Соединения диоксин- и оксазин[2,3-d]пиримидина в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназы и способы их применения

Соединения диоксин- и оксазин[2,3-d]пиримидина в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназы и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка является непервоначальной заявкой, поданной согласно 37 CFR (свода федеральных правил США) §1,53(b), и заявляет приоритет согласно 35 USC (сводной кодификации федерального законодательства США) §119(e) по первоначальной заявке №61/694,898 поданной 30 августа 2012, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники

Настоящее изобретение относится, в целом, к соединениям, обладающим противораковой активностью или противовоспалительной активностью, и более конкретно, к соединениям, которые ингибируют активность PI3-киназы (фосфоинозитид-3-киназы). Настоящее изобретение также относится к способам применения указанных соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих, или связанных патологических состояний.

Уровень техники

Фосфатидилинозитол является одним из ряда фосфолипидов, обнаруженных в клеточных мембранах, который играет важную роль во внутриклеточной передаче сигналов. Передача сигналов клетками посредством 3'-фосфорилированных фосфоинозитидов вовлечена во множество клеточных процессов, например, в злокачественное перерождение, передачу сигналов посредством факторов роста, процессы воспаления и иммунитета (Rameh et al (1999) J. Biol Chem, 274: 8347-8350). Действие фермента, ответственного за образование данных фосфорилированных сигнальных молекул, фосфатидилинозитол-3-киназы (также именуемой в настоящей заявке как PI3-киназа или PI3K), первоначально было обнаружено как активность, связанная с вирусными онкобелками и тирозинкиназами рецептора фактора роста, которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (PI) и его фосфорилированные производные по 3'-гидроксильной группе инозитольного кольца (Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2: 358-60).

Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) представляют собой киназы липидов, которые фосфорилируют липиды по гидроксильному остатку в положении 3 инозитольного кольца (Whitman et al (1988) Nature, 332: 664). 3-фосфорилированные фосфолипиды (PIP3), образованные PI3-киназами, выступают в качестве вторичных мессенджеров, рекрутирующих киназы, содержащие липид-связывающие домены (в том числе области гомологии плекстрина (РН)), такие как Akt и фосфоинозитид-зависимая киназа-1(PDK1). Связывание Akt с мембранными PIP3 приводит к транслокации Akt в плазматическую мембрану, в результате чего осуществляется контакт Akt с киназой PDK1, отвечающей за активацию Akt. Онкосупрессорная фосфатаза PTEN дефосфорилирует PIP3 и посредством этого выступает в качестве отрицательного регулятора активации Akt. PI3-киназы Akt и PDK1 принимают участие в регуляции многих клеточных процессов, в том числе в регуляции клеточного цикла, пролиферации, жизнеспособности, апоптоза и подвижности, и являются важными компонентами молекулярных механизмов развития заболеваний, таких как рак, диабет и иммунное воспаление (Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2: 489; Phillips et al (1998) Cancer 83: 41).

Основной изоформой PI3-киназы при раке является PI3-киназа класса I, р110 α (альфа) (патент США 5824492; патент США 5846824; патент США 6274327). Другие изоформы вовлечены в сердечно-сосудистые и иммуно-воспалительные заболевания (Workman Р (2004) Biochem Soc Trans 32: 393-396; Patel et al. (2004) Proceedings of the American Association Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K and Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press). Путь передачи сигналов PI3-Киназа/Akt/PTEN представляет собой привлекательную мишень для разработки лекарственного препарата против рака, поскольку, как ожидают, подобные модулирующие или ингибирующие агенты будут ингибировать пролиферацию, подавлять репрессию апоптоза и преодолевать резистентность к цитотоксическим агентам в раковых клетках (Folkes et al. (2008) J. Med. Chem. 51: 5522-5532; Yaguchi et al. (2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8): 545-556).

Злокачественные глиомы представляют собой наиболее распространенные первичные опухоли головного мозга у взрослых. При глиобластоме (ГБМ), наиболее агрессивном подтипе глиомы, образование и рост опухоли, по видимости, поддерживается амплификацией или сверхэкспрессией продуктов генов, которые вовлечены в передачу сигналов, инициированную факторами роста, и которые действуют совместно с генетическими изменениями, нарушающими контроль над клеточным циклом (Holland EC (2001) Nat Rev Genet 2: 120-129). Среди изменений генома, которые регистрируются при ГБМ, мутация и/или делеция PTEN является наиболее распространенной; согласно имеющимся оценкам, частота данного события составляет 70-90% (Nutt C, Louis DN (2005) Cancer of the Nervous System (McGraw-Hill, New York), 2nd Ed, pp 837-847.).

Приведенные данные в совокупности с прогностической значимостью статуса PTEN в случаях ГБМ (Phillips HS, et al. (2006) Cancer Cell 9: 157-163) свидетельствуют о важности пути передачи сигналов фосфоинозитид-3-киназа (PI3K)/Akt для стимулирования высоко агрессивных злокачественных образований глии, а также о возможностях лечения ингибиторами PI3K, которые обладают свойством проникать через гематоэнцефалический барьер. Злокачественные глиомы лечат комбинацией хирургического вмешательства, ионизирующего излучения и темозоломида (TEMODAR™), однако в большинстве случаев данные варианты терапии в конечном итоге оказываются неэффективными в связи с рецидивами опухоли. Для лечения гиперпролиферативных нарушений, таких как глиобластома и метатстатический рак головного мозга, необходимы дополнительные варианты терапии для доставки эффективных концентрацией эффективных лекарственных препаратов в головной мозг.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится, в целом, к соединениям диоксин- и оксазин-[2,3-d]пиримидина формулы I в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназы, обладающим противораковой активностью, противовоспалительной активностью или иммунорегуляторными свойствами, и более конкретно, обладающим активностью модулировать или ингибировать PI3-киназу. Определенные гиперпролиферативные нарушения характеризуются модулированием функции PI3-киназы, например, в результате мутаций или сверхэкспрессии белков. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения гиперпролиферативных нарушений, таких как рак. Указанные соединения могут ингибировать рост опухоли у млекопитающих и могут быть пригодными для лечения страдающих от рака пациентов, которые являются людьми.

Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений диоксин- и оксазин-[2,3-d]пиримидина формулы I в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназы для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток и организмов млекопитающих, или связанных патологических состояний. Соединения формулы I включают:

и стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения. Заместители представляют собой такие, как описано в настоящей заявке.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение диоксин[2,3-d]пиримидина формулы I в качестве ингибитора PI3K и фармацевтически приемлемый носитель. Указанная фармацевтическая композиция может также содержать один или несколько дополнительных терапевтических агентов.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложены способы ингибирования активности PI3-киназы, включающие осуществление контакта PI3-киназы с эффективным ингибирующим количеством соединения формулы I.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложены способы предотвращения или лечения гиперпролиферативного заболевания или нарушения, модулируемого PI3-киназами, причем указанные способы включают введение млекопитающему, которое нуждается в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I. Примеры подобного гиперпролиферативного заболевания или нарушения включают, но не ограничиваются им, рак.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложены способы предотвращения или лечения гиперпролиферативного нарушения, включающие введение млекопитающему, которое нуждается в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I самого по себе или в комбинации с одним или несколькими дополнительными соединениями, обладающими противогиперпролиферативными свойствами.

Согласно следующему аспекту в настоящем изобретении предложен способ применения соединения согласно настоящему изобретению для лечения гиперпролиферативного заболевания или состояния, модулируемого PI3-киназой, у млекопитающего.

Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения согласно настоящему изобретению для лечения рака, модулируемого PI3-киназой, в том числе рака головного мозга, у млекопитающего.

Другой аспект настоящего изобретения включает наборы, содержащие соединение формулы I, контейнер и необязательно листок-вкладыш или этикетку, в которых содержатся указания о лечении.

Другой аспект настоящего изобретения включает способы получения, способы разделения и способы очистки соединений формулы I.

Другой аспект настоящего изобретения включает новые промежуточные соединения, применяемые для получения соединений формулы I.

Подробное описание изобретения

В настоящей заявке подробно приведены определенные варианты реализации настоящего изобретения, примеры которых сопровождаются структурами и формулами. Несмотря на то, что настоящее изобретение описано в соответствии с приведенными вариантами реализации, следует понимать, что не предполагается, что настоящее изобретение ограничивается исключительно данными вариантами реализации. Напротив, предполагается, что настоящее изобретение включает все альтернативные варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Специалистам в данной области техники известны многие способы и материалы, аналогичные или эквивалентные способам и материалам, описанным в настоящей заявке, которые можно применять при реализации настоящего изобретения на практике. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и материалами. В случае если одна или несколько из приведенных ссылок на литературные источники, патенты и аналогичные материалы отличаются или противоречат настоящей заявке, включая, но не ограничиваясь ими, определенные термины, применение терминов, описанные методики или тому подобное, настоящая заявка является определяющей.

Определения

Термин «алкил» в настоящей заявке относится к моновалентному углеводородному радикалу с насыщенной линейной или разветвленной цепью, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода (C₁-C₁₂), причем указанный алкильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения алкильный радикал содержит от одного до восьми атомов углерода (C₁-C₈) или от одного до шести атомов углерода (C₁-C₆). Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (i-Pr, и-пропил, -CH(CH₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, и-бутил, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-бутил (s-Bu, в-бутил, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, т-бутил, -C(CH₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-СН(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-СН(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-СН(CH₃)СН(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гексил (-СН(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-гексил (-СН(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-С(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-СН(CH₃)СН(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-СН(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(CH₂CH₃)СН(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(CH₃)₂СН(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(CH₃)С(CH₃)₃, 1-гептил, 1-октил и тому подобное.

Термин «алкенил» относится к моновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от двух до восьми атомов углерода (C₂-C₈), с по меньшей мере одним участком, в котором присутствует ненасыщенная связь, т.е. углерод-углерод sp²-двойная связь, причем указанный алкенильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке, и включает радикалы, имеющие «цис» и «транс» ориентацию, или в качестве альтернативы, «E» и «Z» ориентацию. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этиленил или винил (-CH=CH₂), аллил (-CH₂CH=CH₂) и тому подобное.

Термин «алкинил» относится к моновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от двух до восьми атомов углерода (C₂-C₈), с по меньшей мере одним участком, в котором присутствует ненасыщенная связь, т.е. углерод-углерод-sp тройная связь, причем указанный алкинильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH₂C≡СН) и тому подобное.

Термины «углеродный цикл», «карбоциклил», «карбоциклическое кольцо» и «циклоалкил» относятся к моновалентному неароматическому насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода (С₃-C₁₂) в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические углеродные циклы, содержащие от 7 до 12 атомов, могут быть организованы, например, в виде бициклической [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, и бициклические углеродные циклы, содержащие 9 или 10 атомов кольца, могут быть организованы в виде бициклической [5,6] или [6,6] системы или в виде систем с мостиковой связью, таких как бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[2,2,2]октан и бицикло[3,2,2]нонан. Примеры моноциклических углеродных циклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и тому подобное.

«Арил» означает моновалентный ароматический углеводородный радикал, состоящий из 6-20 атомов углерода (C₆-C₂₀), полученный путем удаления одного атома водорода от единичного атома углерода родительской ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены на иллюстративных структурах как «Ar». Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом, или ароматическое карбоциклическое кольцо. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенила, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и тому подобное. Арильные группы являются необязательно замещенными независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке.

Термины «гетероцикл», «гетероциклил» и «гетероциклическое кольцо» используются в настоящей заявке взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. содержащему одну или несколько двойных и/или тройных связей в кольце) карбоциклическому радикалу, состоящему из от 3 до приблизительно 20 атомов кольца, в котором по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, который выбирают из азота, кислорода, фосфора и серы, а остальные атомы кольца представляют собой C, причем один или несколько атомов кольца являются необязательно замещенными независимо одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, содержащий от 3 до 7 членов в кольце (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, которые выбирают из N, O, P и S), или бицикл, содержащий от 7 до 10 членов в кольце (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, которые выбирают из N, O, P и S), например: бициклическую [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систему. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo А.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности, в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566. «Гетероциклил» также включает радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазинил, пиперазин-4-ил-2-он, пиперазин-4-ил-3-он, пирролидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, S-диоксотиоморфолин-4-ил, азокан-1-ил, азетидин-1-ил, октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил, [1,4]диазепан-1-ил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3,1,0]гексанил, 3-азабицикло[4,1,0]гептанил, азабицикло[2,2,2]гексанил, 3H-индолил, хинолизинил и N-пиридилмочевины. Спиро-группы также включены в объем данного определения. Примерами гетероциклической группы, в которой 2 атома кольца замещены оксо (=O) группами, являются пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Гетероциклические группы в настоящей заявке необязательно замещены независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке.

Термин «гетероарил» относится к моновалентному ароматическому радикалу, состоящему из 5-, 6- или 7-членных колец, и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одна из которых является ароматической), состоящие из 5-20 атомов, содержащие один или несколько гетероатомов, которые независимо выбирают из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы являются необязательно замещенными независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть присоединены через углерод (углерод-связанные) или азот (азот-связанные) в случаях, когда такое возможно. В качестве примера, но не ограничения, гетероциклы или гетероарилы, присоединенные через углерод, соединены в положениях 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положениях 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положениях 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положениях 2, 3, 5 или 6 пиразина, положениях 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положениях 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положениях 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положениях 2 или 3 азиридина, в положениях 2, 3 или 4 азетидина, в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положениях 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

В качестве примера, но не ограничения, гетероциклы или гетероарилы, присоединенные через азот, соединены в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбоазола или β-карболина.

Термины «лечить» и «лечение» относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мероприятиям, целью которых является предотвращение или замедление (ослабление) нежелательного физиологического изменения или нарушения, такого как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения благоприятные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) состояния заболевания, отсрочивание или замедление прогрессии заболевания, ослабление или временное облегчение состояния заболевания и ремиссию (частичную либо полную), которые поддаются обнаружению или не поддаются обнаружению. «Лечение» может также означать продление срока жизни по сравнению с ожидаемым сроком жизни при отсутствии лечения. Лица, которые нуждаются в лечении, включают лиц, у которых уже возникло состояние или нарушение, а также лиц, склонных к возникновению состояния или нарушения, или лиц, у которых возникновение состояния или нарушения необходимо предотвратить.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения согласно настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или нарушение, (ii) ослабляет, облегчает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предотвращает или отсрочивает манифестацию одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанных в настоящей заявке. В случае рака, терапевтически эффективное количество лекарственного препарата может уменьшить количество раковых клеток; уменьшить размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлить до некоторой степени и предпочтительно остановить) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. замедлить до некоторой степени и предпочтительно остановить) метастазирование опухоли; ингибировать, до некоторой степени, рост опухоли; и/или облегчить до некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком. В зависимости от степени, в которой лекарственный препарат может предотвратить рост и/или уничтожить существующие раковые клетки, он может являться цитостатическим и/или цитотоксическим. В случае противораковой терапии эффективность можно измерить, например, путем оценки времени до прогрессирования заболевания (TTP, time to progression) и/или определением частоты ответа (RR, response rate).

Термин «рак» относится к физиологическому состоянию у млекопитающих или описывает такое физиологическое состояние, которое, как правило, характеризуется неконтролируемым ростом клеток. «Опухоль» содержит одну или несколько раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфонеоплазию. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (например, плоскоклеточный рак эпителия), рак легкого, в том числе мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого («НМКРЛ»), аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого, рак брюшной полости, гепатоклеточный рак, рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак толстой и прямой кишок, карциному эндометрия или карциному матки, карциному слюнных желез, рак почки, рак предстательной железы, рак наружных женских половых органов, рак щитовидной железы, карциному печени, карциному анального канала, карциному полового члена, а также рак головы и шеи.

«Химиотерапевтический агент» представляет собой химическое соединение, применяемое для лечения рака, независимо от механизма действия такого соединения. Классы химиотерапевтических агентов включают, но не ограничиваются ими: алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды веретенного дерева, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, антитела, фотосенсибилизаторы и ингибиторы киназ. Химиотерапевтические агенты включают соединения, применяемые в «направленной терапии» и в общепринятой химиотерапии. Примеры химиотерапевтических агентов включают: эрлотиниб (TARCEVA^®, Genentech/OSI Pharm.), доцетаксел (TAXOTERE^®, Sanofi-Aventis), 5-FU (фторурацил, 5-фторурацил, CAS №51-21-8), гемцитабин (GEMZAR^®, Lilly), PD-0325901 (CAS №391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цис-диаминдихлорплатина (II), CAS №15663-27-1), карбоплатин (CAS №41575-94-4), паклитаксел (TAXOL^®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), пеметрексед (ALIMTA^®, Eli Lilly), трастузумаб (HERCEPTIN^®, Genentech), темозоломид (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабицикло [4,3,0] нона-2,7,9-триен-9-карбоксамид, CAS №85622-93-1, TEMODAR^®, TEMODAL^®, Schering Plough), тамоксифен ((Z)-2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин, NOLVADEX^®, ISTUBAL^®, VALODEX^®) и доксорубицин (ADRIAMYCIN^®), Akti-1/2, HPPD и рапамицин.

Дополнительные примеры химиотерапевтических агентов включают: оксалиплатин (ELOXATIN^®, Sanofi), бортезомиб (VELCADE^®, Millennium Pharm.), сутент (SUNITINIB^®, SU11248, Pfizer), летрозол (FEMARA^®, Novartis), иматиниба мезилат (GLEEVEC^®, Novartis), XL-518 (ингибитор Mek, Exelixis, международная заявка WO 2007/044515), ARRY-886 (ингибитор Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), фулвестрант (FASLODEX^®, AstraZeneca), лейковорин (фолиевая кислота), рапамицин (сиролимус, RAPAMUNE^®, Wyeth), лапатиниб (TYKERB^®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), сорафениб (NEXAVAR^®, BAY43-9006, Bayer Labs), гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), иринотекан (CAMPTOSAR^®, CPT-11, Pfizer), типифарниб (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (без кремафора), альбумин-инжиниринговые препараты паклитаксела на основе наночастиц (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), вандетаниб (rINN, ZD6474, ZACTIMA^®, AstraZeneca), хлорамбуцил, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), темсиролимус (TORISEL^®, Wyeth), пазопаниб (GlaxoSmithKline), канфосфамид (TELCYTA^®, Telik), тиотепа и циклофосфамид (CYTOXAN^®, NEOSAR^®); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метилмеламины, в том числе альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламин; ацетогенины (в особенности буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адоцелезин, карцелезин и бицелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; сакродистиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, гидрохлорид мехлоретаминоксида, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихимицин, калихимицин гамма1I, калихимицин омегаI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); динемицин, динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромопротеиновые хромофоры энедииновых антибиотиков), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, катитомицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, неморубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, хеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, циностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пуринов, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидинов, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксиридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; вещества, подавляющие деятельность надпочечников, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамидгликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазихон; эльфорнитин; ацетат эллиптиния; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; маитансиноиды, такие как маитансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK^® (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазихон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид («Ara-С»); циклофосфамид; тиотепа; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин, винорелбин (NAVELBINE^®); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA^®, Roche); ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из соединений, указанных выше.

В определение «химиотерапевтический агент» также включены: (i) противогормональные агенты, которые выступают в качестве регуляторов или ингибиторов действия гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы эстрогенового рецептора (SERM, selective estrogen receptor modulators), в том числе, например, тамоксифен (включая NOLVADEX^®; тамоксифена цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY 117018, онапристон и FARESTON^® (торемифина цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, ингибирующие фермент ароматазу, которая регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, MEGASE^® (мегестрола ацетат), AROMASIN^® (экземестан; Pfizer), форместанин, фадрозол, RIVISOR^® (ворозол), FEMARA^® (летрозол; Novartis) и ARIMIDEX^® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолановый нуклеозидный цитозиновый аналог); (iv) ингибиторы протеинкиназы, такие как ингибиторы MEK (международная заявка WO 2007/044515); (v) ингибиторы липидкиназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, такие антисмысловые олигонуклеотиды, которые ингибируют экспрессию генов путей передачи сигналов, связанных с отклонениями пролиферации клеток, такие как, например, PKC-альфа, Ralf и Н-Ras, такой как облимерсен (GENASENSE^®, Genta Inc.); (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME^®) и ингибиторы экспрессии HER²; (viii) вакцины, такие как вакцины генной терапии, например, ALLOVECTIN^®, LEUVECTIN^® и VAX ID^®; PROLEUKIN^® rIL-2; ингибиторы топоизомеразы 1, такие как LURTOTECAN^®; ABARELIX^® rmRH; (ix) противоангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (AVASTIN^®, Genentech); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любых из указанных выше соединений.

Также в определение «химиотерапевтический агент» включены терапевтические антитела, такие как алемтузумаб (Campath), бевацизумаб (AVASTIN^®, Genentech); цетуксимаб (ERBITUX^®, Imclone); панитумумаб (VECTIBIX^®, Amgen), ритуксимаб (RITUXAN^®, Genentech/Biogen Idee), пертузумаб (OMNITARG^®, 2C4, Genentech), трастузумаб (HERCEPTIN^®, Genentech), тоситумомаб (Bexxar, Corixia) и конъюгат антитела с лекарственным препаратом, гемтузумаб озогамицин (MYLOTARG^®, Wyeth).

Гуманизированные моноклональные антитела с терапевтической активностью в качестве химиотерапевтических агентов в комбинации с ингибиторами PI3K согласно настоящему изобретению включают: алемтузумаб, аполизумаб, аселизумаб, атлизумаб, бапинеузумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, ресивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадокизумаб, тализумаб, тефибазумаб, токилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб и визилизумаб. «Метаболит» представляет собой продукт, образованный в результате метаболизма конкретного соединения или его соли в организме. Метаболиты соединения можно обнаружить с применением стандартных методик, известных в данной области техники, и активность таких метаболитов можно определить с применением тестов, таких как тесты, описанные в настоящей заявке. Данные продукты могут образовываться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и тому подобное, введенного соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений согласно настоящему изобретению, в том числе соединения, полученные в результате процессов, включающих осуществление контакта соединения согласно настоящему изобретению с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения продукта метаболизма указанного соединения.

Термин «листок-вкладыш» используется в отношении инструкций, которые традиционно вкладывают в серийные упаковки терапевтических препаратов и которые содержат информацию относительно показаний к применению, применения, доз, введения, противопоказаний и/или предостережений, касающихся применения таких терапевтических препаратов.

Термин «хиральный» относится к молекулам, которые обладают свойством неналожимости зеркальных изображений партнера, тогда как термин «ахиральный» относится к молекулам, зеркальные изображения которых можно наложить друг на друга.

Термин «стереоизомеры» относится к соединениям, которые обладают идентичным химическим составом, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.

«Диастереомер» относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальными изображениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например, температурами плавления, температурами кипения, спектральными свойствами и реакционными способностями. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью аналитических методик высокого разрешения, таких как электрофорез и хроматография.

Термин «энантиомеры» относится к двум стереоизомерам соединения, которые являются зеркальными изображениями друг друга, не совпадающими при наложении.

Стереохимические определения и условные обозначения, испол