Хинолинкарбоксамидные и хинолинкарбонитрильные производные в качестве mglur2-негативных аллостерических модуляторов, композиции и их применение
Патент 2610262
Авторы
- БУНГАРД Кристофер Джеймс (US)
- ДЕ ЛЕОН Пабло (US)
- КОНВЕРСО Антонелла (US)
- МАНИКОВСКИ Джесс Джозеф (US)
- МЕЙССНЕР Роберт (US)
- МЫН Чжаоян (US)
- МЭНЛИ Питер Дж. (US)
- ПЕРКИНС Джеймс Дж. (US)
- РАДД Майкл Т. (US)
- ХАННИ Барбара (US)
- ХАРТИНГ Тимоти Джон (US)
- ШУ Юхэн (US)
Правообладатели
Классы МПК
- A61K31/4725 - содержащие дополнительно гетероциклические кольца
- A61P25/04 - анальгетики центрального действия, например опиоиды
- A61P25/20 - снотворные средства; седативные средства
- A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
- C07D215/48 - атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)
- C07D401/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
- C07D401/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца
Хинолинкарбоксамидные и хинолинкарбонитрильные производные в качестве mglur2-негативных аллостерических модуляторов, композиции и их применение
Иллюстрации
Изобретение относится к области органической химии, а именно к хинолинкарбоксамидным производным указанных ниже структур. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе одного из указанных соединений, применению указанных соединений для лечения заболевания или нарушения, опосредованного mGluR2, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, расстройства настроения, болевые расстройства и расстройства сна. Технический результат: получены новые хинолинкарбоксамидные производные, обладающие полезными биологическими свойствами. 23 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 табл., 310 пр.
Реферат
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение касается некоторых хинолинкарбоксамидных и хинолинкарбонитрильных производных, их солей, содержащих их фармацевтических композиций и их применения в лечении организма человека. Хинолинкарбоксамидные производные по изобретению являются модуляторами метаботропного рецептора глутамата 2 (mGluR2) и поэтому полезны в лечении болезни Альцгеймера и других заболеваний, опосредованных рецептором mGluR2.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Болезнь Альцгеймера представляет собой общее нейродегенеративное заболевание, поражающее пожилых людей, приводящее к прогрессирующему нарушению памяти, потере речевых и зрительно-пространственных навыков и расстройствам поведения. Было продемонстрировано, что модуляция метаботропного рецептора глутамата 2, который распространен в коре головного мозга и гиппокампе и регулирует высвобождение глутамата - основного возбуждающего нейромедиатора мозга в ключевых нервных синапсах, играет главную роль в когнитивной переработке информации. Кроме того, модуляция mGluR2 улучшает когнитивное функционирование в преклинических состояниях (Higgins,G.A. et al. (2004) Pharmacological manipulation of mGlu2 receptors influences cognitive performance in the rodent. Neuropharmacology 46, 907-917).
Известно, что метаботропные рецепторы глутамата содержат один или более аллостерических участков, которые могут изменять сродство, с которым глутамат и другие лиганды mGluR связываются с первичными участками связывания или ортостерическими участками. Поскольку ортостерический участок связывания является высококонсервативным для всех известных метаботропных рецепторов глутамата, функциональная селективность может быть лучше всего достигнута через аллостерическое взаимодействие с рецептором.
Некоторые замещенные хинолинкарбоксамиды и хинолинкарбонитрилы известны из уровня техники. Смотри, например, заявки на патент США № 2008/0188521, WO2007/038865, WO1996/13500, каждая из которых раскрывает соединения как ингибиторы лейкотриенов, и заявку на патент Канады № 2169231, раскрывающую соединения как ингибиторы лейкотриенов и ингибиторы SRS-A. Сохраняется потребность в данной области в новых соединениях, являющихся эффективными в качестве неконкурентных модуляторов mGluR2 и/или негативных аллостерических модуляторов (NAM) mGluR2.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложены некоторые новые замещенные хинолинкарбоксамидные и хинолинкарбонитрильные производные, которые в совокупности или в отдельности именуются здесь как "соединение (соединения) по изобретению", как описано здесь. Соединения по изобретению полезны в качестве неконкурентных антагонистов mGluR2 или негативных аллостерических модуляторов (NAM) mGluR2 и в способах лечения пациента (предпочтительно человека) от болезней или расстройств, в которые вовлечен рецептор mGluR2-NAM, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения и другие расстройства настроения, болевые расстройства и расстройства сна, посредством введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также касается фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, и применения соединений и фармацевтических композиций по изобретению в лечении таких заболеваний.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном из вариантов осуществления предлагаются соединения по изобретению, которые имеют структурную формулу (I):
,
или их стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного стереоизомера, где:
цикл A означает группу, выбираемую из группы, состоящей из фенила, -(C5-C6)-циклоалкила, -(C5-C6)-циклоалкенила, -пиридинила, пиримидинила, -пиразолила, -тиенила, -тиазолила, -тиадиазолила и -оксазолила;
RQ выбирают из группы, состоящей из -CN и -C(O)NH2;
-L- означает связь или двухвалентную группу, выбираемую из группы, состоящей из:
-(C(R1L)2)P-, -C(O)-, -S(O)- и -S(O)2-;
p равно 1, 2 или 3;
каждый из R1L независимо выбирают из группы, состоящей из H, -CH3, -CF3, -OH, -C(O)-, галогена, -циклопропила, -O-CH3 и -O-CF3;
R1 выбирают из группы, состоящей из:
(1) гетероциклоалкила и гетероциклоалкенила,
где указанный гетероциклоалкил и указанный гетероциклоалкенил представляют собой моноциклические или полициклические системы колец, содержащие от 3 до 10 циклических атомов, в которых 1, 2 или 3 атома каждой из указанных циклических систем представляют собой циклический гетероатом, независимо выбираемый из группы, состоящей из N, S, S(O), S(O)2 и O,
и где каждая из указанных гетероциклоалкильных групп и каждая из указанных гетероциклоалкенильных групп является незамещенной или замещенной 1-5 группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из оксо, CN, -OH, галогена, -(C1-C6)-алкила, гидроксизамещенного -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-алкинила, -(C1-C6)-галогеналкила, гидроксизамещенного -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -(С3-С8)-циклоалкила, -алкилциклоалкила, -CH(OH)циклоалкила, фенила, -алкилфенила, моноциклического гетероарила, -алкил-моноциклического гетероарила, -(С3-С8)-спироциклоалкила, -(С3-С8)-спирогетероциклоалкила, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6)-алкила, -С(O)O(C1-C6)-алкила, -N(R1A)C(O)-(C1-C6)-алкила, -N(R1A)2, -C(O)N(R1A)2, -S(O)2H, -S(O)-фенила, -S(O)-(C1-C6)-алкилфенила, -S(O)2-фенила, -S(O)2-(C1-C6)-алкилфенила, -S(O)2OH и -S(O)2-(C1-C6)-алкила,
где каждую из R1A групп независимо выбирают из группы, состоящей из H и -(C1-C6-алкила);
(2) гетероарила,
где указанный гетероарил представляет собой моноциклическую или полициклическую систему колец, содержащую от 5 до 10 циклических атомов, в которой 1-4 атома указанной циклической системы представляют собой циклический атом азота,
и где указанный гетероарил является незамещенным или замещенным 1-5 группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из оксо, CN, -OH, галогена, -(C1-C6)-алкила, гидроксизамещенного -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-алкинила, -(C1-C6)-галогеналкила, гидроксизамещенного -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -(С3-С8)-циклоалкила, -алкилциклоалкила, -CH(OH)циклоалкила, фенила, -алкилфенила, моноциклического гетероарила, -алкил-моноциклического гетероарила, -(С3-С8)-спироциклоалкила, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6)-алкила, -С(O)O(C1-C6)-алкила, -N(R1B)C(O)-(C1-C6)-алкила, -N(R1B)2, -C(O)N(R1B)2, -S(O)2H, -S(O)-фенила, -S(O)-(C1-C6)-алкилфенила, -S(O)2-фенила, -S(O)2-(C1-C6)-алкилфенила, -S(O)2OH и -S(O)2-(C1-C6)-алкила,
где каждую из R1B групп независимо выбирают из группы, состоящей из H и -(C1-C6-алкила);
при условии, что R1 не является незамещенным или замещенным триазолилом, и при дополнительном условии, что когда R1 означает замещенный оксадиазолил, замещенный тиазолил или замещенный тиадиазолил, то -L- выбирают из группы, состоящей из -(C(R1L)2)P- и
(3) фенила,
где указанный фенил является незамещенным или замещенным 1-5 группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из оксо, CN, -OH, галогена, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-алкинила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -(С3-С8)-циклоалкила, -алкилциклоалкила, -CH(OH)циклоалкила, моноциклического гетероарила, -алкил-моноциклического гетероарила, -(С3-С8)-спироциклоалкила, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6)-алкила, -С(O)O(C1-C6)-алкила, -N(R1C)C(O)-(C1-C6)-алкила, -N(R1C)2, -C(O)N(R1C)2, -S(O)2H, -S(O)-фенила, -S(O)-(C1-C6)-алкилфенила, -S(O)2-фенила, -S(O)2-(C1-C6)-алкилфенила, -S(O)2OH и -S(O)2-(C1-C6)-алкила,
где каждую из R1C групп независимо выбирают из группы, состоящей из H и -(C1-C6-алкила);
(4) H и -(C1-C6)-алкила;
(5) -CH2N(R1D)R1E, где:
R1D выбирают из группы, состоящей из H, -(C1-C6)-алкила и -C(O)OR1F; и
R1E выбирают из группы, состоящей из -O-(C1-C6)-алкила, гетероалкила, -алкил-C(O)N(R1F) и -C(O)OR1F,
где каждый R1F независимо выбирают из группы, состоящей из H и -(C1-C6)-алкила; и
(6) -CH2N(R1F)OR1G, где:
R1F выбирают из группы, состоящей из H, -(C1-C6)-алкила и -C(O)OR1F, и
R1G выбирают из группы, состоящей из H и -(C1-C6)-алкила;
n равно 0, 1, 2 или 3;
каждый из R2 (когда присутствует) независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -OH, -(C1-C6)-алкила, -O-(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-галогеналкила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -NH2, -NH(C1-C6)-алкила, -N(C1-C6-алкила)2, -С(O)O(C1-C6)-алкила и фенила; и
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода и фтора.
В одном из вариантов осуществления предложены соединения по изобретению, которые имеют структурную формулу (I):
,
или их стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного стереоизомера, где:
цикл A означает группу, выбираемую из группы, состоящей из фенила, -(C5-C6)-циклоалкила, -(C5-C6)-циклоалкенила, -пиридинила, пиримидинила, -пиразолила и -тиенила;
RQ выбирают из группы, состоящей из: -CN и -C(O)NH2;
-L- означает связь или двухвалентную группу, выбираемую из группы, состоящей из:
-(C(R1L)2)P-, -S(O)- и -S(O)2-;
p равно 1, 2 или 3;
каждый из R1L независимо выбирают из группы, состоящей из: H, -CH3, -CF3, -OH, -C(O)-, галогена, -циклопропила, -O-CH3 и -O-CF3;
R1 выбирают из группы, состоящей из:
(1) гетероциклоалкила и гетероциклоалкенила,
где указанный гетероциклоалкил и указанный гетероциклоалкенил представляют собой моноциклические или полициклические системы колец, содержащие от 3 до 10 циклических атомов, в которых 1, 2 или 3 атома каждой из указанных циклических систем представляют собой циклический гетероатом, независимо выбираемый из группы, состоящей из N, S, S(O), S(O)2 и O,
и где каждая из указанных гетероциклоалкильных групп и каждая из указанных гетероциклоалкенильных групп является незамещенной или замещенной 1-4 группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из оксо, CN, -OH, галогена, -(C1-C6)-алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещенным гидроксилом, -(C1-C6)-алкинила, -(C1-C6)-галогеналкила, гидроксизамещенного -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -(С3-С8)-циклоалкила, -алкилциклоалкила, -CH(OH)циклоалкила, фенила, -алкилфенила, моноциклического гетероарила, -алкил-моноциклического гетероарила, -(С3-С8)-спироциклоалкила, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6)-алкила, -С(O)O(C1-C6)-алкила, -N(R1A)C(O)-(C1-C6)-алкила, -N(R1A)2, -C(O)N(R1A)2, -S(O)2H, -S(O)-фенила, -S(O)-(C1-C6)-алкилфенила, -S(O)2-фенила, -S(O)2-(C1-C6)-алкилфенила, -S(O)2OH и -S(O)2-(C1-C6)-алкила,
где каждую из R1A групп независимо выбирают из группы, состоящей из H и -(C1-C6-алкила);
(2) гетероарила,
где указанный гетероарил представляет собой моноциклическую или полициклическую систему колец, содержащую от 5 до 10 циклических атомов, в которой 1-4 атома указанной циклической системы представляют собой циклический атом азота,
и где указанный гетероарил является незамещенным или замещенным 1-4 группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из оксо, CN, -OH, галогена, -(C1-C6)-алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещенным гидроксилом, -(C1-C6)-алкинила, -(C1-C6)-галогеналкила, гидроксизамещенного -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -(С3-С8)-циклоалкила, -алкилциклоалкила, -CH(OH)циклоалкила, фенила, -алкилфенила, моноциклического гетероарила, -алкил-моноциклического гетероарила, -(С3-С8)-спироциклоалкила, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6)-алкила, -С(O)O(C1-C6)-алкила, -N(R1B)C(O)-(C1-C6)-алкила, -N(R1B)2, -C(O)N(R1B)2, -S(O)2H, -S(O)-фенила, -S(O)-(C1-C6)-алкилфенила, -S(O)2-фенила, -S(O)2-(C1-C6)-алкилфенила, -S(O)2OH и -S(O)2-(C1-C6)-алкила,
где каждую из R1B групп независимо выбирают из группы, состоящей из H и -(C1-C6-алкила);
при условии, что R1 не является незамещенным или замещенным триазолилом, и при дополнительном условии, что когда R1 означает замещенный оксадиазолил, замещенный тиазолил или замещенный тиадиазолил, то -L- выбирают из группы, состоящей из -(C(R1L)2)P- и
(3) фенила,
где указанный фенил является незамещенным или замещенным 1-4 группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из оксо, CN, -OH, галогена, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-алкинила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -(С3-С8)-циклоалкила, -алкилциклоалкила, -CH(OH)циклоалкила, моноциклического гетероарила, -алкил-моноциклического гетероарила, -(С3-С8)-спироциклоалкила, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6)-алкила, -С(O)O(C1-C6)-алкила, -N(R1C)C(O)-(C1-C6)-алкила, -N(R1C)2, -C(O)N(R1C)2, -S(O)2H, -S(O)-фенила, -S(O)-(C1-C6)-алкилфенила, -S(O)2-фенила, -S(O)2-(C1-C6)-алкилфенила, -S(O)2OH и -S(O)2-(C1-C6)-алкила,
где каждую из R1C групп независимо выбирают из группы, состоящей из H и -(C1-C6-алкила);
(4) H и -(C1-C6)-алкила;
(5) -CH2N(R1D)R1E, где:
R1D выбирают из группы, состоящей из H, -(C1-C6)-алкила и -C(O)OR1F; и
R1E выбирают из группы, состоящей из -O-(C1-C6)-алкила, гетероалкила, -алкил-C(O)N(R1F) и -C(O)OR1F,
где каждый R1F независимо выбирают из группы, состоящей из H и -(C1-C6)-алкила;
n равно 0, 1, 2 или 3;
каждый из R2 (когда присутствует) независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -OH, -(C1-C6)-алкила, -O-(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-галогеналкила, -С(O)O(C1-C6)-алкила и фенила; и
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода и фтора.
В одном из вариантов осуществления в формуле (I) n равно 0.
В одном из вариантов осуществления в формуле (I) n равно 1.
В одном из вариантов осуществления в формуле (I) n равно 2.
В одном из вариантов осуществления в формуле (I) n равно 3.
В одном из вариантов осуществления в формуле (I) n равно 0, 1, 2 или 3, и каждый из R2 независимо выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Br, метила, этила, пропила, изопропила, н-пропила, изобутил, н-бутила, трет-бутила, -OCH3, -OCH2CH3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -CH2CFH2, -CH2CF2H, -CH2CF3, -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2 и фенила.
В одном из вариантов осуществления предложены соединения по изобретению, которые имеют структурную формулу (II):
,
или их фармацевтически приемлемая соль, где R1, RQ, -L-, n, R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I).
В альтернативном варианте осуществления формулы (II) предлагается соединение формулы (II.1):
,
или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, RQ, -L-, n, R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I).
В другом альтернативном варианте осуществления соединений формулы (II) предложено соединение формулы (II.2):
,
или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, RQ, -L-, n, R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I).
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (II), (II.1) и (II.2) n равно 0.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (II), (II.1) и (II.2) n равно 1, и каждый из R2 является таким, как определено в формуле (I).
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (II), (II.1) и (II.2) n равно 2, и каждый из R2 независимо является таким, как определено в формуле (I).
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (II), (II.1) и (II.2) n равно 3, и каждый из R2 независимо является таким, как определено в формуле (I).
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (II), (II.1) и (II.2) n равно 0, 1, 2 или 3, и каждый из R2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -OH, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -O-(C1-C6)-галогеналкила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2 и фенила.
В одном из вариантов осуществления предложены соединения по изобретению, которые имеют структурную формулу (III):
,
или их фармацевтически приемлемая соль, где m равно 0, 1 или 2, пунктирная линия означает необязательную двойную связь, и R1, RQ, -L-, n, R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I).
В альтернативном варианте осуществления соединений формулы (III) предложено соединение формулы (III.1):
,
или его фармацевтически приемлемая соль, где m равно 0, 1 или 2, пунктирная линия означает необязательную двойную связь, и R1, RQ, -L-, n, R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I).
В другом альтернативном варианте осуществления соединений формулы (III) предложено соединение формулы (III.2):
,
или его фармацевтически приемлемая соль, где m равно 0, 1 или 2, пунктирная линия означает необязательную двойную связь, и R1, RQ, -L-, n, R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I).
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (III), (III.1) и (III.2) группу выбирают из группы, состоящей из:
где n и каждый из R2 являются такими, как определено в формуле (I).
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (III), (III.1) и (III.2) каждый из R2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -OH, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -O-(C1-C6)-галогеналкила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2 и фенила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (III), (III.1) и (III.2) m равно 0, и n равно 0.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (III), (III.1) и (III.2) m равно 0, n равно 1, и R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -OH, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -O-(C1-C6)-галогеналкила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2 и фенила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (III), (III.1) и (III.2) m равно 0, n равно 2, и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -OH, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -O-(C1-C6)-галогеналкила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2 и фенила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (III), (III.1) и (III.2) m равно 0, n равно 3, и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -OH, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -O-(C1-C6)-галогеналкила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2 и фенила.
В одном из вариантов осуществления предложены соединения по изобретению, которые имеют структурную формулу (IV):
,
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
цикл A означает группу, выбираемую из группы, состоящей из -пиридинила, пиримидинила, -пиразолила, -тиенила, -тиазолила, -тиадиазолила и –оксазолила, и R1, RQ, -L-, n, R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I).
В альтернативном варианте осуществления соединений формулы (IV) предложено соединение формулы (IV.1):
,
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
цикл A означает группу, выбираемую из группы, состоящей из -пиридинила, пиримидинила, -пиразолила, -тиенила, -тиазолила, -тиадиазолила и –оксазолила, и R1, RQ, -L-, n, R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I).
В другом альтернативном варианте осуществления соединений формулы (IV) предложено соединение формулы (IV.2):
,
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
цикл A означает группу, выбираемую из группы, состоящей из -пиридинила, пиримидинила, -пиразолила, -тиенила, -тиазолила, -тиадиазолила и –оксазолила, и R1, RQ, -L-, n, R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I).
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает пиразолил, который является незамещенным или замещенным 1-2 R2 группами.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает тиенил, который является незамещенным или замещенным 1-3 R2 группами.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает пиридинил, который является незамещенным или замещенным 1-3 R2 группами.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает пиримидинил, который является незамещенным или замещенным 1-3 R2 группами.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает -тиазолил, который является незамещенным или замещенным 1-2 R2 группами.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает -тиадиазолил, который является незамещенным или замещенным 1 R2 группой.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает -оксазолил, который является незамещенным или замещенным 1-2 R2 группами.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) n равно 0.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) n равно 0, 1, 2 или 3, и каждый из R2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -OH, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -O-(C1-C6)-галогеналкила и фенила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) n равно 0, 1, 2 или 3, и каждый из R2 независимо выбирают из группы, состоящей из -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, фенила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) n равно 1, и каждый из R2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -OH, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -O-(C1-C6)-галогеналкила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2 и фенила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) n равно 1, и R2 выбирают из группы, состоящей из галогена. В одном из таких вариантов осуществления R2 означает фтор.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) n равно 2, и каждый из R2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила и фенила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает пиразолил, и группу выбирают из группы, состоящей из: где каждый из R2 независимо является таким, как определено в формуле (I). В другом таком варианте осуществления R2 выбирают из группы, состоящей из -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила и фенила. В другом таком варианте осуществления n равно 1 или 2, и каждый из R2 независимо выбирают из группы, состоящей из -(C1-C6)-алкила и фенила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает пиразолил, и группа означает где каждый из R2 независимо является таким, как определено в формуле (I). В другом таком варианте осуществления R2 выбирают из группы, состоящей из -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила и фенила. В другом таком варианте осуществления каждый из R2 независимо выбирают из группы, состоящей из -(C1-C6)-алкила и фенила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает пиразолил, и группа означает где R2 является таким, как определено в формуле (I). В другом таком варианте осуществления R2 выбирают из группы, состоящей из -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила и фенила. В другом таком варианте осуществления R2 выбирают из группы, состоящей из -(C1-C6)-алкила и фенила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает тиенил, и группа означает где R2 является таким, как определено в формуле (I). В другом таком варианте осуществления R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -циклопропила, -циклобутила и -циклопентила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает пиридинил, и группа означает где каждый из R2 и n является таким, как определено в формуле (I). В другом таком варианте осуществления R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -циклопропила, -циклобутила и -циклопентила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает пиримидинил, и группа означает где каждый из R2 и n является таким, как определено в формуле (I). В другом таком варианте осуществления R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -циклопропила, -циклобутила и -циклопентила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает тиазолил, и группа означает где каждый из R2 является таким, как определено в формуле (I). В другом таком варианте осуществления R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -циклопропила, -циклобутила и -циклопентила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает тиазолил, и группа означает где каждый из R2 является таким, как определено в формуле (I). В другом таком варианте осуществления R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -циклопропила, -циклобутила и -циклопентила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает тиадиазолил, и группа означает где каждый из R2 является таким, как определено в формуле (I). В другом таком варианте осуществления R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -циклопропила, -циклобутила и -циклопентила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает тиадиазолил, и группа означает где каждый из R2 является таким, как определено в формуле (I). В другом таком варианте осуществления R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -циклопропила, -циклобутила и -циклопентила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает оксазолил, и группа означает где каждый из R2 является таким, как определено в формуле (I). В другом таком варианте осуществления R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -циклопропила, -циклобутила и -циклопентила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает оксазолил, и группа означает где каждый из R2 является таким, как определено в формуле (I). В другом таком варианте осуществления R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -циклопропила, -циклобутила и -циклопентила.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (IV), (IV.1) и (IV.2) цикл A означает оксазолил, и группа означает где каждый из R2 является таким, как определено в формуле (I). В другом таком варианте осуществления R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -циклопропила, -циклобутила и -циклопентила.
В другом варианте осуществления соединения по изобретению имеют структурную формулу (V), приведенную ниже.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (I), (I.1), (II), (II.1), (II.2), (III), (III.1), (III.2), (IV), (IV.1), (IV.2), (V), (V.1) и (V.2):
RQ означает CN.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (I), (I.1), (II), (II.1), (II.2), (III), (III.1), (III.2), (IV), (IV.1), (IV.2), (V), (V.1) и (V.2):
RQ означает -C(O)NH2.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (I), (I.1), (II), (II.1), (II.2), (III), (III.1), (III.2), (IV), (IV.1), (IV.2), (V), (V.1) и (V.2):
R3 означает водород.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (I), (I.1), (II), (II.1), (II.2), (III), (III.1), (III.2), (IV), (IV.1), (IV.2), (V), (V.1) и (V.2):
R3 означает фтор.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (I), (I.1), (II), (II.1), (II.2), (III), (III.1), (III.2), (IV), (IV.1), (IV.2), (V), (V.1) и (V.2):
-L- означает ковалентную связь.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (I), (I.1), (II), (II.1), (II.2), (III), (III.1), (III.2), (IV), (IV.1), (IV.2), (V), (V.1) и (V.2):
-L- означает -C(O)-.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (I), (I.1), (II), (II.1), (II.2), (III), (III.1), (III.2), (IV), (IV.1), (IV.2), (V), (V.1) и (V.2):
-L- означает -C(R1L)P-, где p равно 0, 1 или 2, и каждый из R1L является таким, как определено в формуле (I).
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (I), (I.1), (II), (II.1), (II.2), (III), (III.1), (III.2), (IV), (IV.1), (IV.2), (V), (V.1) и (V.2):
-L- выбирают из группы, состоящей из:
-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CF3)-, -СН(СН3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(OH)-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH(F)-, -CF2-, -C(CH3)(OH)-, -CH(OCH3)-, -C(O)-, -S(O)- и -S(O)2-.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (I), (I.1), (II), (II.1), (II.2), (III), (III.1), (III.2), (IV), (IV.1), (IV.2), (V), (V.1) и (V.2):
-L- выбирают из группы, состоящей из:
-CH2-, -CH2CH2-, -СН2СН2СН2-, -CH(CF3)-, -СН(СН3)-, -СН(СН3)СН2-, -СН2СН(СН3)-, -С(СН3)2-, -СН(ОН)-, -СН2СН(ОН)-, -СН(ОН)СН2-, -CH(F)-, -CF2-, -С(СН3(ОН)-, -СН(ОСН3)-, и -С(О)-.
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (I), (I.1), (II), (II.1), (II.2), (III), (III.1), (III.2), (IV), (IV.1), (IV.2), (V), (V.1) и (V.2) R1 выбирают из группы, состоящей из гетероциклоалкила и гетероциклоалкенила,
где каждый из указанных гетероциклоалкилов и указанных гетероциклоалкенилов содержит 1, 2 или 3 циклических гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из N, S, S(O), S(O)2 и O, и где каждая из указанных гетероциклоалкильных групп и каждая из указанных гетероциклоалкенильных групп является незамещенной или замещенной 1-5 группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из оксо, CN, -OH, галогена, -(C1-C6)-алкила, гидроксизамещенного -(C1-C6)-алкила, -(C1-C6)-алкинила, -(C1-C6)-галогеналкила, гидроксизамещенного -(C1-C6)-галогеналкила, -O-(C1-C6)-алкила, -(С3-С8)-циклоалкила, -алкилциклоалкила, -CH(OH)циклоалкила, фенила, -алкилфенила, моноциклического гетероарила, -алкил-моноциклического гетероарила, -(С3-С8)-спироциклоалкила, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6)-алкила, -С(O)O(C1-C6)-алкила, -N(R1A)C(O)-(C1-C6)-алкила, -N(R1A)2, -C(O)N(R1A)2, -S(O)2H, -S(O)-фенила, -S(O)-(C1-C6)-алкилфенила, -S(O)2-фенила, -S(O)2-(C1-C6)-алкилфенила, -S(O)2OH и -S(O)2-(C1-C6)-алкила,
где каждую из R1A групп независимо выбирают из группы, состоящей из H и -(C1-C6-алкила).
В одном из вариантов осуществления в каждой из формул (I), (I.1), (II), (II.1), (II.2), (III), (III.1), (III.2), (IV), (IV.1), (IV.2), (V), (V.1) и (V.2) R1 выбирают из группы, состоящей из гетероциклоалкила и гетероциклоалкенила,
где каждый из указанных гетероциклоалкилов и указанных гетероциклоалкенилов содержит 1, 2 или 3 циклических гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из N, S, S(O), S(O)2 и O,
и где каждая из указанных гетероциклоалкильных групп и каждая из указанных гетероциклоалкенильных групп является незамещенной или замещенной 1-5 группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из оксо, -CN, -OH, -(C1-C6)-алкила, -O-(C1-C6)-алкила, -N(H)C(O)-(C1-C6)-алкила, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(C1-C6-алкила), -C(O)N(C1-C6-алкила)2, фенила, -(С3-С8)-спироциклоалкила, -(С3-С8)-циклоалкила, -(C1-C6)-галогеналкила и фенила. В альтернативных вариантах такого осуществления каждая из указанных гетероциклоалкильных групп и каждая из указанных гетер