает группу формулы -O-R-SO₂-R', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Амино" означает группировку формулы -NRR', где R и R' каждый независимо представляет собой водород или алкил, как он определен в данном описании. Так, "амино" включает "алкиламино" (где один из R и R' представляет собой алкил, а другой представляет собой водород) и "диалкиламино" (где оба R и R' представляют собой алкил).

"Гидроксиалкиламино" означает группировку формулы -NRR', где R и R' представляет собой водород или алкил, а R' представляет собой гидроксиалкил, как он определен в данном описании.

"Аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой амино, как определено в данном описании.

"Алкоксиамино" означает группировку формулы -NR-OR', где R представляет собой водород или алкил, а R' представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Алкилсульфанил" означает группировку формулы -SR, где R представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Аминоалкил" означает группу -R-R', где R' представляет собой амино, а R представляет собой алкилен, как он определен в данном описании. "Аминоалкил" включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и тому подобное. Аминогруппировка "аминоалкила" может быть замещена один или два раза алкилом с получением "алкиламиноалкила" и "диалкиламиноалкила" соответственно. "Алкиламиноалкил" включает метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламиноэтил и тому подобное. "Диалкиламиноалкил" включает диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, N-метил-N-этиламиноэтил и тому подобное.

"Аминоалкокси" означает группу -OR-R', где R' представляет собой амино, а R представляет собой алкилен, как он определен в данном описании.

"Алкилсульфониламидо" означает группировку формулы -NR'SO₂-R, где R представляет собой алкил, а R' представляет собой водород или алкил.

"Аминокарбонилоксиалкил" или "карбамилалкил" означает группу формулы -R-O-C(O)-NR'R'', где R представляет собой алкилен, а каждый R', R'' независимо представляет собой водород или алкил, как он определен в данном описании.

"Алкинилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой алкинил, как он определен в данном описании.

"Арил" означает моновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа возможно может быть замещена, как определено в данном описании. Примеры арильных группировок включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и тому подобное, в том числе их частично гидрированные производные, причем каждый их них возможно замещен.

"Арилалкил" и "аралкил", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, означают радикал-R^aR^b, где R^a представляет собой алкиленовую группу, a R^b представляет собой арильную группу, как она определена в данном описании; например, фенилалкилы, такие как бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и тому подобное, представляют собой примеры арилалкила.

"Арилсульфонил" означает группу формулы -SO₂-R, где R представляет собой арил, как он определен в данном описании.

"Арилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой арил, как он определен в данном описании.

"Аралкилокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой арил, как он определен в данном описании.

Термины "карбокси" или "гидроксикарбонил", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, означают группу формулы -С(O)-OH.

"Цианоалкил" означает группировку формулы -R'-R'', где R' представляет собой алкилен, как он определен в данном описании, а R'' представляет собой циано или нитрил.

"Циклоалкил" означает моновалентную насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моно- или бициклических колец. Предпочтительный циклоалкил не замещен или замещен алкилом. Циклоалкил возможно может быть замещен с использованием одного или более заместители, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, галогено, галогеноалкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино, если конкретно не указано иное. Примеры циклоалкильных группировок включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное, в том числе их частично ненасыщенные (циклоалкенил) производные.

"Циклоалкилалкил" означает группировку формулы -R'-R'', где R' представляет собой алкилен, а R'' представляет собой циклоалкил, как он определен в данном описании.

"Циклоалкилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой циклоалкил, как он определен в данном описании.

"Гетероалкил" означает алкильный радикал, как он определен в данном описании, где один, два или три атома водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR_d (где n равно целому числу от 0 до 2), при этом подразумевается, что присоединение гетероалкильного радикала осуществляется через атом углерода, где R^a представляет собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и если n равно 0, то R^d представляет собой водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, и если n равно 1 или 2, то R⁶ представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и тому подобное.

"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал из 5-12 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащий один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой С, при этом подразумевается, что присоединение гетероарильного радикала будет осуществляться через ароматическое кольцо. Гетероарильное кольцо возможно может быть замещено, как определено в данном описании. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и тому подобное, в том числе их частично гидрированные производные, причем каждый возможно замещен.

"Гетероарилалкил" или "гетероаралкил" означает группу формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой гетероарил, как он определен в данном описании.

"Гетероарилсульфонил" означает группу формулы -SO₂-R, где R представляет собой гетероарил, как он определен в данном описании.

"Гетероарилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой гетероарил, как он определен в данном описании.

"Гетероаралкилокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой гетероарил, как он определен в данном описании.

Термины "галогено", "галоген" и "галогенид", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, относятся к заместителю фторо, хлоро, бромо или иодо.

"Галогеноалкил" означает алкил, определенный в данном описании, в котором один или более атомов водорода заменены на одинаковые или разные атомы галогена. Типичные галогеноалкилы включают -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, перфторалкил (например, -CF₃) и тому подобное.

"Галогеноалкокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой галогеноалкильную группировку, как она определена в данном описании. Типичным галогеноалкокси является дифторметокси.

"Гетероциклоамино" означает насыщенное кольцо, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой N, NH или N-алкил, а остальные кольцевые атомы образуют алкиленовую группу.

"Гете рецикл ил" означает моновалентную насыщенную группировку, содержащую от одного до трех колец, включающую в себя один, два или три либо четыре гетероатома (выбранные из азота, кислорода или серы). Гетероциклильное кольцо возможно может быть замещено, как определено в данном описании. Примеры гетероциклильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и тому подобное.

"Гетероциклилалкил" означает группировку формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой гетероциклил, как он определен в данном описании.

"Гетероциклилокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой гетероциклил, как он определен в данном описании.

"Гетероциклилалкокси" означает группировку формулы -OR-R', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой гетероциклил, как он определен в данном описании.

"Гидроксиалкокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой гидроксиалкил, как он определен в данном описании.

"Гидроксиалкенил" означает группировку формулы -R-OH, где R представляет собой алкенил, как он определен в данном описании.

"Гидроксиалкиламино" означает группировку формулы -NR-R', где R представляет собой водород или алкил, а R' представляет собой гидроксиалкил, как он определен в данном описании.

"Гидроксиалкиламинокарбонил" означает группировку формулы -C(O)NR-R', где R представляет собой водород или алкил, a R' представляет собой гидроксиалкил, как он определен в данном описании.

"Гидроксиалкиламиноалкил" означает группировку формулы -R-NR'-R'', где R представляет собой алкилен, R' представляет собой водород или алкил, а R'' представляет собой гидроксиалкил, как он определен в данном описании.

"Гидроксикарбонилалкил" или "карбоксиалкил" означает группу формулы -R-(СО)-ОН, где R представляет собой алкилен, как он определен в данном описании.

"Гидроксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-OH, где R представляет собой алкилен, как он определен в данном описании.

"Гидроксиалкилоксикарбонилалкил" или "гидроксиалкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-0-R-OH, где каждый R представляет собой алкилен, и они могут быть одинаковыми или разными.

"Гидроксиалкил" означает алкильную группировку, как она определена в данном описании, замещенную с использованием одной или более гидроксигрупп, например одной, двух или трех, при условии, что один и тот же атом углерода не несет более одной гидроксигруппы. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1 -(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.

"Гидроксициклоалкил" означает циклоалкильную группировку, как она определена в данном описании, где один, два или три атома водорода в циклоалкильном радикале заменены на заместитель гидрокси. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, 2-, 3- или 4-гидроксициклогексил и тому подобное.

"Алкоксигидроксиалкил" и "гидроксиалкоксиалкил", которые можно использовать взаимозаменяемо, означают алкил, как он определен в данном описании, который замещен по меньшей мере один раз группой гидрокси и по меньшей мере один раз группой алкокси. Таким образом, "алкоксигидроксиалкил" и "гидроксиалкоксиалкил" охватывают, например, 2-гидрокси-3-метокси-пропан-1-ил и тому подобное.

"Фениламинокарбонил" означает группу формулы -C(O)-NR-R', где R представляет собой водород или алкил, как он определен в данном описании, а R' представляет собой фенил.

"Мочевина" или "уреидо " означает группу формулы -NR'-C(O)-NR''R''', где R', R'' и R''' каждый независимо представляет собой водород или алкил.

"Карбамат " означает группу формулы -O-C(O)-NR'R'', где R' и R'' каждый независимо представляет собой водород или алкил.

"Карбокси" означает группу формулы -O-С(O)-OH.

"Сульфонамидо" означает группу формулы -SO₂-NR'R'', где R' и R'' каждый независимо представляет собой водород или алкил.

Термин "возможно замещенный", когда используется вместе с "арилом", "фенилом", "гетероарилом", "циклоалкилом" или "гетероциклилом", означает арил, фенил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, который возможно независимо замещен одним-четырьмя заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гидроксиалкила, галогено, нитро, циано, гидрокси, алкокси, амино, ациламино, моно-алкиламино, ди-алкиламино, галогеноалкила, галогеноалкокси, гетероалкила, -COR, -SO₂R (где R представляет собой водород, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR'R'')_n-COOR (где n равно целому числу от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил, а R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил) или -(CR'R'')_n-COOR (где n равно целому числу от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил, a R^a и R^b независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил). Некоторые предпочтительные возможные заместители для "арила", "фенила", "гетероарила", "циклоалкила" или "гетероциклила" включают алкил, галогено, галогеноалкил, алкокси, циано, амино и алкилсульфонил. Более предпочтительными заместителями являются метил, фтор, хлор, трифторметил, метокси, амино и метансульфонил.

"Уходящая группа" означает группу, имеющую традиционно связываемое с ней значение в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, замещаемые в условиях реакций замещения. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются этим, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, как например метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенофосфиноилокси, возможно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и тому подобное.

"Модулятор" означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Такие взаимодействия включают, но не ограничиваются этим, взаимодействия с участием агониста, антагониста и тому подобного, как определено в данном описании.

"Возможный" или "возможно" означает, что описываемое в дальнейшем событие или обстоятельство может произойти, но не обязательно будет происходить, и что данное понятие включает случаи, когда такое событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда его нет.

Термин "заболевание" и "болезненное состояние" означает любое заболевание, состояние, симптом, расстройство или показание.

Термин "инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" обозначает растворитель, являющийся инертным в условиях описываемой в связи с ним реакции, включая, например бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и тому подобное. Если нет указаний на обратное, растворители, используемые в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.

Термин "фармацевтически приемлемый" означает то, что является полезным в изготовлении фармацевтической композиции, то есть, как правило, безопасным, нетоксичным и не является ни биологически, ни иным образом нежелательным, и включает в себя то, что приемлемо для фармацевтического применения в ветеринарии, а также для людей.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" соединения означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми в том смысле, как определено в данном описании, и которые обладают желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:

соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и тому подобное; или

соли, образованные в том случае, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо заменен на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия; либо образует координационные связи с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и тому подобное. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образованные из уксусной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, соли натрия, калия, кальция, цинка и магния.

Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают полученные присоединением растворителя формы (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), которые определены в данном описании, той же соли присоединения кислоты.

"Защищающая группа" или "защитная группа" означает группу, которая селективно блокирует один из реакционно-способных центров в многофункциональном соединении, в связи с чем химическая реакция может избирательно протекать по другому незащищенному реакционно-способному центру, то есть группу, имеющую традиционно связываемое с ней значение в синтетической органической химии. Некоторые способы по данному изобретению основаны на том, что в реагентах имеются защищающие группы для блокирования реакционно-способных атомов азота и/или кислорода. Например, термины "амино-защитная группа" и "азот-защитная группа" используются в данном описании взаимозаменяемо и относятся к тем органическим группам, которые предназначены для защиты атома азота от нежелательных реакций в процессе осуществления методик синтеза. Типичные азот-защитные группы включают, но не ограничиваются этим, трифторацетил, ацетамидо, бензил (Bn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC) и тому подобное. Специалисту в данной области известно как выбрать группу, удаление которой осуществляется легко и которая обладает способностью быть устойчивой в последующих реакциях.

Термин "сольваты" означает полученные присоединением растворителя формы, которые содержат или стехиометрические, или нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения в кристаллическом твердом состоянии имеют тенденцию захватывать) молекулы растворителя в определенном молярном соотношении, образуя тем самым сольват. Если растворителем является вода, то образующийся сольват представляет собой гидрат, в том случае, когда растворителем является спирт, образующийся сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются в результате объединения одной или более молекул воды с одним из веществ, в которых вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде Н20, при этом такая комбинация способна образовывать один или более чем один гидрат.

Термин "субъект" означает млекопитающих и немлекопитающих. "Млекопитающее" означает любого члена этого класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь этим, людей; приматов, не являющихся людьми, таких как шимпанзе и другие обезьяны и представители рода макак; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и тому подобное. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются этим, птиц и тому подобное. Термин "субъект" не указывает конкретного возраста или пола.

Термин "воспалительное заболевание" означает болезненные состояния или показания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами и могут включать:

(1) заболевания легких: хронические, обструктивные заболевания легких любого генеза, в частности, бронхиальную астму и хроническую обструктивную болезнь легких (COPD); респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS); бронхоэктаз; бронхит различного генеза; все формы рестриктивных заболеваний легких, в частности, аллергический альвеолит; все формы отека легких, в частности, токсический отек легких; все формы интерстициальных заболеваний легких любого генеза, например, лучевой пневмонит; и саркоидоз и гранулематоз, в частности, болезнь Бека;

(2) ревматические заболевания или аутоиммунные заболевания или заболевания суставов: все формы ревматических заболеваний, в особенности ревматоидный артрит, острую ревматическую лихорадку и ревматическую полимиалгию; реактивный артрит; ревматические заболевания мягких тканей; воспалительные заболевания мягких тканей другого генеза; артритоподобные симптомы при дегенеративных заболеваниях суставов (артрозы); травматический артрит; коллагеноз любого генеза, например, системную красную волчанку, склеродермию, полимиозит, дерматомиозит, синдром Шегрена, болезнь Стилла и синдром Фелти;

(3) аллергические заболевания: все формы аллергических реакций, например, ангионевротический отек, поллиноз, аллергические реакции на укусы насекомых, лекарственные средства, производные крови, контрастирующие агенты и т.д., анафилактический шок (анафилаксия), крапивницу, ангионевротический отек и контактный дерматит;

(4) васкулитоподобные заболевания: нодозный панартериит, нодозный полиартериит, височный артериит, гранулематоз Вегенера, гигантоклеточный артериит и нодозную эритему;

(5) дерматологические заболевания: атопический дерматит, в частности, у детей; псориаз; красный волосистый питириаз; эритематозные формы заболеваний, провоцируемые различными пагубными для здоровья факторами, например, излучениями, химическими веществами, продуктами низкого качества и т.д.; буллезные дерматозы; заболевания лихеноидной формы сложной патологии; зуд (например, аллергического генеза); себоррейный дерматит; розовые угри; обыкновенную пузырчатку; мультиформную экссудативную эритему; баланит; вульвит; выпадение волос, например происходящее при гнездной алопеции; и кожные T-клеточные лимфомы;

(6) почечные заболевания: нефротический синдром; и все типы нефрита, например, гломерулонефрит;

(7) заболевания печени: острое разрушение клеток печени; острый гепатит различного генеза, например вирусный, токсический, индуцируемый лекарственными средствами; и хронически агрессивный и/или хронически интермиттирующий гепатит;

(8) желудочно-кишечные заболевания: воспалительные заболевания кишечника, например, регионарный энтерит (болезнь Крона), язвенный колит; гастрит; пептический эзофагит (рефлюкс-эзофагит); и гастроэнтерит другого генеза, такой как нетропическая спру;

(9) проктологические заболевания: анальную экзему; трещины; геморроидальные узлы; и идиопатический проктит;

(10) глазные заболевания: аллергический кератит, увеит или ирит; конъюнктивит; блефарит; неврит зрительного нерва; хориоидит; и метастатическую офтальмию;

(11) заболевания области ушей, носа и горла (ENT): аллергический ринит или поллиноз; наружный отит, например, вызванный контактной экземой, инфекцией и т.д.; и средний отит;

(12) неврологические заболевания: отек головного мозга, в частности, опухолеассоциированный отек