Комбинация инотузумаба озогамицина и торизела для лечения рака

Комбинация инотузумаба озогамицина и торизела для лечения рака

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственная заявка

Данная заявка испрашивает приоритет временной заявки США №61/576,831, поданной 16 декабря 2011, содержание которой во всей его полноте включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способу лечения анормального роста клеток, такого как рак с помощью назначения комбинации инотузумаба озогамицина (CMC-544) и темсиролимуса (42-сложного эфира рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой; CCI-779). В конкретном варианте своего осуществления, представленное изобретение относится к продукту, содержащему инотузумаба озогамицин и темсиролимус для одновременного, раздельного или последовательного его применения для предотвращения, задержки прогрессирования и/или лечения пролиферативного заболевания, в особенности рака.

Предпосылки создания изобретения

В-клетки являются главным элементом иммунного ответа у млекопитающих, поскольку они являются клетками, ответственными за продуцирование антител (гуморальный иммунитет). В-клетки являются совершенно несходными и это разнообразие является критически важным для иммунной системы. Каждая В-клетка внутри хозяина экспрессирует отличающееся антитело - таким образом, одна В-клетка будет экспрессировать антитело специфическое против одного антигена, тогда как другая В-клетка будет экспрессировать антитело специфическое против другого антигена. У человека каждая В-клетка может продуцировать огромное количество молекул антител (то есть приблизительно 10⁷-10⁸). В наиболее типичных случаях созревание В-клетки (и таким образом продуцирование антител) прекращается или существенно уменьшается при нейтрализации чужеродного антигена. Однако, иногда пролиферация определенной В-клетки или плазматической клетки будет продолжаться не ослабляясь; такая пролиферация может привести к раку, называемому "В-клеточной лимфомой или множественной миеломой."

В-клеточные лимфомы включают оба типа заболевания, как лимфому Ходжкина, так и широкий класс неходжкинской лимфомы. Клеточные лимфомы, такие как В-клеточный подтип неходжкинской лимфомы, являются основными факторами смертности от рака. Ответ злокачественных В-клеток на разнообразные формы лечения является разнородным. Например, в случаях, когда существует возможность определения клинической стадии заболевания неходжкинской лимфомой, область применения радиационной терапии может обеспечить надлежащее лечение. Все же, приблизительно половина пациентов умирает от болезни. Devesa et al., J. Nat'l Cancer Inst. 79:701 (1987).

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) являются наиболее распространенными гематологическими злокачественными новообразованиями у взрослых людей, представляющими шестой чаще всего диагносцированный рак в Северной Америке и Европе. Примерно 85% случаев НХЛ являются В-клеточного происхождения и входят в группу гетерогенных злокачественных новообразований, начиная от медленно растущих индолентных и обычно неизлечимых заболеваний и заканчивая более агрессивными, но потенциально излечимыми лимфомами. CD22 экспрессируется в ~60% - >90% случаях В-лимфоидных злокачественных новообразований большинства НХЛ В-клеточного происхождения.

За последние два десятилетия был достигнут большой прогресс в контроле процесса протекания НХЛ. Введение ритуксимаба, моноклинального антитела, направленного против антигена CD20, расположенного на поверхности В-клеток, значительно улучшает результаты лечения у большинства пациентов с НХЛ. Ритуксимаб в комбинации со стандартной химиотерапией обеспечивает улучшенную скорость ответа, продолжительность периода без прогрессирования заболевания и общую выживаемость как при индолентной, так и при агрессивной лимфомах.

Несмотря на терапевтические преимущества, для многих пациентов с лимфомами лечение все еще является проблематичным. Традиционные способы лечения В-клеточных злокачественных новообразований, включающие химиотерапию и радиотерапию, имеют ограниченное применение из-за токсических побочных эффектов. Большинство лимфом поначалу поддаются лечению каким-либо одним из существующих химиотерапевтических средств, но, как правило, опухоли возникают повторно и по прошествии времени становятся трудноподдающимися лечению. Поскольку количество пациентов, проходящих курсы лечения химиотерапией, увеличивается, заболевание становится более резистентным к химиотерапии. Степень среднего ответа на терапию первой линии составляет примерно от 75%, 60% до второй линии, от 50% до третьей линии и от 35-40% до четвертой линии терапии. Скорости ответа на применение одного средства при многократно повторяющихся параметрах схемы лечения, составляющие 20%, считаются положительными и служат обоснованием для дальнейшего изучения.

Кроме того, период ремиссии, наступающий после каждого курса лечения, увеличивается. Пациенты с индолентной лимфомой будут постоянно переносить рецидивы заболевания, и многие будут нуждаться в дополнительных курсах лечения, тогда как более половины пациентов с агрессивной лимфомой не будут проходить дополнительного лечения после стандартных схем лечения. В действительности, многие пациенты с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой (наиболее распространенным подтипом агрессивной лимфомы) трудно поддаются лечению стандартными схемами химиотерапии и/или химиоиммунотерапии и даже у пациентов, у которых достигнут начальный ответ на лечение, часто происходит рецидивирование заболевания.

Для тех, кто страдает от этих заболеваний, прогноз является неблагоприятным, поскольку процент выживаемости для пациентов с лимфомой остается низким. Методики консервативной терапии, основанные на высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток, являются целесообразными только для отдельно выбранных пациентов, и большинство пациентов умирают от самой болезни или от осложнений, возникших вследствие интенсивной терапии. Существует потребность в новых способах лечения этих заболеваний.

Таким образом, существует потребность в разработке новых лекарственных средств и схем лечения опухолевых клеток с меньшей токсичностью и более специфически направленных. Направленные терапии обеспечивают перспективную альтернативу по отношению к стандартной цитотоксической химиотерапии. В отличие от традиционной химиотерапии, они воздействуют на конкретные молекулярные мишени, присутствующие в лимфомных клетках, позволяют пощадить здоровые ткани и таким образом минимизировать токсичность. Комбинация агентов, целенаправленных на специфические компоненты путей передачи сигналов, относящихся к лимфомагенезу, с помощью новых моноклональных антител, представляет собой новейший подход в разработке новых лечебных стратегий у пациентов, которые были первично диагносцированы, переносят рецидив или трудно поддаются лечению ритуксимабом и стандартной химиотерапией.

Иммуноконъюгаты, содержащие член семейства высокоактивных антибактериальных и противоопухолевых средств, в совокупности известных как калихимицины или комплекс LL-E33288 (смотрите патент США №4970198 (1990)), были разработаны для лечения миелом. Наиболее эффективным из калихимицинов является агент, обозначенный γ₁, который в настоящем описании будет упоминаться просто как гамма. Эти соединения содержат метилтрисульфид, который может быть подвергнут реакции взаимодействия с соответствующими тиолами, с образованием дисульфидов и с одновременным введением функциональной группы, такой как гидразид, или другой функциональной группы, которая может быть использована для присоединения производного калихимицина к носителю (смотрите патент США №5053394). Использование конъюгатов "мономерное производное калихимицина/носитель" в современной терапии для различных типов раковых заболеваний ограничено из-за недостаточной доступности специфических нацеливающих агентов (носителей), а также из-за несовершенства технологий конъюгирования, которые, в случае увеличения количества производного калихимицина, конъюгированного с носителем (то есть увеличения нагрузки конъюгата лекарственным средством), приводят к образованию белковых агрегатов. Инотузумаба озогамицин (СМС544) является CD22-специфическим иммуноконъюгатом калихимицина, в котором гуманизированное антитело lgG4 анти-CD22 mAb, G5/44 ковалентно связано с CalichDMH с помощью кислотолабильного AcBut-линкера (Blood 2004; 103:1807-1814). CalichDMH (N-ацетил-гамма-калихимицина диметилгидразид) является производным гамма калихимицина, ДНК-разрушающим ендииновым противоопухолевым антибиотиком (Bioconj Chem 2002:13:40-46). Гамма-калихимицин связывается с малой бороздкой ДНК и с помощью клеточных тиолов осуществляет разрыв двунитевой ДНК (Science 1988; 240: 1198-1201), приводя к апоптозу и гибели клеток. Химиотерапия с направленным воздействием на антитело обеспечивает возможность доставки цитотоксического агента точно к опухолевым клеткам с помощью конъюгирования цитотоксического агента с моноклональным антителом, которое связывается с опухолеспецифическим антигеном. Данная стратегия преимущественно доставляет цитотоксический агент к опухолевым клеткам, минимизирует возможность воздействия цитотоксического агента на здоровые ткани (лишенные нацеливающего агента) и в результате приводит к значительно улучшенному терапевтическому показателю.

Темсиролимус является специфичным ингибитором мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR), ферментом, который регулирует клеточный рост и пролиферацию. Темсиролимус предотвращает переход клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, ингибируя mTOR. mTOR является киназой, которая участвует в передаче сигнала посредством сигнальных путей фактора роста и регулирует метаболические пути, что позволяет опухолям приспособиться к неблагоприятной микросреде. Ингибиторы mTOR, таким образом, обладают способностью ингибировать рост опухолевых клеток, по крайней мере, по двум уровням, непосредственное ингибирующее действие на сигнальные пути мутировавшего фактора роста и опосредованное действие ингибированием mTOR-регулируемых факторов выживания опухолевых клеток.

Темсиролимус (CCI-779, 42-сложный эфир рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты) является структурным аналогом сиролимуса (рапамицина), который был изготовлен для внутривенного введения или для введения пероральным путем для лечения различных злокачественных новообразований. Темсиролимус является противоопухолевым лекарственным средством. Рапамицин является макроциклическим триеновым антибиотиком, продуцируемым бактериями Streptomyces hygroscopicus, который, как было обнаружено, обладает противогрибковой активностью, в частности, против Candida albicans в условиях как in vitro, так и in vivo [С. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H.A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); патент США №3929992; и патент США №3993749]. Кроме того, было установлено, что рапамицин по отдельности (патент США №4885171) или в комбинации с пицибанилом (патент США №4401653) обладает противоопухолевой активностью.

Рапамицин является пригодным для предотвращения или лечения Т-клеточной лейкемии/лимфомы у взрослых [Европейская патентная заявка 525960 А1] и злокачественных карцином [патент США №5206018]. Получение и применение сложных гидроксиэфиров рапамицина, включая CCI-779, описано в патенте США №5362718.

Для пациентов с повторяющимися лимфомами или трудноподдающимися лечению стандартной химиотерапией положительные сдвиги в долгосрочной перспективе могут осуществляться путем разработки альтернативных терапевтических стратегий с меньшей токсичностью и обеспечивающими лучшую направленную доставку препарата к лимфомным клеткам. В последние годы, в клиническую оценку вошли фундаментальные и предклинические лабораторные исследования, которые дают возможность идентифицировать некоторые пути передачи сигнала, которые анормально экспрессированы в лимфомах, и агенты, нацеленные на специфические компоненты этих путей передачи сигнала. Несмотря на то, что некоторые из этих агентов доказали свою эффективность и ассоциируются с лучшим профилем токсичности по сравнению со стандартной химиотерапией, наблюдались частые случаи резистентности, ограничивающие их клиническое применение.

Повышение противоопухолевой эффективности известного противоопухолевого соединения посредством введения его в комбинации с одним или более различными противоопухолевыми лекарственными препаратами для понижения токсических эффектов определенных агентов, в случае применения их по отдельности, и вследствие того, что комбинация обладает большей эффективностью по сравнению со случаями, когда тот или иной агент применяется по отдельности, является очень востребованным в области терапии против рака. Более того, улучшенные терапии против рака составляют большой диапазон нереализованной потребности медицины и идентификацию новых системных терапий и комбинированных схем лечения, необходимых для улучшения результата лечения с помощью направленного выбора лекарственным препаратом всех типов В-клеточных злокачественных новообразований в качестве мишеней. В частности, существует потребность в терапии, которая устранит недостатки существующих схем лечения с помощью применения комбинации иммуноконъюгатов и низкомолекулярных соединений для лечения ряда злокачественных новообразований, включая злокачественные новообразования кроветворной ткани, такие как неходжкинская лимфома (НХЛ), без индуцирования иммунного ответа. Такая улучшенная терапия обладает преимуществом направленного выбора лекарственным препаратом неоднородной группы В-клеточных злокачественных новообразований с помощью применения двух агентов с различным механизмом действий. Кроме того, неходжкинские лимфомы представляют собой неоднородную группу разновидностей рака крови, происходящего из лимфоцитов, разновидности белой кровяной клетки. В связи с этим, пациенты с различными типами В-клеточных неходжкинских лимфом получат лечебный эффект от комбинированной терапии в соответствии с представленным изобретением.

Более того, комбинированная терапия в соответствии с представленным изобретением является потенциально более эффективной и менее токсичной; и таким образом, позволяет осуществить повторное введение относительно низких уровней дозирования двух или более агентов с направленной доставкой к различным типам В-клеточных злокачественных новообразований и в течение длительных периодов лечения.

В дополнение к лечению первично диагносцированных пациентов, новая комбинационная терапия, применяя комбинации агентов направленного действия, такие как конъюгаты антитела с лекарственным препаратом (ADCs), с цитотоксическим агентом представляет собой возможный подход для устранения резистентности, которая может развиться к лечению. Кроме того, повышенная противоопухолевая активность комбинированной терапии является особенно пригодной для популяции пациентов, которые переносят рецидив после лечения инотузумаба озогамицином или темсиролимусом по отдельности, или в случае, если повышенный противоопухолевый эффект снижает токсические эффекты, связанные с лечением, предусматривающим применение инотузумаба озогамицина или темсиролимуса по отдельности. Таким образом, представленное изобретение обеспечивает способы повышения противоопухолевой активности инотузумаба озогамицина и темсиролимуса с помощью новой комбинации и режима ступенчатой терапии.

Краткое описание изобретения

Представленное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей инотузумаба озогамицин или его фармацевтически приемлемую соль;

темсиролимус или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацетически приемлемый носитель или разбавитель.

В одном из вариантов осуществления представленное изобретение относится к первой фармацевтической композиции для применения со второй фармацевтической композицией для достижения противоракового эффекта у млекопитающего, страдающего от рака, где противораковый эффект превышает суммарный противораковый эффект, достигаемый при введении упомянутых первой и второй фармацевтических композиций по отдельности, и где вторая фармацевтическая композиция содержит темсиролимус или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, упомянутая первая фармацевтическая композиция содержит инотузумаба озогамицин или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

В другом варианте осуществления представленное изобретение относится к первой фармацевтической композиции для применения со второй фармацевтической композицией для достижения противоракового эффекта у млекопитающего, страдающего от рака, где противораковый эффект превышает суммарный противораковый эффект, достигаемый при введении упомянутых первой и второй фармацевтических композиций по отдельности, и где вторая фармацевтическая композиция содержит инотузумаба озогамицин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, упомянутая первая фармацевтическая композиция содержит темсиролимус или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

В еще одном варианте осуществления представленное изобретение относится к первой фармацевтической композиции для применения со второй фармацевтической композицией для достижения противоракового эффекта у млекопитающего, страдающего от рака, где противораковый эффект превышает противораковый эффект, достигаемый при введении либо упомянутой первой, либо упомянутой второй фармацевтической композиции, по отдельности, и где вторая фармацевтическая композиция содержит темсиролимус или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, упомянутая первая фармацевтическая композиция содержит инотузумаба озогамицин или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

В другом варианте осуществления представленное изобретение относится к первой фармацевтической композиции для применения со второй фармацевтической композицией для достижения противоракового эффекта у млекопитающего, страдающего от рака, где противораковый эффект превышает противораковый эффект, достигаемый при введении либо упомянутой первой, либо упомянутой второй фармацевтической композиции, по отдельности, и где вторая фармацевтическая композиция содержит инотузумаба озогамицин или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, упомянутая первая фармацевтическая композиция содержит темсиролимус или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества комбинации инотузумаба озогамицина и темсиролимуса.

В другом варианте своего осуществления представленное изобретение относится к первой и второй фармацевтическим композициям представленного изобретения, где упомянутый противораковый эффект обеспечивается против рака, выбранного из группы, включающей гематологические злокачественные опухоли, неходжкинскую лимфому (НХЛ), включающую фолликулярную НХЛ или агрессивную НХЛ (преимущественно, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому [ДКБКЛ]), острую миелоидную лейкемию (ОМЛ), хроническую миелоидную лейкемию (ХМЛ), острую лимфобластную лейкемию (ОЛЛ), В-клеточные злокачественные новообразования и миелодиспластический синдром (МДС), миелопролиферативные заболевания (МПЗ), Т-клеточную острую лимфобластную лейкемию (Т-ОЛЛ), В-клеточную острую лимфобластную лейкемию (В-ОЛЛ), рак легких, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак головного мозга, глиобластому, нейробластому, плоскоклеточный рак, рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, меланому кожи или интраокулярную меланому, рак матки, рак яичников, колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак заднепроходной области, рак желудочно-кишечного тракта, рак желудка, рак молочных желез, гинекологический рак, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак толстого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечной железы, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак яичка, рак простаты, хроническую или острую лейкемию, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почек или мочеточника, почечно-клеточную карциному, карциному почечной лоханки, неоплазмы центральной нервной системы ("ЦНС"), первичную лимфому ЦНС, опухоли позвоночного столба, глиому ствола головного мозга, аденому гипофиза, солидные опухоли у детей или комбинацию одного или более из вышеуказанных типов раковых заболеваний.

В еще одном варианте осуществления представленное изобретение относится к набору для обеспечения терапевтического эффекта у млекопитающего, содержащему терапевтически эффективное количество инотузумаба озогамицина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в первой единичной дозированной лекарственной форме; терапевтически эффективное количество темсиролимуса или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель во второй единичной дозированной лекарственной форме; и контейнера, предназначенного для вмещения упомянутых первой и второй единичных дозированных лекарственных форм.

В другом варианте осуществления представленное изобретение относится к лекарственной форме, обеспечивающей терапевтический эффект у млекопитающего, содержащей терапевтически эффективное количество инотузумаба озогамицина или его фармацевтически приемлемой соли; терапевтически эффективное количество темсиролимуса или его фармацевтически приемлемой соли; и один или более фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей.

В еще одном варианте осуществления изобретения наборы и лекарственная форма предназначены для лечения рака, где рак выбирают из группы, включающей:

гематологические злокачественные опухоли, неходжкинскую лимфому (НХЛ), включающую фолликулярную НХЛ или агрессивную НХЛ (преимущественно диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому [ДКБКЛ]), острую миелоидную лейкемию (ОМЛ), хроническую миелоидную лейкемию (ХМЛ), острую лимфобластную лейкемию (ОЛЛ), В-клеточные злокачественные новообразования и миелодиспластический синдром (МДС), миелопролиферативные заболевания (МПЗ), Т-клеточную острую лимфобластную лейкемию (Т-ОЛЛ), В-клеточную острую лимфобластную лейкемию (В-ОЛЛ), рак легких, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак головного мозга, глиобластому, нейробластому, плоскоклеточный рак, рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, меланому кожи или интраокулярную меланому, рак матки, рак яичников, колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак заднепроходной области, рак желудочно-кишечного тракта, рак желудка, рак молочных желез, гинекологический рак, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак толстого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечной железы, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак яичка, рак простаты, хроническую или острую лейкемию, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почек или мочеточника, почечно-клеточную карциному, карциному почечной лоханки, неоплазмы центральной нервной системы ("ЦНС"), первичную лимфому ЦНС, опухоли позвоночного столба, глиому ствола головного мозга, аденому гипофиза, солидные опухоли у детей или комбинацию одного или более из вышеуказанных типов раковых заболеваний. Способ лечения рака, включающего стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, либо одновременно, либо последовательно, один за другим эффективного количества инотузумаба озогамицина и темсиролимуса.

В другом варианте осуществления представленное изобретение относится к способу лечения рака, включающему стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, либо одновременно, либо последовательно, один за другим эффективного количества инотузумаба озогамицина и темсиролимуса.

В еще одном варианте своего осуществления представленное изобретение относится к способу лечения субъекта, нуждающегося в терапевтическом лечении, включающему введение упомянутому субъекту инотузумаба озогамицина или его фармацевтически приемлемой соли; и темсиролимуса или его фармацевтически приемлемой соли; в котором инотузумаба озогамицин и темсиролимус, каждый, вводятся независимо друг от друга, необязательно в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. В еще одном варианте осуществления изобретения, инотузумаба озогамицин и темсиролимус вводятся одновременно. В еще одном варианте реализации изобретения, инотузумаба озогамицин и темсиролимус вводятся параллельно.

В одном из вариантов осуществления представленное изобретение относится к способу лечения рака, в котором инотузумаба озогамицин вводять при дозе, составляющей от 0,4 мг/м² до 1,8 мг/м², каждые 4 недели в течение 6 циклов и темсиролимус вводят при дозе от 5 до 175 мг/неделя до тех пор, пока заболевание прогрессирует. В одном из вариантов своего осуществления представленное изобретение относится к способу лечения рака, в котором инотузумаба озогамицин и темсиролимус вводят до 24 недель. В другом варианте своего осуществления представленное изобретение относится к способу лечения рака, в котором доза инотузумаба озогамицин составляет от 0,4 до 1,8 мг/м²/доза. В другом варианте своего осуществления представленное изобретение относится к способу лечения рака, в котором доза темсиролимуса составляет от 10 до 175 мг/доза. В другом варианте своего осуществления представленное изобретение относится к способу лечения рака, в котором доза инотузумаба составляет от 0,4 до 0,8 мг/м² каждые 4 недели. В еще одном варианте своего осуществления представленное изобретение относится к способу лечения рака, в котором доза темсиролимуса составляет от 5 мг до 25 мг каждую неделю. В еще одном варианте своего осуществления представленное изобретение относится к способу лечения рака, в котором дозирование темсиролимуса начинается с 8-го дня курса лечения.

В одном из вариантов осуществления представленное изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака, где рак представляет собой НХЛ или ОЛЛ.

В одном из вариантов осуществления представленное изобретение относится к фармацевтической композиции, приемлемой для лечения рака, содержащей инотузумаба озогамицин и темсиролимус в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, где рак чувствителен к комбинации инотузумаба озогамицина и темсиролимуса, и где противораковый эффект, достигаемый с помощью комбинации инотузумаба озогамицина и темсиролимуса, превышает противораковый эффект, обеспечиваемый либо инотузумаба озогамицином, либо темсиролимусом по отдельности, и превышает суммарный эффект инотузумаба озогамицина и темсиролимуса.

В одном из вариантов осуществления представленное изобретение относится к фармацевтической композиции, приемлемой для лечения рака, содержащей инотузумаба озогамицин и темсиролимус в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, где инотузумаба озогамицин и темсиролимус применяются в комбинации или изготовлены в виде единой лекарственной формы.

Подробное описание изобретениия

Представленное изобретение относится к комбинациям инотузумаба озогамицина (CMC-544) и темсиролимуса (42-сложный эфир рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой; CCI-779) и их применению при лечении рака. Кроме того, представленное изобретение также относится к комбинациям инотузумаба озогамицина и сиролимуса (рапамицина). В конкретном варианте осуществления, представленное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей инотузумаба озогамицин и темсиролимус, и необязательно, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения, в частности для лечения В-клеточных злокачественных новообразований; к использованию такой комбинации для получения лекарственного препарата для задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания, такого как В-клеточные злокачественные новообразования; к серийной упаковке или продукту, содержащих такую комбинацию; и к способу лечения теплокровных животных, особенно человека.

В частности, представленное изобретение относится к способам и композициям, относящимся к комбинации двух агентов с отличающимся механизмом действия для лечения В-клеточных злокачественных новообразований. В представленном изобретении, ингибитор mTOR, темсиролимус, вводится в комбинации с инотузумаба озогамицином, антитело-направленной химиотерапии. Оба агента проявляют значительную клиническую активность у пациентов с рецидивирующей/трудноподдающейся лечению лимфомами, которые продолжают прогрессировать после проведения нескольких линий стандартного лечения.

В определенных вариантах осуществления изобретения, комбинированная терапия предусматривает введение инотузумаба озогамицина и темсиролимуса.

Инотузумаба озогамицин:

описывается в патентной заявке США №10/428894.

Темсиролимус (CCI-779):

описывается в патенте США №5362718, который включен в настоящий документ путем ссылки.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения или комбинации соединений, с помощью которого можно лечить заболевание; ослаблять, облегчать или устранять один или более симптомов конкретного заболевания; или предотвращать, или задерживать начало одного или более симптомов заболевания.

Термин "фармацевтически приемлемый", использованный в данном документе, подразумевает, что соединение или комбинация соединений являются совместимыми с другими ингредиентами рецептуры и безвредными для пациента, или обладают преимуществом допустимого риска.

Термин "лечение", использованный в данном документе, если не указано иначе, означает реверсию, улучшение состояния, подавление прогрессирования или предупреждение расстройства или состояния, к которому применяется данный термин, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин "терапия", использованный в данном документе, если не указано иначе, означает действие лечения так же, как и "лечение", обозначенное непосредственно выше.

Фраза "способ лечения" или ее эквивалент, когда она применяется, например, к раку, относится к процедуре или курсу воздействия, который предусматривает уменьшение или уничтожение количества раковых клеток у пациента, и/или для облегчения симптомов рака. "Способ лечения" рака или другого пролиферативного расстройства необязательно означает, что раковые клетки или другое расстройство будут, действительно, ликвидированы, что количество клеток или расстройство будут, действительно, снижены или, что симптомы рака или другого расстройства будут, действительно, облегчены. Во многих случаях, способ лечения рака будет осуществлен даже при низкой вероятности успеха, но который, с учетом анамнеза заболевания и оцененной вероятности выживания пациента, тем не менее, в целом считается эффективным образом действий.

Термин "противораковая терапия", использованный в данном документе, относится ко всем типам терапий для лечения раковых заболеваний или новообразований, или злокачественных опухолей, обнаруженных у млекопитающих, включая людей, которые включают лейкемию, лимфому, меланому, опухоли печени, молочных желез, яичников, простаты, желудка, поджелудочной железы, легких, почек, толстой кишки и центральной нервной системы.

Настоящее изобретение относится к новой комбинированной терапии с применением инотузумаба озогамицина и темсиролимуса, которая уменьшает рост раковых клеток без возрастания профиля токсичности, по сравнению с отдельными лекарственными препаратами. Инотузумаба озогамицин и темсиролимус продуцируют стандартные побочные эффекты химиотерапии рака, в случае применения их по отдельности при терапевтических дозах. Новая комбинированная терапия представленного изобретения обеспечивает способ, в котором инотузумаба озогамицин и темсиролимус вводятся при низших дозах с сопоставимой эффективностью, создавая возможность для более частого дозирования. Кроме того, комбинированная терапия представленного изобретения может понижать степень тяжести заболевания или частоту проявления побочных эффектов и/или может снижать вероятность возникновения резистентности к лекарственному препарату.

"Комбинированная терапия" или введение "в комбинации с" одним или более дополнительными терапевтическими агентами включает одновременное, параллельное и последовательное введение в любом порядке. Ведение компонентов комбинированных лекарственных препаратов представленного изобретения может осуществляться одновременно, по отдельности или последовательно, один за другим.

В соответствии с представленным изобретением обеспечивается способ лечения раковых заболеваний, включающий одновременное, параллельное или последовательное введение инотузумаба озогамицина и темсиролимуса. Например, инотузумаба озогамицин может вводиться перед темсиролимусом или после, или одновременно с темсиролимусом.

Термин одновременное введение, использованный в данном документе относительно введения лекарственных препаратов, относится к введению лекарственных препаратов, таким образом, что определенные лекарственные препараты находятся внутри организма субъекта в одно и то же время. В дополнение к совместному введению лекарственных препаратов (одним и тем же путем или альтернативными путями), одновременное введение может включать введение лекарственных препаратов (одним и тем же путем или альтернативными путями) в разные моменты времени.

Несмотря на то, что одновременное введение инотузумаба озогамицина и темсиролимуса может поддерживаться в течение всего периода лечения или предупреждения заболевания, противораковая активность может также обеспечиваться последующим введением одного соединения по отдельности (например, темсиролимуса без инотузумаба озогамицина вслед за комбинированной терапией, или альтернативно, инотузумаба озогамицина без темсиролимуса вслед за комбинированной терапией).

Таким образом, дополнительный вариант осуществления изобретения, который относится к способу лечения рака, включающий: (а) стартовую фазу лечения, включающую одновременное введение инотузумаба озогамицина и темсиролимуса; и (b) последующую фазу лечения, включающую введение инотузумаба озогамицина без темсиролимуса. Кроме того, обеспечивается способ лечения рака, включающий: (а) стартовую фазу лечения, включающую одновременное введение инотузумаба озогамицина и темсиролимуса; и (b) последующую фазу лечения, включающую введение темсиролимуса без инотузумаба озогамицина.

В одном из вариантов осуществления изобретения, режим дозирования приспосабливают к конкретным состояниям пациентов, ответной реакции и комплекса проводимых курсов лечения, в порядке, являющимся стандартным для любой терапии, и может нуждаться в корректировке в соответствии с изменениями в состояниях и/или с учетом других клинических состояний.

Пациент может быть любым млекопитающим, страдающим от В-клето